引用本文： 胡富碧, 韓雪盈, 楊茹, 劉云波, 趙燦鑫. 拉伸指數模型擴散加權成像對進展期 肝纖維化的診斷價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(11): 1431-1435. doi: 10.7507/1007-9424.202006135 復制
慢性肝病是全世界范圍內主要的公共健康問題，而肝纖維化是所有慢性肝病進程中的共同特征，進行性纖維化最終導致肝硬化、終末期肝病及其相關并發癥[1]。目前普遍認為，早期肝纖維化（≤S2 期）若及時針對病因治療可以阻止其進展甚至逆轉，因此，早期檢測及診斷進展期肝纖維化對于制定治療策略和判斷預后至關重要[2]。目前，肝活檢仍是評價肝纖維化的“金標準”，但它是一種有創性操作，具有一定并發癥、出血等風險，同時存在取樣誤差和觀察者間變異性等局限性，限制了其在臨床上的廣泛應用，尤其對于隨訪監測的患者并不適合進行反復活檢[3-4]。近年來，基于多種模型的擴散加權成像（DWI）已逐漸應用于慢性肝病的診斷及其嚴重程度的判斷，不僅可以提供病灶真實水分子擴散信息，同時還可以反映組織血流灌注、結構異質性等特征，已有研究[5-7]表明，基于不同模型的 DWI 對于肝纖維化的無創性檢測和分期具有一定的價值。本研究應用拉伸指數模型行 DWI，以探討相關定量參數對進展期肝纖維化的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集 2015 年 6 月至 2020 年 2 月期間在成都醫學院第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）行肝臟 DWI 檢查并經臨床確診為慢性肝病患者 42 例，其中男 28 例，女 14 例；年齡 23～67 歲，平均年齡 41 歲；肝纖維化分期：S0 期 2 例，S1 期 6 例，S2 期10 例，S3 期 11 例，S4 期 13 例；輕度纖維化（S1+S2）16 例，進展期肝纖維化（S3+S4）24 例。同時收集同期 15 例在我院行上腹部磁共振（MR）檢查且無肝臟疾病或影響肝功能疾病的患者（如明確診斷腎囊腫而需做上腹部 MR 檢查的患者）作為對照組。
1.2 影像檢測方法
1.2.1 成像方法
所有患者行 MR 檢查前禁食 6 h 以上，同時對患者進行呼吸訓練，在自由呼吸狀態下每次呼吸幅度保持一致并行屏氣訓練。采用德國西門子 MAGNETON AVANTO 1.5T MR 掃描儀（Siemens Healthcare Erlangen，Germany），6 通道相控陣腹部線圈和脊柱線圈。患者采取頭先進仰臥位，線圈放置肝正中區，掃描范圍從膈頂至肝下緣。掃描序列包括冠狀面 HASTE T2WI 序列、橫斷面快速恢復快速自旋回波呼吸門控脂肪抑制 T2WI 序列、雙回波化學位移快速擾相梯度同反相位 T1WI 序列和單次激發自旋回波平面擴散加權序列。DWI 掃描參數：TR 2 100 ms，TE 74 ms，視野 400 mm×298 mm，矩陣 109×182，2 次信號平均，層厚 7.5 mm，間隔 2 mm，在 X、Y、Z 軸 3 個方向上施加擴散梯度，b 值取 0、50、600 s/mm2，層數 20。所有患者均簽訂 MR 檢查同意書，MR 檢查均在病理組織學檢查前 2 周內進行。
1.2.2 圖像處理及數據測量
將 DWI 原始 DICOM 圖像傳至體部擴散工具箱（Version 3.0），該軟件可以選擇單指數模型擬合自動生成表觀擴散系數（ADC）以及采用拉伸指數模型擬合自動生成擴散分布系數（DDC）和擴散異質性指數（α）圖。在相關參數圖上勾畫出感興趣區（ROI）并自動生成相應的定量值。所有圖像由 2 名腹部影像診斷方向的主治醫生在不知曉患者臨床資料、實驗室檢查和病理結果的情況下完成圖像判斷，勾畫 ROI 前先進行標準訓練。由 1 名醫生選取肝門水平最大層面，以 DWI 原始（b=50 s/mm2）作為參照圖，在肝右葉上自由劃取盡可能大的 ROI，然后自動拷貝并粘貼到定量參數圖上，ROI 大小約為（17.25±6.31）cm2，盡量避開肉眼可見的血管、膽管、局灶性病變和偽影且離肝臟表面 0.5 cm 以上（圖 1a-1c）。肝左葉由于容易受偽影干擾圖像質量較差而沒有進行數據測量。隨機數字法抽取 20 例慢性肝病患者的圖像用于評價測量者內部和測量者間的一致性，其中 1 名測量者在第 1 次測量后第 2 周進行重復測量用于分析測量者內部一致性。
圖1
示拉伸指數模型DWI定量參數圖上的ROI畫取及擴散定量參數對診斷輕度肝纖維化和進展期肝纖維化的ROC曲線
a：b=50 s/mm2 的DWI圖；b：DDC圖；c；α圖；d：輕度肝纖維化；e：進展期肝纖維化
1.3 病理組織學檢測方法
36 例乙肝合并局灶性肝病（病灶位于肝右葉且最長徑<5 cm）患者行部分肝葉切除，取瘤周肝實質標本。6 例慢性肝病患者行超聲引導下肝穿刺活檢，其具體操作如下：右肝穿刺區消毒、鋪巾，用無菌保護套包裹探頭，應用 2% 的利多卡因 3 mL 進行局部麻醉，在超聲引導下將穿刺針（大小為 16 G）穿入肝右葉，在超聲監控下穿出肝組織，將穿刺獲取的標本放入 10% 甲醛固定液后送檢。所有標本常規石蠟包埋切片后，進行 HE 染色、Foot 及 Masson 染色。由兩名病理科主治醫師共同閱片，達成一致意見后出具正式的病理報告。肝纖維化分期采用 Metavir 評分系統[8]，將肝纖維化分為 4 期：S0，無纖維化；S1，匯管區纖維化無纖維間隔；S2，匯管區纖維化伴少量纖維間隔；S3，大量纖維間隔形成；S4，肝硬化。
1.4 統計學方法
所有統計分析使用 SPSS 軟件包（版本 19.0，IBM corporation，Armonk，NY，USA）和 MedCalc 軟件包（版本 11.4.2.0，MedCalc Software bvba，Belgium）。采用 Kolmogorov-Smirnov 檢驗計量資料是否符合正態分布，正態分布數據以均數±標準差（
±s）表示，偏態分布數據用中位數（上、下四分位數）表示 ［M（Q1，Q3）］，對于符合正態分布且方差齊性的計量資料組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 Bonferroni 檢驗；偏態分布則采用非參數 Kruskal-Wallis 檢驗，兩兩比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗。計數資料以頻數表示。采用受試者操作特征（ROC）曲線評價各參數（ADC、DDC、α）診斷肝纖維化分期的效能。計算 ROC 曲線下面積（AUC）及其 95% 置信區間（95%CI），各參數間 AUC 值比較采用 MedCalc 軟件包進行 Delong 檢驗。根據最大約登指數（敏感度+特異度–1）確定最佳診斷閾值并計算其相應的敏感性、特異性。檢驗水準 α=0.05。采用組內相關系數（ICC）對同一測量者內部和不同測量者間一致性進行分析，ICC 值為 0～0.20 時一致性差，0.21～0.40 時一致性一般，0.41～0.60 時一致性中等，0.61～0.80 時一致性較好，0.81～1.00 時一致性好。
2 結果
2.1 同一測量者內部和不同測量者間測量各參數值的一致性分析結果
同一名醫師前后 2 次勾畫 ROI 測量 ADC、DDC 和 α 值的一致性均好，ICC 值分別為 0.91、0.88 和 0.86；2 名醫師間勾畫 ROI 測量 ADC、DDC 和 α 值的一致性均好，ICC 值分別為 0.84、0.84 和 0.82。
2.2 各組的單指數與拉伸指數模型相關定量參數比較結果
ADC、DDC 和 α 值在對照組、輕度肝纖維化組和進展期肝纖維化組間總體比較差異具有統計學意義（P<0.05），進一步兩兩比較顯示，輕度肝纖維化組和進展期肝纖維化組的 ADC、DDC 和 α 值均低于對照組（ADC：t=2.021、P<0.05，t=2.472、P<0.05；DDC：t=2.783、P<0.05，t=3.193、P<0.05；α：t=2.129、P<0.05，t=2.548、P<0.05），而輕度肝纖維化組和進展期肝纖維化間 ADC、DDC 和 α 值比較差異無統計學意義（t=–0.631、P=0.544；t=–1.640、P=0.126；t=1.523、P=0.143），見表 1。
表1
各組的單指數與拉伸指數模型相關定量參數比較結果
2.3 各定量參數值對進展期肝纖維化的診斷效能
ADC、DDC 和 α 值在診斷輕度肝纖維化和進展期肝纖維化的 AUC、臨界值、敏感度和特異度見表 2 和圖 1d-1e。無論是診斷診斷輕度肝纖維化還是診斷進展期肝纖維化，ADC、DDC 和 α 值對應的 AUC 值間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
擴散定量參數診斷肝纖維化和進展期肝纖維化的效能
3 討論
本研究分析了基于單指數和拉伸指數模型 DWI 對進展期肝纖維化的診斷價值，其結果顯示，ADC、DDC 和 α 能夠用于診斷肝纖維化且能區分進展期肝纖維化，具有較好的診斷效能，這對于臨床識別早期肝纖維化具有重要的臨床意義，因為目前公認≤S2 期肝纖維化患者經過積極干擾和治療，其肝纖維化是可以逆轉的。在肝纖維化發展過程中，膠原纖維限制了肝內水分子運動的同時，組織微循環狀態和結構異質性血流灌注亦受影響和改變，因此，理論上可以通過檢測肝臟水分子擴散特征及相關微環境異常間接反映肝纖維化嚴重程度。DWI 是一種能夠無創性反映生物組織內水分子擴散特征的 MR 技術，DWI 的研究進展主要集中在不同 b 值條件下 DWI 信號衰減曲線擬合模型的開發與臨床轉化，通過不同的數學模型更加全面地描述特定條件下組織內水分子擴散行為，包括單指數模型、雙指數模型、延伸指數模型、峰度模型等[9]。通過基于這些擬合模型，DWI 可以從細胞密集性、水分子擴散受限程度、組織微循環狀態、結構異質性等多層面為肝臟的病理改變提供更為準確和豐富的定量信息，其已在肝纖維化的分期診斷中表現出重要的價值[10]。
臨床日常工作中，對于肝臟 DWI 定量分析普遍采用的是最經典的單指數擬合模型，它通常選取 2 個低于 1 000 s/mm2 的高低 b 值獲得 ADC 圖，這種基于單指數擬合得到的 ADC 值，它假設的前提條件是組織內水分子運動呈高斯分布的理想狀態，然而生物組織內的微環境復雜，水分子運動受諸多因素影響，因此 ，ADC 值本質上反映的是體素內各種生理運動的共同作用，而不是單純的水分子擴散[11-12]。前期有關 ADC 值在肝纖維化分期研究中結論存在一定分歧。此外，有研究[13]認為肝纖維化患者中肝實質中水分子擴散受限的原因是膠原纖維組織的限制作用。然而也有研究[14]證實肝纖維化或肝硬化中 ADC 值的降低反映的是灌注的減少而非水分子擴散受限。有 meta 分析[15]結果顯示，ADC 值不是反映早期肝纖維化的敏感標志物，并且 ADC 值在各期纖維化組中存在部分重疊。本研究中的 ADC 值在輕度肝纖維化組與進展期肝纖維化組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。結果提示，ADC 值可能并不能準確地進行肝纖維分期診斷，這與前期研究[15]的結論基本一致。
DWI 信號衰減除了受灌注效應影響，其他形式的運動亦是影響因素如腺體分泌等[11]，針對生物組織內水分子運動微環境的復雜性和異質性，為了更好地描述這種不同微環境區間水分子擴散相關信號衰減，Bennett 等[16]首次提出了拉伸指數模型的概念，該模型采用兩個定量指標即 DDC 和 α 值去描述 DWI 信號衰減曲線，該模型可能更好地描述組織內水分子真實擴散狀態。Anderson 等[17]采用拉伸指數模型和峰度模型評價了肝纖維化動物模型，最高 b 值達 3 500 s/mm2，發現肝纖維化的組織病理學表現與拉伸指數和峰度模型的定量參數呈明顯相關性。Seo 等[6]比較分析單指數、雙指數和拉伸指數 3 種模型對肝纖維化分期的診斷價值，結果發現，拉伸指數參數對于肝纖維化分期優于單指數和雙指數參數，并且拉伸指數使用了更小的 b 值和更短的掃描時間。
本研究結果發現，采用拉伸指數模型的 DDC 和 α 值在對照組、輕度肝纖維化組、進展期肝纖維化組間比較差異均有統計學意義，即隨著肝纖維化程度的加重 DDC 和 α 值呈降低趨勢。DDC 類似一種復合 ADC 值，表示體素內水分子體積分數連續分布的 ADC 值，理論上講，其更準確地反映了水分子擴散多指數衰減特征[16]。本研究結果還發現，采用 DDC 診斷進展期肝纖維化的 AUC 值高于采用 ADC 診斷的 AUC 值，與文獻[5-6]報道的結果一致。α 值描述的是水分子擴散速率的不均勻性，與水分子擴散的異質性相關，無單位，其范圍為 0～1，值越小代表異質性越高[16]。本研究中，進展期肝纖維化組的 α 值最低，間接反映了隨著肝纖維化程度的加重肝臟異質性也隨之加重，與文獻[6]報道的結果基本一致。然而也有研究與本研究結論不同，比如有研究[5]報道，肝纖維化各期的 α 值與對照組間比較差異并無統計學意義；此外，有動物實驗[18]結果發現 α 值在肝纖維化中呈增加趨勢。分析其可能的原因有 DWI 采集的 b 值大小、數量、分布、ROI 的設置等存在差異，本研究中采用了更符合臨床實際要求的簡化方案，只使用了 3 個 b 值（0、50、600 s/mm2）；此外，本研究中定量參數的測量是在肝右葉上自由勾畫盡可能大的 ROI，而他們的研究中[18]均采用了多個小 ROI 進行測量，最后取其平均值。因此，認為自由勾畫盡可能大的 1 個 ROI 更可能反映 ROI 內組織特征的復雜性和異質性，但是還需要進一步專門的研究來證實這種假設。
總之，本研究的結果顯示拉伸指數模型擴散加權成像對進展期肝纖維化具有較好的診斷價值。但是本研究仍具有一定的局限性，首先，樣本量小，沒有對各期纖維化進行比較，可能存在一定的誤差；其次，沒有評價定量數據測量的可再現性，包括不同成像平臺、不同場強以及不同檢查時間間的一致性評價；最后，本研究中樣本大多選擇肝腫瘤切除后瘤旁肝實質而沒有評價脂肪、鐵沉積以及炎癥活動度對參數測量的影響，這些將在后續的研究中進一步探討。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡富碧設計研究方案、統計分析以及論文撰寫與修改；韓雪盈負責文獻收集、圖像處理以及論文校隊；楊茹負責數據記錄、分析與完善；劉云波進行了圖像采集與分析；趙燦鑫負責圖像采集與后處理。
倫理聲明：本研究通過了成都醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批（批文編號：2020CYFYHEC-BA-76）
慢性肝病是全世界范圍內主要的公共健康問題，而肝纖維化是所有慢性肝病進程中的共同特征，進行性纖維化最終導致肝硬化、終末期肝病及其相關并發癥[1]。目前普遍認為，早期肝纖維化（≤S2 期）若及時針對病因治療可以阻止其進展甚至逆轉，因此，早期檢測及診斷進展期肝纖維化對于制定治療策略和判斷預后至關重要[2]。目前，肝活檢仍是評價肝纖維化的“金標準”，但它是一種有創性操作，具有一定并發癥、出血等風險，同時存在取樣誤差和觀察者間變異性等局限性，限制了其在臨床上的廣泛應用，尤其對于隨訪監測的患者并不適合進行反復活檢[3-4]。近年來，基于多種模型的擴散加權成像（DWI）已逐漸應用于慢性肝病的診斷及其嚴重程度的判斷，不僅可以提供病灶真實水分子擴散信息，同時還可以反映組織血流灌注、結構異質性等特征，已有研究[5-7]表明，基于不同模型的 DWI 對于肝纖維化的無創性檢測和分期具有一定的價值。本研究應用拉伸指數模型行 DWI，以探討相關定量參數對進展期肝纖維化的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集 2015 年 6 月至 2020 年 2 月期間在成都醫學院第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）行肝臟 DWI 檢查并經臨床確診為慢性肝病患者 42 例，其中男 28 例，女 14 例；年齡 23～67 歲，平均年齡 41 歲；肝纖維化分期：S0 期 2 例，S1 期 6 例，S2 期10 例，S3 期 11 例，S4 期 13 例；輕度纖維化（S1+S2）16 例，進展期肝纖維化（S3+S4）24 例。同時收集同期 15 例在我院行上腹部磁共振（MR）檢查且無肝臟疾病或影響肝功能疾病的患者（如明確診斷腎囊腫而需做上腹部 MR 檢查的患者）作為對照組。
1.2 影像檢測方法
1.2.1 成像方法
所有患者行 MR 檢查前禁食 6 h 以上，同時對患者進行呼吸訓練，在自由呼吸狀態下每次呼吸幅度保持一致并行屏氣訓練。采用德國西門子 MAGNETON AVANTO 1.5T MR 掃描儀（Siemens Healthcare Erlangen，Germany），6 通道相控陣腹部線圈和脊柱線圈。患者采取頭先進仰臥位，線圈放置肝正中區，掃描范圍從膈頂至肝下緣。掃描序列包括冠狀面 HASTE T2WI 序列、橫斷面快速恢復快速自旋回波呼吸門控脂肪抑制 T2WI 序列、雙回波化學位移快速擾相梯度同反相位 T1WI 序列和單次激發自旋回波平面擴散加權序列。DWI 掃描參數：TR 2 100 ms，TE 74 ms，視野 400 mm×298 mm，矩陣 109×182，2 次信號平均，層厚 7.5 mm，間隔 2 mm，在 X、Y、Z 軸 3 個方向上施加擴散梯度，b 值取 0、50、600 s/mm2，層數 20。所有患者均簽訂 MR 檢查同意書，MR 檢查均在病理組織學檢查前 2 周內進行。
1.2.2 圖像處理及數據測量
將 DWI 原始 DICOM 圖像傳至體部擴散工具箱（Version 3.0），該軟件可以選擇單指數模型擬合自動生成表觀擴散系數（ADC）以及采用拉伸指數模型擬合自動生成擴散分布系數（DDC）和擴散異質性指數（α）圖。在相關參數圖上勾畫出感興趣區（ROI）并自動生成相應的定量值。所有圖像由 2 名腹部影像診斷方向的主治醫生在不知曉患者臨床資料、實驗室檢查和病理結果的情況下完成圖像判斷，勾畫 ROI 前先進行標準訓練。由 1 名醫生選取肝門水平最大層面，以 DWI 原始（b=50 s/mm2）作為參照圖，在肝右葉上自由劃取盡可能大的 ROI，然后自動拷貝并粘貼到定量參數圖上，ROI 大小約為（17.25±6.31）cm2，盡量避開肉眼可見的血管、膽管、局灶性病變和偽影且離肝臟表面 0.5 cm 以上（圖 1a-1c）。肝左葉由于容易受偽影干擾圖像質量較差而沒有進行數據測量。隨機數字法抽取 20 例慢性肝病患者的圖像用于評價測量者內部和測量者間的一致性，其中 1 名測量者在第 1 次測量后第 2 周進行重復測量用于分析測量者內部一致性。
圖1
示拉伸指數模型DWI定量參數圖上的ROI畫取及擴散定量參數對診斷輕度肝纖維化和進展期肝纖維化的ROC曲線
a：b=50 s/mm2 的DWI圖；b：DDC圖；c；α圖；d：輕度肝纖維化；e：進展期肝纖維化
1.3 病理組織學檢測方法
36 例乙肝合并局灶性肝病（病灶位于肝右葉且最長徑<5 cm）患者行部分肝葉切除，取瘤周肝實質標本。6 例慢性肝病患者行超聲引導下肝穿刺活檢，其具體操作如下：右肝穿刺區消毒、鋪巾，用無菌保護套包裹探頭，應用 2% 的利多卡因 3 mL 進行局部麻醉，在超聲引導下將穿刺針（大小為 16 G）穿入肝右葉，在超聲監控下穿出肝組織，將穿刺獲取的標本放入 10% 甲醛固定液后送檢。所有標本常規石蠟包埋切片后，進行 HE 染色、Foot 及 Masson 染色。由兩名病理科主治醫師共同閱片，達成一致意見后出具正式的病理報告。肝纖維化分期采用 Metavir 評分系統[8]，將肝纖維化分為 4 期：S0，無纖維化；S1，匯管區纖維化無纖維間隔；S2，匯管區纖維化伴少量纖維間隔；S3，大量纖維間隔形成；S4，肝硬化。
1.4 統計學方法
所有統計分析使用 SPSS 軟件包（版本 19.0，IBM corporation，Armonk，NY，USA）和 MedCalc 軟件包（版本 11.4.2.0，MedCalc Software bvba，Belgium）。采用 Kolmogorov-Smirnov 檢驗計量資料是否符合正態分布，正態分布數據以均數±標準差（±s）表示，偏態分布數據用中位數（上、下四分位數）表示 ［M（Q1，Q3）］，對于符合正態分布且方差齊性的計量資料組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 Bonferroni 檢驗；偏態分布則采用非參數 Kruskal-Wallis 檢驗，兩兩比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗。計數資料以頻數表示。采用受試者操作特征（ROC）曲線評價各參數（ADC、DDC、α）診斷肝纖維化分期的效能。計算 ROC 曲線下面積（AUC）及其 95% 置信區間（95%CI），各參數間 AUC 值比較采用 MedCalc 軟件包進行 Delong 檢驗。根據最大約登指數（敏感度+特異度–1）確定最佳診斷閾值并計算其相應的敏感性、特異性。檢驗水準 α=0.05。采用組內相關系數（ICC）對同一測量者內部和不同測量者間一致性進行分析，ICC 值為 0～0.20 時一致性差，0.21～0.40 時一致性一般，0.41～0.60 時一致性中等，0.61～0.80 時一致性較好，0.81～1.00 時一致性好。
2 結果
2.1 同一測量者內部和不同測量者間測量各參數值的一致性分析結果
同一名醫師前后 2 次勾畫 ROI 測量 ADC、DDC 和 α 值的一致性均好，ICC 值分別為 0.91、0.88 和 0.86；2 名醫師間勾畫 ROI 測量 ADC、DDC 和 α 值的一致性均好，ICC 值分別為 0.84、0.84 和 0.82。
2.2 各組的單指數與拉伸指數模型相關定量參數比較結果
ADC、DDC 和 α 值在對照組、輕度肝纖維化組和進展期肝纖維化組間總體比較差異具有統計學意義（P<0.05），進一步兩兩比較顯示，輕度肝纖維化組和進展期肝纖維化組的 ADC、DDC 和 α 值均低于對照組（ADC：t=2.021、P<0.05，t=2.472、P<0.05；DDC：t=2.783、P<0.05，t=3.193、P<0.05；α：t=2.129、P<0.05，t=2.548、P<0.05），而輕度肝纖維化組和進展期肝纖維化間 ADC、DDC 和 α 值比較差異無統計學意義（t=–0.631、P=0.544；t=–1.640、P=0.126；t=1.523、P=0.143），見表 1。
表1
各組的單指數與拉伸指數模型相關定量參數比較結果
2.3 各定量參數值對進展期肝纖維化的診斷效能
ADC、DDC 和 α 值在診斷輕度肝纖維化和進展期肝纖維化的 AUC、臨界值、敏感度和特異度見表 2 和圖 1d-1e。無論是診斷診斷輕度肝纖維化還是診斷進展期肝纖維化，ADC、DDC 和 α 值對應的 AUC 值間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
擴散定量參數診斷肝纖維化和進展期肝纖維化的效能
3 討論
本研究分析了基于單指數和拉伸指數模型 DWI 對進展期肝纖維化的診斷價值，其結果顯示，ADC、DDC 和 α 能夠用于診斷肝纖維化且能區分進展期肝纖維化，具有較好的診斷效能，這對于臨床識別早期肝纖維化具有重要的臨床意義，因為目前公認≤S2 期肝纖維化患者經過積極干擾和治療，其肝纖維化是可以逆轉的。在肝纖維化發展過程中，膠原纖維限制了肝內水分子運動的同時，組織微循環狀態和結構異質性血流灌注亦受影響和改變，因此，理論上可以通過檢測肝臟水分子擴散特征及相關微環境異常間接反映肝纖維化嚴重程度。DWI 是一種能夠無創性反映生物組織內水分子擴散特征的 MR 技術，DWI 的研究進展主要集中在不同 b 值條件下 DWI 信號衰減曲線擬合模型的開發與臨床轉化，通過不同的數學模型更加全面地描述特定條件下組織內水分子擴散行為，包括單指數模型、雙指數模型、延伸指數模型、峰度模型等[9]。通過基于這些擬合模型，DWI 可以從細胞密集性、水分子擴散受限程度、組織微循環狀態、結構異質性等多層面為肝臟的病理改變提供更為準確和豐富的定量信息，其已在肝纖維化的分期診斷中表現出重要的價值[10]。
臨床日常工作中，對于肝臟 DWI 定量分析普遍采用的是最經典的單指數擬合模型，它通常選取 2 個低于 1 000 s/mm2 的高低 b 值獲得 ADC 圖，這種基于單指數擬合得到的 ADC 值，它假設的前提條件是組織內水分子運動呈高斯分布的理想狀態，然而生物組織內的微環境復雜，水分子運動受諸多因素影響，因此 ，ADC 值本質上反映的是體素內各種生理運動的共同作用，而不是單純的水分子擴散[11-12]。前期有關 ADC 值在肝纖維化分期研究中結論存在一定分歧。此外，有研究[13]認為肝纖維化患者中肝實質中水分子擴散受限的原因是膠原纖維組織的限制作用。然而也有研究[14]證實肝纖維化或肝硬化中 ADC 值的降低反映的是灌注的減少而非水分子擴散受限。有 meta 分析[15]結果顯示，ADC 值不是反映早期肝纖維化的敏感標志物，并且 ADC 值在各期纖維化組中存在部分重疊。本研究中的 ADC 值在輕度肝纖維化組與進展期肝纖維化組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。結果提示，ADC 值可能并不能準確地進行肝纖維分期診斷，這與前期研究[15]的結論基本一致。
DWI 信號衰減除了受灌注效應影響，其他形式的運動亦是影響因素如腺體分泌等[11]，針對生物組織內水分子運動微環境的復雜性和異質性，為了更好地描述這種不同微環境區間水分子擴散相關信號衰減，Bennett 等[16]首次提出了拉伸指數模型的概念，該模型采用兩個定量指標即 DDC 和 α 值去描述 DWI 信號衰減曲線，該模型可能更好地描述組織內水分子真實擴散狀態。Anderson 等[17]采用拉伸指數模型和峰度模型評價了肝纖維化動物模型，最高 b 值達 3 500 s/mm2，發現肝纖維化的組織病理學表現與拉伸指數和峰度模型的定量參數呈明顯相關性。Seo 等[6]比較分析單指數、雙指數和拉伸指數 3 種模型對肝纖維化分期的診斷價值，結果發現，拉伸指數參數對于肝纖維化分期優于單指數和雙指數參數，并且拉伸指數使用了更小的 b 值和更短的掃描時間。
本研究結果發現，采用拉伸指數模型的 DDC 和 α 值在對照組、輕度肝纖維化組、進展期肝纖維化組間比較差異均有統計學意義，即隨著肝纖維化程度的加重 DDC 和 α 值呈降低趨勢。DDC 類似一種復合 ADC 值，表示體素內水分子體積分數連續分布的 ADC 值，理論上講，其更準確地反映了水分子擴散多指數衰減特征[16]。本研究結果還發現，采用 DDC 診斷進展期肝纖維化的 AUC 值高于采用 ADC 診斷的 AUC 值，與文獻[5-6]報道的結果一致。α 值描述的是水分子擴散速率的不均勻性，與水分子擴散的異質性相關，無單位，其范圍為 0～1，值越小代表異質性越高[16]。本研究中，進展期肝纖維化組的 α 值最低，間接反映了隨著肝纖維化程度的加重肝臟異質性也隨之加重，與文獻[6]報道的結果基本一致。然而也有研究與本研究結論不同，比如有研究[5]報道，肝纖維化各期的 α 值與對照組間比較差異并無統計學意義；此外，有動物實驗[18]結果發現 α 值在肝纖維化中呈增加趨勢。分析其可能的原因有 DWI 采集的 b 值大小、數量、分布、ROI 的設置等存在差異，本研究中采用了更符合臨床實際要求的簡化方案，只使用了 3 個 b 值（0、50、600 s/mm2）；此外，本研究中定量參數的測量是在肝右葉上自由勾畫盡可能大的 ROI，而他們的研究中[18]均采用了多個小 ROI 進行測量，最后取其平均值。因此，認為自由勾畫盡可能大的 1 個 ROI 更可能反映 ROI 內組織特征的復雜性和異質性，但是還需要進一步專門的研究來證實這種假設。
總之，本研究的結果顯示拉伸指數模型擴散加權成像對進展期肝纖維化具有較好的診斷價值。但是本研究仍具有一定的局限性，首先，樣本量小，沒有對各期纖維化進行比較，可能存在一定的誤差；其次，沒有評價定量數據測量的可再現性，包括不同成像平臺、不同場強以及不同檢查時間間的一致性評價；最后，本研究中樣本大多選擇肝腫瘤切除后瘤旁肝實質而沒有評價脂肪、鐵沉積以及炎癥活動度對參數測量的影響，這些將在后續的研究中進一步探討。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡富碧設計研究方案、統計分析以及論文撰寫與修改；韓雪盈負責文獻收集、圖像處理以及論文校隊；楊茹負責數據記錄、分析與完善；劉云波進行了圖像采集與分析；趙燦鑫負責圖像采集與后處理。
倫理聲明：本研究通過了成都醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批（批文編號：2020CYFYHEC-BA-76）
