引用本文： 吳廣博, 樊強, 羅蒙. 影響胰腺癌神經浸潤的臨床病理學因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(4): 452-456. doi: 10.7507/1007-9424.202007044 復制
胰腺癌是一類具有高度侵襲性的消化系統惡性腫瘤，近年來其發病率和病死率呈持續上升狀態。目前，隨著腫瘤綜合性治療方案的不斷完善，大多數惡性腫瘤患者的 5 年生存率不斷提高，但胰腺癌患者的 5 年生存率仍然僅約 9%[1-2]。目前，手術治療仍是胰腺癌根治的首選方案，然而由于胰腺癌起病隱匿，多數患者在發現時已錯失了最佳治療時間，僅約 20% 的患者可行根治性手術治療[3]。另一方面，國內外各項研究及報道顯示，可接受根治性手術治療患者的 2 年內腫瘤復發轉移率超過 75%，術后患者的 5 年生存率也僅有 15%～27%[4]。
神經纖維由外向內包括三層保護性結締組織，依次為神經外膜、神經束膜和神經內膜，且相互之間存在一定的組織間隙[5]。19 世紀初，歐洲解剖學家和病理學家發現腫瘤細胞可以侵襲神經纖維組織[6]。2009 年 Liebig 等[7]明確將神經浸潤定義為：在三層神經鞘內的任何一層發現腫瘤細胞，或病灶內發現腫瘤細胞包繞超過 1/3 的神經組織。目前這一定義已得到研究者們的廣泛認可。胰腺癌細胞具有嗜神經生長特性，展現出極高的神經浸潤發生率，是腫瘤術后復發轉移和預后不良的關鍵因素[8-9]，嚴重影響根治性手術的臨床療效[10]。相關臨床研究[11-13]證實，發生神經浸潤常導致胰腺癌患者術后早期出現腫瘤復發，是患者無瘤生存期和總生存期的獨立預后因素。日本學者[14]認為，將胰腺腫瘤及其周圍結締組織、淋巴組織、神經組織等納入根治性切除是目前治療胰腺惡性腫瘤的最佳方法。因此針對胰腺癌神經侵犯的研究有助于更好地決定手術切除范圍，提高胰腺癌患者的手術根治性切除率，從而改善患者的 5 年生存率[15]。本研究回顧性分析了上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院收治的 90 例胰腺癌患者的臨床資料，探討多種臨床病理學因素與胰腺癌神經浸潤間的關系，為將來進一步提高胰腺癌患者的生存率提供參考和幫助。
1 資料和方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：入院行根治性手術治療的患者；病理學檢查證實為胰腺導管腺癌且未合并其他惡性腫瘤；未接受新輔助放療或化療；臨床資料完整。排除標準：未經外科手術治療或行姑息手術治療的患者；無病理學診斷或病理學診斷不明確的患者；合并其他惡性腫瘤；臨床資料不完善。
1.2 臨床資料
回顧性收集上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院 2012 年 1 月至 2020 年 1 月期間收治的 90 例胰腺癌患者的臨床資料。90 例患者中，男 51 例（56.7%），女 39 例（43.3%）；年齡 26～85 歲、（64±12）歲；合并糖尿病 24 例（26.7%），未合并糖尿病 66 例（73.3%）；空腹血糖水平<6.1 mmol/L 49 例（54.4%），≥6.1 mmol/L 41 例（45.6%）；糖化血紅蛋白<6.5% 56 例（62.2%），≥6.5% 34 例（37.8%，提示近期血糖控制欠佳）；臨床癥狀：腹部疼痛 54 例（60.0%），腰背部牽涉痛 21 例（23.3%），41 例（45.6%）患者出現梗阻性黃疸。腫瘤標志物中，CA19-9 正常 32 例（35.6%），異常 58 例（64.4%）；CEA 正常 63 例（70.0%），異常 27 例（30.0%）；CA125 正常 67 例（74.4%），異常 23 例（25.6%）；13 例（14.4%）患者術前檢查發現 3 種腫瘤標志物均升高。總膽紅素 5.0～585.2 μmol/L、中位數為 19.8 μmol/L，正常 49 例（54.4%），異常 41 例（45.6%）；直接膽紅素 1.0～280.1 μmol/L、中位數為 5 μmol/L，正常 49 例（54.4%），異常 41 例（45.6%）；間接膽紅素 3.0～305.1 μmol/L、中位數為 14.2 μmol/L，正常 51 例（56.7%），異常 39 例（43.3%）。腫瘤位置：胰頭頸部 69 例（76.7%），胰體尾部 21 例（23.3%）；腫瘤最大徑：≤2 cm 21 例（23.3%），2～4 cm 44 例（48.9%），>4 cm 25 例（27.8%）；TNM 分期：Ⅰ期 35 例（38.9%），Ⅱ期 36 例（40.0%），Ⅲ期 19 例（21.1%）；分化程度：低分化 35 例（38.9%），中分化 27 例（30.0%），高分化 28 例（31.1%）；淋巴結轉移 43 例（47.8%），無淋巴結轉移 47 例（52.2%）；有脈管癌栓 26 例（28.9%），無脈管癌栓 64 例（71.1%）；周圍侵犯 34 例（37.8%），無周圍侵犯 56 例（62.2%）；p53 陽性 38 例（42.2%），陰性 52 例（57.8%）；Ki-67 陽性 78 例（86.7%），陰性 12 例（13.3%）；神經浸潤 47 例（52.2%），未發生神經浸潤 43 例（47.8%）。
1.3 觀察指標和定義
結合相關文獻報道，本研究查閱患者病歷記錄、手術記錄、護理記錄、檢查報告、病理報告等臨床資料，收集入選患者相關術前基本資料、手術相關資料和術后病理學資料。
收集所有患者的術前基本資料，包括：年齡、性別、腹痛或腰背部疼痛等臨床癥狀表現、糖尿病病史、術前空腹血糖、糖化血紅蛋白、術前膽紅素和腫瘤標志物 ［依據胰腺癌綜合診治指南（2018 版）[16] 推薦，本研究選擇 CA19-9、CEA 和 CA125 3 種腫瘤標志物］。術后病理學資料包括：TNM 分期、腫瘤位置、腫瘤直徑、腫瘤病理學類型、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤、脈管癌栓、鄰近組織侵犯、p53 表達和 Ki-67 表達情況。
根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第八版胰腺癌分期系統[17] 進行腫瘤 TNM 分期，根據中國 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）[18] 確定血糖增高的診斷標準為：空腹血糖水平>6.1 mmol/L 或糖化血紅蛋白水平>6.5%。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計分析軟件對數據進行分析處理。計量資料采用均數±標準差（
±s）或中位數（M）表示，統計方法采用成組 t 檢驗或秩和檢驗；計數資料比較采用成組 χ2 檢驗或秩和檢驗（等級資料）；獨立危險因素的分析采用非條件二分類 logistic 回歸分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 胰腺癌神經浸潤的單因素分析結果
單因素分析結果顯示，胰腺癌神經浸潤與性別、年齡、合并糖尿病、CA125 水平、腫瘤最大徑和 Ki-67 表達情況均無關（P>0.05），而與空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、腹部疼痛、腰背部牽涉痛、CA19-9、CEA、CA19-9+CEA+CA125 水平、膽紅素（總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素）、腫瘤部位、TNM 分期、分化程度、淋巴結轉移、脈管癌栓、周圍組織侵犯和 p53 表達均有關（P<0.05）。見表 1。
表1
胰腺癌神經浸潤的單因素分析結果
2.2 胰腺癌神經浸潤的多因素分析結果
多因素分析結果表明，患者出現腹部或腰背部疼痛、空腹血糖升高、腫瘤伴周圍組織侵犯以及 p53 陽性表達是胰腺癌神經浸潤的獨立危險因素（P<0.05），見表 2。
表2
胰腺癌神經浸潤的多因素分析結果
3 討論
近年來，胰腺癌神經浸潤因與疾病進展、腫瘤復發和預后密切相關而備受關注。神經浸潤是一種特殊的侵犯和轉移方式，可與淋巴結轉移及血道轉移同步發生或者更早出現，盡早發現并診斷神經浸潤有助于提高患者的生存率[19]。目前，國內外對胰腺癌臨床表現、血糖水平、腫瘤標志物、膽紅素水平、術后病理學結果等臨床病理學因素與胰腺癌神經浸潤之間關系的研究較少[12-13]。本研究嘗試回顧性分析眾多臨床病理學因素與胰腺癌神經浸潤的相關性，為臨床診療正確判斷胰腺癌患者是否存在神經浸潤提供參考依據。
3.1 術前臨床表現和檢查指標
胰腺癌患者出現疼痛癥狀可能是腫瘤細胞侵犯神經組織的重要表現。本研究中筆者發現，胰腺癌出現神經浸潤的患者更容易表現出腹部疼痛或腰背部疼痛癥狀，腰背部疼痛癥狀尤為明顯。多因素分析結果也證實，腹部疼痛或腰背部疼痛是神經浸潤的獨立危險因素。因此，疼痛癥狀具有提示胰腺癌患者存在神經浸潤的重要價值，胰腺癌患者就診時應予以重視。現有研究資料[20-22]也發現，腹部或腰背部疼痛是胰腺癌神經浸潤的重要特征，而且疼痛的程度可能與胰腺癌進展程度和出現神經浸潤相關。
流行病學研究[23-24]發現，糖尿病是胰腺癌發病的危險因素。本研究中出現神經浸潤的患者空腹血糖和糖化血紅蛋白水平明顯升高，其中空腹血糖水平還是導致神經浸潤的獨立危險因素，然而糖化血紅蛋白水平并非導致神經浸潤的獨立危險因素，這可能與糖化血紅蛋白通常反映患者 30 d 整體血糖水平、對短期血糖升高的表現并不敏感有關。一般來說，腫瘤細胞、高血糖和豐富的神經組織是胰腺腫瘤微環境中的 3 個重要因素，惡性腫瘤伴神經浸潤常常是這 3 個因素相互作用的結果[15, 25]。此外，在腫瘤微環境的趨化因子、高血糖、活性氧類物質等共同作用下，處于“防御薄弱期”的胰腺神經易被腫瘤細胞侵入進而發生神經浸潤[20]。
本研究分析發現，神經浸潤患者的 CA19-9 和 CEA 水平較無神經浸潤患者明顯升高，而 CA125 在神經浸潤患者中未見明顯升高。3 種腫瘤標志物同時出現升高時也提示胰腺癌患者可能出現神經浸潤。腫瘤標志物通常反映腫瘤的大小和生長狀態[26-28]，而既往研究[29]證實，腫瘤直徑、病理學類型、分化程度、淋巴結轉移等與胰腺癌出現神經浸潤無明顯相關性。因此，CA19-9 等腫瘤標志物可能與惡性腫瘤生長狀態相關，但神經浸潤的發生常還與腫瘤細胞的嗜神經性、腫瘤內環境等因素有關，腫瘤標志物與神經浸潤的關系仍需進一步探究。
胰頭惡性腫瘤侵犯或壓迫胰頭部位膽總管，導致血清膽紅素升高，常以直接膽紅素升高為主。本研究中胰頭部惡性腫瘤共 69 例，出現神經浸潤患者的膽紅素水平明顯高于無神經浸潤患者，然而結合既往臨床經驗和相關文獻資料，膽紅素并非導致神經浸潤的危險因素。胰頭癌膽紅素升高水平與腫瘤外生性生長壓迫膽管系統有關，鮮有文獻報道惡性梗阻性黃疸與胰頭癌惡性程度的相關性，其與神經浸潤關系的研究報道更為少見。對于胰腺癌神經浸潤的診斷和預測，膽紅素并不具有特異性，還需結合其他研究檢查結果綜合判斷分析。
3.2 術后檢查指標及病理學結果
本研究中單因素分析結果顯示，晚期胰頭部惡性腫瘤、低分化腫瘤、伴淋巴結轉移、周圍組織侵犯、脈管癌栓以及 p53 陽性的患者更容易出現神經浸潤。然而多因素分析結果顯示，腫瘤伴周圍組織侵犯和 p53 陽性表達是神經浸潤的獨立危險因素。既往研究[29]證實，胰腺腫瘤直徑、病理分型、分化程度以及淋巴結轉移與胰腺癌出現神經浸潤無相關性，本研究結果類同，且應重視腫瘤生長突破包膜侵犯周圍組織的情況：周圍組織侵犯與神經浸潤具有一定的相關性。p53 基因是一種腫瘤抑制基因，胰腺癌組織與癌旁組織中 p53 蛋白的表達陽性率有顯著差異[30]，約 75% 的胰腺癌伴有 p53 基因的缺失或突變。研究[31]發現，p53 基因可能參與調節腫瘤細胞自噬水平，與胰腺癌神經浸潤具有一定的相關性。最新的研究[9]顯示，自噬水平增加與神經浸潤密切相關，兩者可能均是胰腺癌預后不良的獨立危險因素。因此，p53 基因可能是參與神經浸潤分子機制中的重要因素[20]，應重視術后病理學報告中的 p53 陽性患者，p53 與神經浸潤的相關性可為術后個體化治療提供參考和幫助。
3.3 胰腺癌神經浸潤現象值得探討的相關問題和展望
傳統的 Whipple 手術常注重腫瘤的切除而忽視周圍神經的清掃，導致腫瘤細胞神經殘留致復發、患者生存率降低，因而改良手術清掃范圍，尤其對周圍神經的清掃是減少胰腺癌術后復發的重要手段。陳汝福等[32]認為，聯合神經清掃包括對肝十二指腸韌帶的骨骼化清掃，肝總動脈旁和腹腔干根部周圍組織的清掃，腸系膜上動脈周圍>270° 的清掃，胰頭及鉤突系膜的完整切除，同時應重視對腹腔干動脈根部與腸系膜上動脈根部之間淋巴結和神經組織的清掃。有研究[15]表明，將腫瘤及周圍結締組織、淋巴組織、神經組織等納入根治性切除是目前治療胰腺癌的最佳方法。目前，聯合神經清掃的胰十二指腸切除術可能仍然存在缺陷和臨床局限性：① 現階段可用的臨床資料有限，術前和術中很難確定神經浸潤的范圍；② 完全切除腹膜后神經叢可能導致嚴重腹瀉、營養不良等并發癥；③ 手術清掃的范圍常是在視野小、周圍有重要組織、暴露較困難的深部手術區域進行，手術難度較大。因此，一方面基于現有的臨床資料，難以準確預測胰腺癌患者術前有無神經浸潤的存在；另一方面在手術根治性切除的范圍和復發的可能性之間難以找到合適的平衡點，是現階段臨床需攻克的重點及難點。對胰腺癌神經浸潤的研究將有助于完善術前評估體系，早期發現和預測神經浸潤是否存在，進而針對性改善胰腺癌的手術治療效果，同時對神經浸潤高風險患者術后早期應用放化療等治療方案，有利于降低術后復發率，改善患者的預后。
綜上所述，我們應重視胰腺癌患者早期出現的疼痛或牽涉痛等癥狀表現，關注患者的術前血糖狀況，對術中出現腫瘤侵犯周圍組織和術后病理 p53 陽性患者，早期合理選擇術后放化療等治療方案，以提高患者的遠期生存率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳廣博負責查閱文獻、收集臨床資料、數據分析、撰寫文章、文章校對、修正等；樊強協助查閱文獻和數據分析；羅蒙修改論文。
倫理聲明：本研究已通過上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院的倫理審核批準（批文編號：滬九院倫審 2017-430-T326 號）。
胰腺癌是一類具有高度侵襲性的消化系統惡性腫瘤，近年來其發病率和病死率呈持續上升狀態。目前，隨著腫瘤綜合性治療方案的不斷完善，大多數惡性腫瘤患者的 5 年生存率不斷提高，但胰腺癌患者的 5 年生存率仍然僅約 9%[1-2]。目前，手術治療仍是胰腺癌根治的首選方案，然而由于胰腺癌起病隱匿，多數患者在發現時已錯失了最佳治療時間，僅約 20% 的患者可行根治性手術治療[3]。另一方面，國內外各項研究及報道顯示，可接受根治性手術治療患者的 2 年內腫瘤復發轉移率超過 75%，術后患者的 5 年生存率也僅有 15%～27%[4]。
神經纖維由外向內包括三層保護性結締組織，依次為神經外膜、神經束膜和神經內膜，且相互之間存在一定的組織間隙[5]。19 世紀初，歐洲解剖學家和病理學家發現腫瘤細胞可以侵襲神經纖維組織[6]。2009 年 Liebig 等[7]明確將神經浸潤定義為：在三層神經鞘內的任何一層發現腫瘤細胞，或病灶內發現腫瘤細胞包繞超過 1/3 的神經組織。目前這一定義已得到研究者們的廣泛認可。胰腺癌細胞具有嗜神經生長特性，展現出極高的神經浸潤發生率，是腫瘤術后復發轉移和預后不良的關鍵因素[8-9]，嚴重影響根治性手術的臨床療效[10]。相關臨床研究[11-13]證實，發生神經浸潤常導致胰腺癌患者術后早期出現腫瘤復發，是患者無瘤生存期和總生存期的獨立預后因素。日本學者[14]認為，將胰腺腫瘤及其周圍結締組織、淋巴組織、神經組織等納入根治性切除是目前治療胰腺惡性腫瘤的最佳方法。因此針對胰腺癌神經侵犯的研究有助于更好地決定手術切除范圍，提高胰腺癌患者的手術根治性切除率，從而改善患者的 5 年生存率[15]。本研究回顧性分析了上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院收治的 90 例胰腺癌患者的臨床資料，探討多種臨床病理學因素與胰腺癌神經浸潤間的關系，為將來進一步提高胰腺癌患者的生存率提供參考和幫助。
1 資料和方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：入院行根治性手術治療的患者；病理學檢查證實為胰腺導管腺癌且未合并其他惡性腫瘤；未接受新輔助放療或化療；臨床資料完整。排除標準：未經外科手術治療或行姑息手術治療的患者；無病理學診斷或病理學診斷不明確的患者；合并其他惡性腫瘤；臨床資料不完善。
1.2 臨床資料
回顧性收集上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院 2012 年 1 月至 2020 年 1 月期間收治的 90 例胰腺癌患者的臨床資料。90 例患者中，男 51 例（56.7%），女 39 例（43.3%）；年齡 26～85 歲、（64±12）歲；合并糖尿病 24 例（26.7%），未合并糖尿病 66 例（73.3%）；空腹血糖水平<6.1 mmol/L 49 例（54.4%），≥6.1 mmol/L 41 例（45.6%）；糖化血紅蛋白<6.5% 56 例（62.2%），≥6.5% 34 例（37.8%，提示近期血糖控制欠佳）；臨床癥狀：腹部疼痛 54 例（60.0%），腰背部牽涉痛 21 例（23.3%），41 例（45.6%）患者出現梗阻性黃疸。腫瘤標志物中，CA19-9 正常 32 例（35.6%），異常 58 例（64.4%）；CEA 正常 63 例（70.0%），異常 27 例（30.0%）；CA125 正常 67 例（74.4%），異常 23 例（25.6%）；13 例（14.4%）患者術前檢查發現 3 種腫瘤標志物均升高。總膽紅素 5.0～585.2 μmol/L、中位數為 19.8 μmol/L，正常 49 例（54.4%），異常 41 例（45.6%）；直接膽紅素 1.0～280.1 μmol/L、中位數為 5 μmol/L，正常 49 例（54.4%），異常 41 例（45.6%）；間接膽紅素 3.0～305.1 μmol/L、中位數為 14.2 μmol/L，正常 51 例（56.7%），異常 39 例（43.3%）。腫瘤位置：胰頭頸部 69 例（76.7%），胰體尾部 21 例（23.3%）；腫瘤最大徑：≤2 cm 21 例（23.3%），2～4 cm 44 例（48.9%），>4 cm 25 例（27.8%）；TNM 分期：Ⅰ期 35 例（38.9%），Ⅱ期 36 例（40.0%），Ⅲ期 19 例（21.1%）；分化程度：低分化 35 例（38.9%），中分化 27 例（30.0%），高分化 28 例（31.1%）；淋巴結轉移 43 例（47.8%），無淋巴結轉移 47 例（52.2%）；有脈管癌栓 26 例（28.9%），無脈管癌栓 64 例（71.1%）；周圍侵犯 34 例（37.8%），無周圍侵犯 56 例（62.2%）；p53 陽性 38 例（42.2%），陰性 52 例（57.8%）；Ki-67 陽性 78 例（86.7%），陰性 12 例（13.3%）；神經浸潤 47 例（52.2%），未發生神經浸潤 43 例（47.8%）。
1.3 觀察指標和定義
結合相關文獻報道，本研究查閱患者病歷記錄、手術記錄、護理記錄、檢查報告、病理報告等臨床資料，收集入選患者相關術前基本資料、手術相關資料和術后病理學資料。
收集所有患者的術前基本資料，包括：年齡、性別、腹痛或腰背部疼痛等臨床癥狀表現、糖尿病病史、術前空腹血糖、糖化血紅蛋白、術前膽紅素和腫瘤標志物 ［依據胰腺癌綜合診治指南（2018 版）[16] 推薦，本研究選擇 CA19-9、CEA 和 CA125 3 種腫瘤標志物］。術后病理學資料包括：TNM 分期、腫瘤位置、腫瘤直徑、腫瘤病理學類型、分化程度、淋巴結轉移、神經浸潤、脈管癌栓、鄰近組織侵犯、p53 表達和 Ki-67 表達情況。
根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第八版胰腺癌分期系統[17] 進行腫瘤 TNM 分期，根據中國 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）[18] 確定血糖增高的診斷標準為：空腹血糖水平>6.1 mmol/L 或糖化血紅蛋白水平>6.5%。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計分析軟件對數據進行分析處理。計量資料采用均數±標準差（±s）或中位數（M）表示，統計方法采用成組 t 檢驗或秩和檢驗；計數資料比較采用成組 χ2 檢驗或秩和檢驗（等級資料）；獨立危險因素的分析采用非條件二分類 logistic 回歸分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 胰腺癌神經浸潤的單因素分析結果
單因素分析結果顯示，胰腺癌神經浸潤與性別、年齡、合并糖尿病、CA125 水平、腫瘤最大徑和 Ki-67 表達情況均無關（P>0.05），而與空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、腹部疼痛、腰背部牽涉痛、CA19-9、CEA、CA19-9+CEA+CA125 水平、膽紅素（總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素）、腫瘤部位、TNM 分期、分化程度、淋巴結轉移、脈管癌栓、周圍組織侵犯和 p53 表達均有關（P<0.05）。見表 1。
表1
胰腺癌神經浸潤的單因素分析結果
2.2 胰腺癌神經浸潤的多因素分析結果
多因素分析結果表明，患者出現腹部或腰背部疼痛、空腹血糖升高、腫瘤伴周圍組織侵犯以及 p53 陽性表達是胰腺癌神經浸潤的獨立危險因素（P<0.05），見表 2。
表2
胰腺癌神經浸潤的多因素分析結果
3 討論
近年來，胰腺癌神經浸潤因與疾病進展、腫瘤復發和預后密切相關而備受關注。神經浸潤是一種特殊的侵犯和轉移方式，可與淋巴結轉移及血道轉移同步發生或者更早出現，盡早發現并診斷神經浸潤有助于提高患者的生存率[19]。目前，國內外對胰腺癌臨床表現、血糖水平、腫瘤標志物、膽紅素水平、術后病理學結果等臨床病理學因素與胰腺癌神經浸潤之間關系的研究較少[12-13]。本研究嘗試回顧性分析眾多臨床病理學因素與胰腺癌神經浸潤的相關性，為臨床診療正確判斷胰腺癌患者是否存在神經浸潤提供參考依據。
3.1 術前臨床表現和檢查指標
胰腺癌患者出現疼痛癥狀可能是腫瘤細胞侵犯神經組織的重要表現。本研究中筆者發現，胰腺癌出現神經浸潤的患者更容易表現出腹部疼痛或腰背部疼痛癥狀，腰背部疼痛癥狀尤為明顯。多因素分析結果也證實，腹部疼痛或腰背部疼痛是神經浸潤的獨立危險因素。因此，疼痛癥狀具有提示胰腺癌患者存在神經浸潤的重要價值，胰腺癌患者就診時應予以重視。現有研究資料[20-22]也發現，腹部或腰背部疼痛是胰腺癌神經浸潤的重要特征，而且疼痛的程度可能與胰腺癌進展程度和出現神經浸潤相關。
流行病學研究[23-24]發現，糖尿病是胰腺癌發病的危險因素。本研究中出現神經浸潤的患者空腹血糖和糖化血紅蛋白水平明顯升高，其中空腹血糖水平還是導致神經浸潤的獨立危險因素，然而糖化血紅蛋白水平并非導致神經浸潤的獨立危險因素，這可能與糖化血紅蛋白通常反映患者 30 d 整體血糖水平、對短期血糖升高的表現并不敏感有關。一般來說，腫瘤細胞、高血糖和豐富的神經組織是胰腺腫瘤微環境中的 3 個重要因素，惡性腫瘤伴神經浸潤常常是這 3 個因素相互作用的結果[15, 25]。此外，在腫瘤微環境的趨化因子、高血糖、活性氧類物質等共同作用下，處于“防御薄弱期”的胰腺神經易被腫瘤細胞侵入進而發生神經浸潤[20]。
本研究分析發現，神經浸潤患者的 CA19-9 和 CEA 水平較無神經浸潤患者明顯升高，而 CA125 在神經浸潤患者中未見明顯升高。3 種腫瘤標志物同時出現升高時也提示胰腺癌患者可能出現神經浸潤。腫瘤標志物通常反映腫瘤的大小和生長狀態[26-28]，而既往研究[29]證實，腫瘤直徑、病理學類型、分化程度、淋巴結轉移等與胰腺癌出現神經浸潤無明顯相關性。因此，CA19-9 等腫瘤標志物可能與惡性腫瘤生長狀態相關，但神經浸潤的發生常還與腫瘤細胞的嗜神經性、腫瘤內環境等因素有關，腫瘤標志物與神經浸潤的關系仍需進一步探究。
胰頭惡性腫瘤侵犯或壓迫胰頭部位膽總管，導致血清膽紅素升高，常以直接膽紅素升高為主。本研究中胰頭部惡性腫瘤共 69 例，出現神經浸潤患者的膽紅素水平明顯高于無神經浸潤患者，然而結合既往臨床經驗和相關文獻資料，膽紅素并非導致神經浸潤的危險因素。胰頭癌膽紅素升高水平與腫瘤外生性生長壓迫膽管系統有關，鮮有文獻報道惡性梗阻性黃疸與胰頭癌惡性程度的相關性，其與神經浸潤關系的研究報道更為少見。對于胰腺癌神經浸潤的診斷和預測，膽紅素并不具有特異性，還需結合其他研究檢查結果綜合判斷分析。
3.2 術后檢查指標及病理學結果
本研究中單因素分析結果顯示，晚期胰頭部惡性腫瘤、低分化腫瘤、伴淋巴結轉移、周圍組織侵犯、脈管癌栓以及 p53 陽性的患者更容易出現神經浸潤。然而多因素分析結果顯示，腫瘤伴周圍組織侵犯和 p53 陽性表達是神經浸潤的獨立危險因素。既往研究[29]證實，胰腺腫瘤直徑、病理分型、分化程度以及淋巴結轉移與胰腺癌出現神經浸潤無相關性，本研究結果類同，且應重視腫瘤生長突破包膜侵犯周圍組織的情況：周圍組織侵犯與神經浸潤具有一定的相關性。p53 基因是一種腫瘤抑制基因，胰腺癌組織與癌旁組織中 p53 蛋白的表達陽性率有顯著差異[30]，約 75% 的胰腺癌伴有 p53 基因的缺失或突變。研究[31]發現，p53 基因可能參與調節腫瘤細胞自噬水平，與胰腺癌神經浸潤具有一定的相關性。最新的研究[9]顯示，自噬水平增加與神經浸潤密切相關，兩者可能均是胰腺癌預后不良的獨立危險因素。因此，p53 基因可能是參與神經浸潤分子機制中的重要因素[20]，應重視術后病理學報告中的 p53 陽性患者，p53 與神經浸潤的相關性可為術后個體化治療提供參考和幫助。
3.3 胰腺癌神經浸潤現象值得探討的相關問題和展望
傳統的 Whipple 手術常注重腫瘤的切除而忽視周圍神經的清掃，導致腫瘤細胞神經殘留致復發、患者生存率降低，因而改良手術清掃范圍，尤其對周圍神經的清掃是減少胰腺癌術后復發的重要手段。陳汝福等[32]認為，聯合神經清掃包括對肝十二指腸韌帶的骨骼化清掃，肝總動脈旁和腹腔干根部周圍組織的清掃，腸系膜上動脈周圍>270° 的清掃，胰頭及鉤突系膜的完整切除，同時應重視對腹腔干動脈根部與腸系膜上動脈根部之間淋巴結和神經組織的清掃。有研究[15]表明，將腫瘤及周圍結締組織、淋巴組織、神經組織等納入根治性切除是目前治療胰腺癌的最佳方法。目前，聯合神經清掃的胰十二指腸切除術可能仍然存在缺陷和臨床局限性：① 現階段可用的臨床資料有限，術前和術中很難確定神經浸潤的范圍；② 完全切除腹膜后神經叢可能導致嚴重腹瀉、營養不良等并發癥；③ 手術清掃的范圍常是在視野小、周圍有重要組織、暴露較困難的深部手術區域進行，手術難度較大。因此，一方面基于現有的臨床資料，難以準確預測胰腺癌患者術前有無神經浸潤的存在；另一方面在手術根治性切除的范圍和復發的可能性之間難以找到合適的平衡點，是現階段臨床需攻克的重點及難點。對胰腺癌神經浸潤的研究將有助于完善術前評估體系，早期發現和預測神經浸潤是否存在，進而針對性改善胰腺癌的手術治療效果，同時對神經浸潤高風險患者術后早期應用放化療等治療方案，有利于降低術后復發率，改善患者的預后。
綜上所述，我們應重視胰腺癌患者早期出現的疼痛或牽涉痛等癥狀表現，關注患者的術前血糖狀況，對術中出現腫瘤侵犯周圍組織和術后病理 p53 陽性患者，早期合理選擇術后放化療等治療方案，以提高患者的遠期生存率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳廣博負責查閱文獻、收集臨床資料、數據分析、撰寫文章、文章校對、修正等；樊強協助查閱文獻和數據分析；羅蒙修改論文。
倫理聲明：本研究已通過上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院的倫理審核批準（批文編號：滬九院倫審 2017-430-T326 號）。
