引用本文： 胥潤, 杜正貴. HER-2 陽性乳腺癌抗 HER-2 雙靶向治療的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(4): 544-550. doi: 10.7507/1007-9424.202006041 復制
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]，在中國每年新發乳腺癌有 26.9 萬例，其中死亡有 7.0 萬例，是導致 45 歲以下女性死亡的最常見原因[2]。根據乳腺癌細胞基因表達的不同通常將乳腺癌分為 Luminal A、Luminal B、人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性和三陰性四大亞型，其中 HER-2 陽性乳腺癌占 20%～25%，其腫瘤生物學特征惡性程度高，具有更高的轉移率和死亡率[3-5]。目前隨著抗 HER-2 藥物的出現，顯著改善了 HER-2 陽性乳腺癌的治療方式及預后，如全球批準了第 1 個針對 HER-2 陽性乳腺癌的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗，其在 HER-2 陽性乳腺癌的新輔助、輔助和晚期治療中均獲得了明顯的臨床效果，改善了患者的生存情況[6-10]。盡管對于 HER-2 陽性的乳腺癌患者采用曲妥珠單抗單靶治療已明顯改善了患者的預后，但抗 HER-2 單藥治療仍存在耐藥及復發的問題[11]，這可能與未完全阻斷 HER-2 信號通路密切相關。為了進一步提高患者的預后，多種抗 HER-2 靶向藥物如帕妥珠單抗、拉帕替尼、來那替尼、曲妥珠單抗和細胞毒藥物 DM1 的偶聯物——T-DM1 等陸續出現，與曲妥珠單抗聯合使用或序貫使用成為了 HER-2 陽性乳腺癌的新治療手段且目前也有多項臨床試驗的結果公布。筆者通過對目前以上提及的幾種常用抗 HER-2 雙靶向藥物的治療研究進行綜述總結，為臨床治療提供參考。
1 雙靶向治療在 HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療中的應用
有研究[12] 證實，HER-2 陽性乳腺癌對于新輔助治療反應性高且達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的患者預后更好；另有研究[6] 發現，抗 HER-2 靶向藥物曲妥珠單抗相比單純化療后的 pCR 率由 19% 提高至 38%，且曲妥珠單抗治療后的 5 年隨訪無事件生存率和總生存率顯著高于單純化療者。曲妥珠單抗聯合其他靶向藥物進行雙靶向治療是否能進一步提高 HER-2 陽性乳腺癌的 pCR 率及預后，目前已有多項關于新輔助化療中使用雙靶向治療的研究報道。
1.1 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向治療
曲妥珠單抗是與 HER-2 受體胞外結構域Ⅳ區結合從而阻斷 HER-2 基因表達[13]，而帕妥珠單抗主要是與 HER-2 受體胞外結構域Ⅱ區結合同時可阻斷 HER-3，從藥物作用靶點機制分析，若二者聯合用藥可能會發揮協同作用，能夠更全面地阻斷 HER-2 信號轉導，從而提高臨床療效。NeoSphere 研究[14] 結果顯示，多西他賽（D）+曲妥珠單抗（T）+帕妥珠單抗（P）方案的 pCR 率達到 45.8%，明顯高于 D+T 方案的 29.0%、D+P 方案的 24.0% 及 T+P 方案的 16.8%，基于此結果，FDA 于 2013 年 9 月加速批準曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗方案應用于 HER-2陽性乳腺癌的新輔助治療；而且該研究[15] 的 5 年隨訪數據還發現，新輔助化療后達 pCR 的患者 5 年無進展生存率為 85%，明顯優于未達 pCR 患者的 76%（HR=0.54），提示，pCR 可作為可靠的生存預測因子。另一項 T+P+D 方案新輔助治療早期或局部晚期 HER-2 陽性亞洲乳腺癌患者的療效和安全性分析的隨機對照Ⅲ期臨床研究（PEONY）[16]的數據顯示，意向治療人群中 T+P+D 組總 pCR 率高于 T+D 組（39.3% 比 21.8%，P=0.0014），相差絕對值 17.5%，期待 PEONY 研究能夠帶來同樣的遠期生存獲益結果。NeoSphere 和 PEONY 兩項研究中 T+P 的雙靶向方案均未增加已知不良事件的發生。
1.2 曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向治療
拉帕替尼是一種口服的高效、高選擇性、可逆的小分子 ErbB1 和 ErbB2 雙靶點抑制劑，它作用于細胞內，通過與 HER-1 和 HER-2 結合形成異源或同源二聚體，從而抑制下游的信號通路傳導[17-18]。曲妥珠單抗和拉帕替尼作用于 HER-2 受體的不同部位，二者在原理和機制上可相互補充。在Ⅲ期 NeoALTTO 試驗[19] 中將患者隨機分配到曲妥珠單抗（T）或拉帕替尼（L）組或 T+L 組，結果發現，T+L 組的 pCR 率為 51.3%，顯著高于 T 組的 29.5% 和 L 組的 24.7%，L 組、T 組和 T+L 組的 3 年無事件生存率分別為 78%、76% 和 84%，其在 T+L 組與 T 組間以及 L 組和 T 組間比較差異均無統計學意義 ［HR=0.78，95%CI（0.47，1.28），P=0.33；HR=1.06，95%CI（0.66，1.69），P=0.81］；L 組、T 組和 T+L 組的 3 年總生存率分別為 93%、90% 和 95%，T+L 組與 T 組間比較以及 L 組和 T 組間比較差異均無統計學意義 ［HR=0.62，95%CI（0.30，1.25），P=0.19；HR=0.86，95%CI（0.45，1.63），P=0.65］，其中達到 pCR 患者的 3 年無事件生存率和 3 年總生存率均較未達到 pCR 患者明顯改善 ［HR=0.38，95%CI（0.22，0.63），P=0.000 3；HR=0.35，95%CI（0.15，0.70），P=0.005］；治療期間，最常見的不良反應為腹瀉、皮疹或紅斑，肝功能不良事件和中性粒細胞減少，各組間的主要或心臟事件發病率比較差異無統計學意義。NSABP B-41[20] 和 CALGB40601[21] 兩項研究結果顯示，與單獨使用曲妥珠單抗（T 組）相比，拉帕替尼（L）和曲妥珠單抗（T）聯合組的 pCR 率更高但差異無統計學意義，不過 T+L 組 3～4 級不良事件更常發生；另外也有研究[22] 報道，含拉帕替尼的新輔助治療未能提高療效且毒副反應發生率較高。總之，目前的臨床研究結果顯示，曲妥珠單抗和拉帕替尼聯合的新輔助治療方案爭議較大，尚需進一步探討。
1.3 曲妥珠單抗聯合 T-DM1 雙靶向治療
T-DM1 是首個應用于實體瘤的抗體藥物偶聯物，具有抑制微管聚合阻斷細胞有絲分裂的功能，且具有靶向性和細胞毒殺傷的雙重抗腫瘤作用。一項Ⅲ期 KRISTINE 研究[23]報道 HER2 陽性Ⅱ–Ⅲ期乳腺癌患者接受 6 個周期的新輔助 T-DM1+帕妥珠單抗（P）或紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（TCHP）方案治療（3 周使用 1 次），接受T-DM1+P 方案的患者輔助治療階段繼續 T-DM1+P 方案治療，接受 TCHP 方案的患者輔助治療階段繼續使用 TCHP 方案治療，每組 12 個周期，結果發現，T-DM1+P 組的 pCR 率較 TCHP 組低（44.4% 比 55.7%，P=0.016），T-DM1+P 組和 TCHP 組的 3 年無事件生存率分別為 85.3% 和 94.2%，T-DM1+P 組無事件生存發生的風險更高 ［HR=2.61，95%CI（1.36，4.98）］、手術前的局部進展更多（6.7% 比 0%），但 2 組手術后無浸潤性乳腺癌的無病生存率的風險相近 ［HR=1.11，95%CI（0.52，2.40）］，T-DM1+P 組出現的 3 級（包括較少的不良事件相關的停藥發熱性中性粒細胞減少、神經系統疾病、腹瀉、脫發等）或以上不良反應率更低（31.8% 比 67.7%），但在術后輔助治療期間出現 3 級或以上不良反應率卻更高（24.5% 比 9.9%），出現導致治療中斷的不良反應率也更高（18.4% 比 3.8%）。該研究結果提示，對于 HER-2 陽性乳腺癌患者，雖然不同的治療方案 pCR 有所差異，但總生存并沒有差異。因此，如何把術前的 pCR 轉化為最終的生存優勢需要今后進一步研究。在 2019 ASCO 年會上公布了來自瑞典卡羅林斯卡大學醫院的Ⅱ期開放標簽隨機研究 PREDIX HER-2 的初步研究[24]結果，該研究納入年齡≥18 歲、腫瘤大小>20 mm 或證實淋巴結轉移的 HER-2 陽性乳腺癌患者，隨機分為多西他賽（D）+曲妥珠單抗（T）+帕妥珠單抗（P）方案組（D+T+P 組）和 T-DM1 方案組，pCR 率在 D+T+P 組為 46.4%、T-DM1 組為 44.1%（P=0.75），嚴重不良反應（3/4 級）D+T+P 組發生 68 例、T-DM1 組 16 例（其中 D+T+P 組發生 26 例發熱性中性粒細胞減少，而 T-DM1 組發生 3 例），T-DM1 組的生存質量顯著優于 D+T+P 組，該報道結果展現了 T-DM1 方案在 HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療中的應用價值和潛在優勢，但是該研究是Ⅱ期研究，納入的樣本量較少，且此次是研究初步分析結果，尚缺乏長期隨訪數據，因此，尚不足以改變當前的臨床實踐，但該研究為 HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療的降階梯嘗試提供了新的設計思路和研究數據參考，期待該研究后續結果的公布。
1.4 曲妥珠單抗聯合來那替尼雙靶向治療
來那替尼與拉帕替尼相似，是一種口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，對 HER-1、HER-2 和 HER-4 細胞內的酪氨酸激酶區都有抑制作用。有研究[25]報道，輔助治療階段中單用曲妥珠單抗或曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療后序貫 1 年來那替尼加強輔助治療是淋巴結陽性等高危患者或激素受體陽性患者的標準治療方案。激素受體陽性患者獲益更大是來那替尼區別于既往研究藥物的閃光點。NSABP FB7 Ⅱ期試驗[26]結果顯示，曲妥珠單抗（T）+來那替尼（N）組的 pCR 率高于單用 T 組和單用 N 組（50% 比 38% 比 33%，P>0.05）；對于激素受體陰性患者，3 組的 pCR 率均高于激素受體陽性患者且 T+N 組的 pCR 率最高；不良事件中腹瀉最常見，幾乎所有接受來納替尼治療的患者都發生了腹瀉，且其中有 31% 的患者為 3 級腹瀉，但沒有 4 級事件。關于來那替尼+曲妥珠單抗雙靶向方案在 HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療中的應用尚需進一步探討及驗證。針對 HER-2 陽性乳腺癌患者的最佳新輔助治療方案的需求變得越來越迫切。Nagayama 等[27]在 meta 分析中比較了不同抗 HER-2 靶向藥物方案在新輔助治療中的作用，包括雙靶向方案與單靶向方案、雙靶向方案與雙靶向方案，研究終點是 pCR、治療完成度及安全性，結果顯示，雙靶向方案（如化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案及化療+曲妥珠單抗+拉帕替尼方案）的 pCR 率均高于單靶向方案（如化療+曲妥珠單抗方案）且差異均有統計學意義，而其在雙靶向治療方案間比較差異無統計學意義，但是在拉帕替尼治療方案中，因不良事件而導致治療完成率較低，該研究得出結論：雙靶向抗 HER-2 治療聯合化療是 HER-2 陽性乳腺癌新輔助化療中最有效的治療方案。
2 雙靶向治療在 HER-2 陽性乳腺癌輔助治療中的應用
2.1 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向治療
根據各大指南[10, 28-29]，對于 HER-2 陽性早期乳腺癌采用為期 1 年的曲妥珠單抗進行輔助治療依然是標準選擇方案，若使用抗 HER-2 雙靶向治療是否會有更好的獲益。APHINITY 研究[30]對 HER-2 陽性早期乳腺癌雙靶向輔助治療是否可以帶來進一步的獲益進行了探索，該研究是一項前瞻性國際多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，共納入 4 805 例 HER-2 陽性早期乳腺癌患者，隨機分組后分別接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+標準化療治療及曲妥珠單抗+安慰劑+標準化療治療，在第 42 屆圣安東尼奧乳腺癌研討會上口頭報告了其 6 年隨訪數據，意向治療人群的復發風險在隨訪 3 年時降低了 19%，在隨訪 6 年時降低了 24% ［HR=0.76，95%CI（0.64，0.91）］，絕對獲益從 3 年的 0. 9% 增加到 6 年的 2.8%，結果提示，隨著隨訪時間的延長，整體人群的獲益更為顯著；對于淋巴結陽性的高危人群 6 年時的無浸潤性疾病復發生存率近 88%，絕對獲益率達到 4.5% ［HR=0.72，95%CI（0.59，0.87）］，該研究結果再次證實了雙靶向輔助治療較單靶向更能為 HER-2 陽性早期乳腺癌帶來長期的生存獲益、降低疾病復發風險且獲益較 3 年時的數據更加明顯；安全性分析顯示，在原發性心血管事件發生風險方面 2 組均較低，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+標準化療治療組和曲妥珠單抗+安慰劑+標準化療治療組分別為 0.8% 和 0.4%，2 組均未觀察到新的心血管安全性事件，再次體現了帕妥珠單抗良好的安全性。結果提示，對于伴有高危因素的 HER-2 陽性早期乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的雙靶向方案治療可以進一步降低術后復發風險。
2.2 曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向治療
ALTTO 研究[31]將 8 381 例 HER-2 陽性乳腺癌患者最開始是分成 4 組，第 1 組是單用曲妥珠單抗，第 2 組是單用拉帕替尼，第 3 組是聯合使用曲妥珠單抗和拉帕替尼，第 4 組是先用曲妥珠單抗再用拉帕替尼序貫給藥，最初預計中位生存期達到 4.5 年，無病生存事件數達到 850 例，實際上只達到 555 例，聯合使用曲妥珠單抗和拉帕替尼組的無病生存率為 88%，其結果均沒有達到預設的 P 值≤0.025，目前該研究認為雙靶向治療未能顯著改善患者無病生存，反而增加了不良反應發生風險。但該研究有一些局限性，首先，使用曲妥珠單抗的患者 90% 以上都能用滿 1 年，但在拉帕替尼治療的患者只有 60% 用到 1 年，但聯合治療的患者即使沒有用滿 1 年也不影響效果，靶向治療沒有用到 1 年主要因為患者出現較重的不良反應，耐受性不好；其次，無病生存事件數沒有達到預設值，雖然隨訪時間是 4.5 年，但是 2 組患者都生存較長，4.5 年內沒有患者出現復發，所以事件數還沒到預計的目標，后面還需要進一步隨訪，但至少目前還不能改變臨床實踐。
3 雙靶向治療在 HER-2 陽性晚期乳腺癌解救治療中的應用
3.1 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向治療
CLEOPATRA 研究[32]是一項國際性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入組了 808 例既往未接受治療的 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者，包括先前輔助治療階段或新輔助治療后復發的 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者，被隨機分為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽組（雙靶向治療組）與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽組（單靶向治療組），隨訪 8 年的結果顯示，與單靶向治療組相比，雙靶向治療組的無進展生存期延長 6.3 個月（中位無進展生存 18.7 個月比 12.4 個月），總生存期延長 16.3 個月（中位總生存期 57.1 個月比 40.8 個月），死亡風險降低 31%［HR=0.69，95%CI（0.58，0.82），P<0.000 1］，至第 8 年時仍存活者雙靶向治療組占 37%，而單靶治療組僅占 23%，2 組長期隨訪的安全性數據比較接近，此研究結果奠定了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶聯合多西他賽的一線治療地位。基于 CLEOPATRA 研究[32]，中國的研究者們開展了一項中國橋接研究 PUFFIN（NCT02896855）[33]，目的是評估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗雙靶向方案的療效與 CLEOPATRA 的一致性，該研究入組了中國 243 例 HER-2 陽性晚期乳腺癌患者，分組及用藥方案同 CLEOPATRA 研究[32]，結果顯示，雙靶向組較單靶向組的復發死亡風險降低了 31% ［HR=0.69，95%CI（0.49，0.99）］，雙靶向組的中位無進展生存期為 14.5 個月（優于單靶向組的 12.4 個月），其客觀緩解率高達 79.0%（單靶向組僅為 69.1%），2 組均未觀察到心衰事件和左室射血功能降低事件且沒有新的不良反應發生，結果提示，PUFFIN 研究的初步結果與 CLEOPATRA 研究結果的趨勢相似。一項真實世界研究[34]中 24% 的患者在既往輔助治療中應用過曲妥珠單抗治療，該研究亞組分析提示，無論既往是否使用過曲妥珠單抗進行新輔助治療或輔助治療，患者應用雙靶向方案均能得到生存獲益。2019 年 ESMO 年會上報道的一項來自日本的 COMACHI 臨床研究[35]中入組 22.7% 應用過曲妥珠單抗的患者，研究結果也與 CLEOPATRA 研究[32]結果基本一致，中位無進展生存期為 22.8 個月 ［95%CI（16.9，37.5）］；一項來自歐盟的 PERUSE 研究[36]入組 29% 應用過曲妥珠單抗的患者的中位無進展生存期達到 20.6 個月 ［95%CI（18.9，22.7）］。上述多項研究的結果證實，對于既往輔助、新輔助治療應用過曲妥珠單抗的患者，對于 HER-2 陽性晚期乳腺癌一線治療選擇曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向方案的療效并未受到影響。因此，臨床對于 HER-2 陽性晚期乳腺癌既往在輔助治療階段使用過曲妥珠單抗的患者，如果停藥超過 12 個月，一線治療可以選擇標準的曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案。
3.2 曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向治療
EGF104900 研究[37]將 291 例患者在曲妥珠單抗治療中疾病進展的 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者隨機分配接受拉帕替尼單靶向或拉帕替尼聯合曲妥珠單抗雙靶向治療，結果顯示，與單靶向組相比，雙靶向組可延長患者的無進展生存期 ［2.8 個月比 1.9 個月，HR=0.74，95%CI（0.58，0.94），P=0.011］，臨床獲益率提高 ［24.7% 比 12.4%，HR=0.74，95%CI（0.57，0.97），P=0.026］，且雙靶向組中無進展生存期維持 6 個月以上患者比例高于單靶向組（28% 比 13%，P=0.003），中位總生存期分別為 14 個月及 9.5 個月 ［HR=0.74，95%CI（0.57，0.97），P=0.026］，因此，拉帕替尼+曲妥珠單抗的雙靶向治療可能是曲妥珠單抗耐藥后新的治療選擇之一。
3.3 曲妥珠單抗聯合 T-DM1 雙靶向治療
MARIANNE 研究[38]是一線 T-DM1 聯合或不聯合帕妥珠單抗對比曲妥珠單抗+紫杉類治療 HER-2 陽性晚期乳腺癌的隨機Ⅲ期臨床研究，將 1095 例入組患者隨機分為曲妥珠單抗+多西紫杉醇或紫杉醇組（HT 組）、T-DM1+安慰劑組（T-DM1 組）、T-DM1+帕妥珠單抗組（T-DM1+P 組），結果顯示，T-DM1+P 組的中位無進展生存期未優于 HT 組和 T-DM1 組（15.2 個月比 13.7 個月比 14.1 個月），更長時間（中位時間 54 個月）的隨訪結果顯示，HT 組、T-DM1 組和 T-DM1+P 組的中位總生存期分別為 50.9、53.7 和 51.8 個月，其比較差異無統計學意義，但含 T-DM1 組≥3 級不良事件發生率更低，T-DM1 與 HT 組相比，報告脫發和腹瀉以及受到治療副作用困擾的患者較少。因此，該研究結果表明，對于不適合紫杉類化療的 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者，采用 T-DM1 組和 T-DM1+P 方案的無進展生存期及總生存期相近，T-DM1+P 方案未能進入一線治療。
3.4 激素受體陽性和 HER-2 陽性乳腺癌的雙靶向治療
針對于激素受體陽性和 HER-2 陽性的乳腺癌采用雙靶治療一樣具有優勢。PERTAIN 研究[39]是帕妥珠單抗（P）+曲妥珠單抗（T）+芳香化酶抑制劑（AI）一線治療絕經后激素受體陽性和 HER-2 陽性轉移性或局部晚期乳腺癌的Ⅱ期研究，在隨機化前需明確是否選擇化療，然后患者被隨機分為 P+T+AI 組和 T+AI 組，2 組都允許分組前選擇化療的患者使用多西他賽或紫杉醇 18～24 周治療后序貫 AI，意向治療人群 258 例患者在中位隨訪 31 個月后，P+T+AI 組和 T+AI 組的無進展生存期分別為 18.89 和 15.80 個月（HR=0.65，P=0.007），總緩解率分別為 63.6% 和 55.7%，緩解持續時間分別為 27.10 和 15.11 個月（HR=0.57，P=0.018 1），不良事件發生率分別為 96.1% 和 98.4%，≥3 級不良事件分別為 50.4% 和 38.7%，結果提示，P+T+AI 方案治療激素受體陽性和 HER-2 陽性轉移性或局部晚期乳腺癌患者優于 T+AI 方案，且 P+T+AI 方案的耐受性良好，沒有出現新的不良事件。ALTERNATIVE 研究[40]是一項Ⅲ期臨床試驗，將入組的 355 例絕經后激素受體陽性和 HER-2 陽性乳腺癌患者按 1∶1∶1 隨機分為 3 組，分別接受曲妥珠單抗（T）+拉帕替尼（L）+芳香化酶抑制劑（AI）、T+AI 組及 L+AI 治療，結果顯示，T+L+AI 組患者的無進展生存期優于 T+AI 組（中位無進展生存期11 個月比 5.7 個月；HR=0.62，P=0.006 4），不同亞組分析也證實 T+L+AI 組可提供獲益，其中位無進展生存期分別為 8.3 和 5.7 個月（HR=0.71，P=0.036 1）， L+T+AI 組、T+AI 組和 L+AI 組的總緩解率分別為 32%、14%、19%，總生存率的數據還未成熟；L+T+AI 組、T+AI 組和 L+AI 組最常見的治療不良事件（任何組≥15%）為腹瀉（69%、9%、51%）、皮疹（36%、2%、28%）、惡心（22%、9%、22%）和甲溝炎（30%、0%、15%），ALT/AST 超過正常上限 3 倍的肝功異常發生率分別為 4%、6% 和 16%，治療相關的嚴重不良事件發生率分別為 5%、2% 和 4%，治療相關死亡率分別為 3%、4% 和 5%，該研究結果提示，對進展緩慢疾病或無法行化療的 HER-2 陽性和激素受體陽性晚期乳腺癌患者提供一個有效的靶向聯合芳香化酶抑制劑方案，L+T+AI 組可以為患者提供無進展生存期獲益，但雙靶向治療（L+T 組）中與拉帕替尼相關的不良反應發生率有所增加，應用時應加強管理；另外，本研究的次要終點分析：L+AI 組較 T+AI 組顯示了更好的無進展生存期結果，這與既往大多數研究中曲妥珠單抗優于拉帕替尼的結果有所不同，提示在進展相對緩慢的 HER-2 陽性、激素受體陽性患者中，拉帕替尼聯合內分泌治療也不失為一種理想選擇。
4 小結及展望
抗 HER-2 雙靶向治療在乳腺癌的新輔助治療、輔助治療、晚期解救治療中均表現出顯著療效，大幅改善了患者的預后，但仍存在諸多爭議需要新的研究去證實。在 HER-2 陽性早期乳腺癌新輔助治療方面，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案是各大指南推薦的雙靶向組合用藥方案，但是新輔助治療階段的 pCR 獲益是不是一定會轉換為生存獲益尚需長時間的隨訪驗證；在 HER-2 陽性早期乳腺癌的輔助治療方面，針對伴有高危因素如淋巴結陽性的患者采用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙靶向治療會進一步降低疾病復發風險，但是對淋巴結陰性組尚未發現生存獲益，而且雙靶向治療對應的還有不良反應發生風險及治療費用的增高，其在輔助治療中的應用尚需更大數據的前瞻性隨機對照研究及長期的隨訪來驗證；在 HER-2 陽性晚期乳腺癌的解救治療方面，需要考慮患者是初診Ⅳ期還是復發轉移，之前治療方式不同及再次選擇相應治療方式不同，采用雙靶向治療的臨床獲益也可能不同。總之，現代乳腺癌的治療是分子分型指導下的個體化精準治療，針對 HER-2 陽性乳腺癌不同疾病階段及不同經濟層次的患者，需要臨床醫生根據現有的臨床循證醫學證據去研究和確定最有效、最經濟、最安全的治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胥潤查閱文獻并完成論文的撰寫；杜正貴構思整個論文框架、協助文獻查閱及理解并對本論文進行修改。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]，在中國每年新發乳腺癌有 26.9 萬例，其中死亡有 7.0 萬例，是導致 45 歲以下女性死亡的最常見原因[2]。根據乳腺癌細胞基因表達的不同通常將乳腺癌分為 Luminal A、Luminal B、人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性和三陰性四大亞型，其中 HER-2 陽性乳腺癌占 20%～25%，其腫瘤生物學特征惡性程度高，具有更高的轉移率和死亡率[3-5]。目前隨著抗 HER-2 藥物的出現，顯著改善了 HER-2 陽性乳腺癌的治療方式及預后，如全球批準了第 1 個針對 HER-2 陽性乳腺癌的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗，其在 HER-2 陽性乳腺癌的新輔助、輔助和晚期治療中均獲得了明顯的臨床效果，改善了患者的生存情況[6-10]。盡管對于 HER-2 陽性的乳腺癌患者采用曲妥珠單抗單靶治療已明顯改善了患者的預后，但抗 HER-2 單藥治療仍存在耐藥及復發的問題[11]，這可能與未完全阻斷 HER-2 信號通路密切相關。為了進一步提高患者的預后，多種抗 HER-2 靶向藥物如帕妥珠單抗、拉帕替尼、來那替尼、曲妥珠單抗和細胞毒藥物 DM1 的偶聯物——T-DM1 等陸續出現，與曲妥珠單抗聯合使用或序貫使用成為了 HER-2 陽性乳腺癌的新治療手段且目前也有多項臨床試驗的結果公布。筆者通過對目前以上提及的幾種常用抗 HER-2 雙靶向藥物的治療研究進行綜述總結，為臨床治療提供參考。
1 雙靶向治療在 HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療中的應用
有研究[12] 證實，HER-2 陽性乳腺癌對于新輔助治療反應性高且達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的患者預后更好；另有研究[6] 發現，抗 HER-2 靶向藥物曲妥珠單抗相比單純化療后的 pCR 率由 19% 提高至 38%，且曲妥珠單抗治療后的 5 年隨訪無事件生存率和總生存率顯著高于單純化療者。曲妥珠單抗聯合其他靶向藥物進行雙靶向治療是否能進一步提高 HER-2 陽性乳腺癌的 pCR 率及預后，目前已有多項關于新輔助化療中使用雙靶向治療的研究報道。
1.1 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向治療
曲妥珠單抗是與 HER-2 受體胞外結構域Ⅳ區結合從而阻斷 HER-2 基因表達[13]，而帕妥珠單抗主要是與 HER-2 受體胞外結構域Ⅱ區結合同時可阻斷 HER-3，從藥物作用靶點機制分析，若二者聯合用藥可能會發揮協同作用，能夠更全面地阻斷 HER-2 信號轉導，從而提高臨床療效。NeoSphere 研究[14] 結果顯示，多西他賽（D）+曲妥珠單抗（T）+帕妥珠單抗（P）方案的 pCR 率達到 45.8%，明顯高于 D+T 方案的 29.0%、D+P 方案的 24.0% 及 T+P 方案的 16.8%，基于此結果，FDA 于 2013 年 9 月加速批準曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗方案應用于 HER-2陽性乳腺癌的新輔助治療；而且該研究[15] 的 5 年隨訪數據還發現，新輔助化療后達 pCR 的患者 5 年無進展生存率為 85%，明顯優于未達 pCR 患者的 76%（HR=0.54），提示，pCR 可作為可靠的生存預測因子。另一項 T+P+D 方案新輔助治療早期或局部晚期 HER-2 陽性亞洲乳腺癌患者的療效和安全性分析的隨機對照Ⅲ期臨床研究（PEONY）[16]的數據顯示，意向治療人群中 T+P+D 組總 pCR 率高于 T+D 組（39.3% 比 21.8%，P=0.0014），相差絕對值 17.5%，期待 PEONY 研究能夠帶來同樣的遠期生存獲益結果。NeoSphere 和 PEONY 兩項研究中 T+P 的雙靶向方案均未增加已知不良事件的發生。
1.2 曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向治療
拉帕替尼是一種口服的高效、高選擇性、可逆的小分子 ErbB1 和 ErbB2 雙靶點抑制劑，它作用于細胞內，通過與 HER-1 和 HER-2 結合形成異源或同源二聚體，從而抑制下游的信號通路傳導[17-18]。曲妥珠單抗和拉帕替尼作用于 HER-2 受體的不同部位，二者在原理和機制上可相互補充。在Ⅲ期 NeoALTTO 試驗[19] 中將患者隨機分配到曲妥珠單抗（T）或拉帕替尼（L）組或 T+L 組，結果發現，T+L 組的 pCR 率為 51.3%，顯著高于 T 組的 29.5% 和 L 組的 24.7%，L 組、T 組和 T+L 組的 3 年無事件生存率分別為 78%、76% 和 84%，其在 T+L 組與 T 組間以及 L 組和 T 組間比較差異均無統計學意義 ［HR=0.78，95%CI（0.47，1.28），P=0.33；HR=1.06，95%CI（0.66，1.69），P=0.81］；L 組、T 組和 T+L 組的 3 年總生存率分別為 93%、90% 和 95%，T+L 組與 T 組間比較以及 L 組和 T 組間比較差異均無統計學意義 ［HR=0.62，95%CI（0.30，1.25），P=0.19；HR=0.86，95%CI（0.45，1.63），P=0.65］，其中達到 pCR 患者的 3 年無事件生存率和 3 年總生存率均較未達到 pCR 患者明顯改善 ［HR=0.38，95%CI（0.22，0.63），P=0.000 3；HR=0.35，95%CI（0.15，0.70），P=0.005］；治療期間，最常見的不良反應為腹瀉、皮疹或紅斑，肝功能不良事件和中性粒細胞減少，各組間的主要或心臟事件發病率比較差異無統計學意義。NSABP B-41[20] 和 CALGB40601[21] 兩項研究結果顯示，與單獨使用曲妥珠單抗（T 組）相比，拉帕替尼（L）和曲妥珠單抗（T）聯合組的 pCR 率更高但差異無統計學意義，不過 T+L 組 3～4 級不良事件更常發生；另外也有研究[22] 報道，含拉帕替尼的新輔助治療未能提高療效且毒副反應發生率較高。總之，目前的臨床研究結果顯示，曲妥珠單抗和拉帕替尼聯合的新輔助治療方案爭議較大，尚需進一步探討。
1.3 曲妥珠單抗聯合 T-DM1 雙靶向治療
T-DM1 是首個應用于實體瘤的抗體藥物偶聯物，具有抑制微管聚合阻斷細胞有絲分裂的功能，且具有靶向性和細胞毒殺傷的雙重抗腫瘤作用。一項Ⅲ期 KRISTINE 研究[23]報道 HER2 陽性Ⅱ–Ⅲ期乳腺癌患者接受 6 個周期的新輔助 T-DM1+帕妥珠單抗（P）或紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（TCHP）方案治療（3 周使用 1 次），接受T-DM1+P 方案的患者輔助治療階段繼續 T-DM1+P 方案治療，接受 TCHP 方案的患者輔助治療階段繼續使用 TCHP 方案治療，每組 12 個周期，結果發現，T-DM1+P 組的 pCR 率較 TCHP 組低（44.4% 比 55.7%，P=0.016），T-DM1+P 組和 TCHP 組的 3 年無事件生存率分別為 85.3% 和 94.2%，T-DM1+P 組無事件生存發生的風險更高 ［HR=2.61，95%CI（1.36，4.98）］、手術前的局部進展更多（6.7% 比 0%），但 2 組手術后無浸潤性乳腺癌的無病生存率的風險相近 ［HR=1.11，95%CI（0.52，2.40）］，T-DM1+P 組出現的 3 級（包括較少的不良事件相關的停藥發熱性中性粒細胞減少、神經系統疾病、腹瀉、脫發等）或以上不良反應率更低（31.8% 比 67.7%），但在術后輔助治療期間出現 3 級或以上不良反應率卻更高（24.5% 比 9.9%），出現導致治療中斷的不良反應率也更高（18.4% 比 3.8%）。該研究結果提示，對于 HER-2 陽性乳腺癌患者，雖然不同的治療方案 pCR 有所差異，但總生存并沒有差異。因此，如何把術前的 pCR 轉化為最終的生存優勢需要今后進一步研究。在 2019 ASCO 年會上公布了來自瑞典卡羅林斯卡大學醫院的Ⅱ期開放標簽隨機研究 PREDIX HER-2 的初步研究[24]結果，該研究納入年齡≥18 歲、腫瘤大小>20 mm 或證實淋巴結轉移的 HER-2 陽性乳腺癌患者，隨機分為多西他賽（D）+曲妥珠單抗（T）+帕妥珠單抗（P）方案組（D+T+P 組）和 T-DM1 方案組，pCR 率在 D+T+P 組為 46.4%、T-DM1 組為 44.1%（P=0.75），嚴重不良反應（3/4 級）D+T+P 組發生 68 例、T-DM1 組 16 例（其中 D+T+P 組發生 26 例發熱性中性粒細胞減少，而 T-DM1 組發生 3 例），T-DM1 組的生存質量顯著優于 D+T+P 組，該報道結果展現了 T-DM1 方案在 HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療中的應用價值和潛在優勢，但是該研究是Ⅱ期研究，納入的樣本量較少，且此次是研究初步分析結果，尚缺乏長期隨訪數據，因此，尚不足以改變當前的臨床實踐，但該研究為 HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療的降階梯嘗試提供了新的設計思路和研究數據參考，期待該研究后續結果的公布。
1.4 曲妥珠單抗聯合來那替尼雙靶向治療
來那替尼與拉帕替尼相似，是一種口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，對 HER-1、HER-2 和 HER-4 細胞內的酪氨酸激酶區都有抑制作用。有研究[25]報道，輔助治療階段中單用曲妥珠單抗或曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療后序貫 1 年來那替尼加強輔助治療是淋巴結陽性等高危患者或激素受體陽性患者的標準治療方案。激素受體陽性患者獲益更大是來那替尼區別于既往研究藥物的閃光點。NSABP FB7 Ⅱ期試驗[26]結果顯示，曲妥珠單抗（T）+來那替尼（N）組的 pCR 率高于單用 T 組和單用 N 組（50% 比 38% 比 33%，P>0.05）；對于激素受體陰性患者，3 組的 pCR 率均高于激素受體陽性患者且 T+N 組的 pCR 率最高；不良事件中腹瀉最常見，幾乎所有接受來納替尼治療的患者都發生了腹瀉，且其中有 31% 的患者為 3 級腹瀉，但沒有 4 級事件。關于來那替尼+曲妥珠單抗雙靶向方案在 HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療中的應用尚需進一步探討及驗證。針對 HER-2 陽性乳腺癌患者的最佳新輔助治療方案的需求變得越來越迫切。Nagayama 等[27]在 meta 分析中比較了不同抗 HER-2 靶向藥物方案在新輔助治療中的作用，包括雙靶向方案與單靶向方案、雙靶向方案與雙靶向方案，研究終點是 pCR、治療完成度及安全性，結果顯示，雙靶向方案（如化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案及化療+曲妥珠單抗+拉帕替尼方案）的 pCR 率均高于單靶向方案（如化療+曲妥珠單抗方案）且差異均有統計學意義，而其在雙靶向治療方案間比較差異無統計學意義，但是在拉帕替尼治療方案中，因不良事件而導致治療完成率較低，該研究得出結論：雙靶向抗 HER-2 治療聯合化療是 HER-2 陽性乳腺癌新輔助化療中最有效的治療方案。
2 雙靶向治療在 HER-2 陽性乳腺癌輔助治療中的應用
2.1 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向治療
根據各大指南[10, 28-29]，對于 HER-2 陽性早期乳腺癌采用為期 1 年的曲妥珠單抗進行輔助治療依然是標準選擇方案，若使用抗 HER-2 雙靶向治療是否會有更好的獲益。APHINITY 研究[30]對 HER-2 陽性早期乳腺癌雙靶向輔助治療是否可以帶來進一步的獲益進行了探索，該研究是一項前瞻性國際多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，共納入 4 805 例 HER-2 陽性早期乳腺癌患者，隨機分組后分別接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+標準化療治療及曲妥珠單抗+安慰劑+標準化療治療，在第 42 屆圣安東尼奧乳腺癌研討會上口頭報告了其 6 年隨訪數據，意向治療人群的復發風險在隨訪 3 年時降低了 19%，在隨訪 6 年時降低了 24% ［HR=0.76，95%CI（0.64，0.91）］，絕對獲益從 3 年的 0. 9% 增加到 6 年的 2.8%，結果提示，隨著隨訪時間的延長，整體人群的獲益更為顯著；對于淋巴結陽性的高危人群 6 年時的無浸潤性疾病復發生存率近 88%，絕對獲益率達到 4.5% ［HR=0.72，95%CI（0.59，0.87）］，該研究結果再次證實了雙靶向輔助治療較單靶向更能為 HER-2 陽性早期乳腺癌帶來長期的生存獲益、降低疾病復發風險且獲益較 3 年時的數據更加明顯；安全性分析顯示，在原發性心血管事件發生風險方面 2 組均較低，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+標準化療治療組和曲妥珠單抗+安慰劑+標準化療治療組分別為 0.8% 和 0.4%，2 組均未觀察到新的心血管安全性事件，再次體現了帕妥珠單抗良好的安全性。結果提示，對于伴有高危因素的 HER-2 陽性早期乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的雙靶向方案治療可以進一步降低術后復發風險。
2.2 曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向治療
ALTTO 研究[31]將 8 381 例 HER-2 陽性乳腺癌患者最開始是分成 4 組，第 1 組是單用曲妥珠單抗，第 2 組是單用拉帕替尼，第 3 組是聯合使用曲妥珠單抗和拉帕替尼，第 4 組是先用曲妥珠單抗再用拉帕替尼序貫給藥，最初預計中位生存期達到 4.5 年，無病生存事件數達到 850 例，實際上只達到 555 例，聯合使用曲妥珠單抗和拉帕替尼組的無病生存率為 88%，其結果均沒有達到預設的 P 值≤0.025，目前該研究認為雙靶向治療未能顯著改善患者無病生存，反而增加了不良反應發生風險。但該研究有一些局限性，首先，使用曲妥珠單抗的患者 90% 以上都能用滿 1 年，但在拉帕替尼治療的患者只有 60% 用到 1 年，但聯合治療的患者即使沒有用滿 1 年也不影響效果，靶向治療沒有用到 1 年主要因為患者出現較重的不良反應，耐受性不好；其次，無病生存事件數沒有達到預設值，雖然隨訪時間是 4.5 年，但是 2 組患者都生存較長，4.5 年內沒有患者出現復發，所以事件數還沒到預計的目標，后面還需要進一步隨訪，但至少目前還不能改變臨床實踐。
3 雙靶向治療在 HER-2 陽性晚期乳腺癌解救治療中的應用
3.1 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向治療
CLEOPATRA 研究[32]是一項國際性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入組了 808 例既往未接受治療的 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者，包括先前輔助治療階段或新輔助治療后復發的 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者，被隨機分為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽組（雙靶向治療組）與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽組（單靶向治療組），隨訪 8 年的結果顯示，與單靶向治療組相比，雙靶向治療組的無進展生存期延長 6.3 個月（中位無進展生存 18.7 個月比 12.4 個月），總生存期延長 16.3 個月（中位總生存期 57.1 個月比 40.8 個月），死亡風險降低 31%［HR=0.69，95%CI（0.58，0.82），P<0.000 1］，至第 8 年時仍存活者雙靶向治療組占 37%，而單靶治療組僅占 23%，2 組長期隨訪的安全性數據比較接近，此研究結果奠定了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶聯合多西他賽的一線治療地位。基于 CLEOPATRA 研究[32]，中國的研究者們開展了一項中國橋接研究 PUFFIN（NCT02896855）[33]，目的是評估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗雙靶向方案的療效與 CLEOPATRA 的一致性，該研究入組了中國 243 例 HER-2 陽性晚期乳腺癌患者，分組及用藥方案同 CLEOPATRA 研究[32]，結果顯示，雙靶向組較單靶向組的復發死亡風險降低了 31% ［HR=0.69，95%CI（0.49，0.99）］，雙靶向組的中位無進展生存期為 14.5 個月（優于單靶向組的 12.4 個月），其客觀緩解率高達 79.0%（單靶向組僅為 69.1%），2 組均未觀察到心衰事件和左室射血功能降低事件且沒有新的不良反應發生，結果提示，PUFFIN 研究的初步結果與 CLEOPATRA 研究結果的趨勢相似。一項真實世界研究[34]中 24% 的患者在既往輔助治療中應用過曲妥珠單抗治療，該研究亞組分析提示，無論既往是否使用過曲妥珠單抗進行新輔助治療或輔助治療，患者應用雙靶向方案均能得到生存獲益。2019 年 ESMO 年會上報道的一項來自日本的 COMACHI 臨床研究[35]中入組 22.7% 應用過曲妥珠單抗的患者，研究結果也與 CLEOPATRA 研究[32]結果基本一致，中位無進展生存期為 22.8 個月 ［95%CI（16.9，37.5）］；一項來自歐盟的 PERUSE 研究[36]入組 29% 應用過曲妥珠單抗的患者的中位無進展生存期達到 20.6 個月 ［95%CI（18.9，22.7）］。上述多項研究的結果證實，對于既往輔助、新輔助治療應用過曲妥珠單抗的患者，對于 HER-2 陽性晚期乳腺癌一線治療選擇曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向方案的療效并未受到影響。因此，臨床對于 HER-2 陽性晚期乳腺癌既往在輔助治療階段使用過曲妥珠單抗的患者，如果停藥超過 12 個月，一線治療可以選擇標準的曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案。
3.2 曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向治療
EGF104900 研究[37]將 291 例患者在曲妥珠單抗治療中疾病進展的 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者隨機分配接受拉帕替尼單靶向或拉帕替尼聯合曲妥珠單抗雙靶向治療，結果顯示，與單靶向組相比，雙靶向組可延長患者的無進展生存期 ［2.8 個月比 1.9 個月，HR=0.74，95%CI（0.58，0.94），P=0.011］，臨床獲益率提高 ［24.7% 比 12.4%，HR=0.74，95%CI（0.57，0.97），P=0.026］，且雙靶向組中無進展生存期維持 6 個月以上患者比例高于單靶向組（28% 比 13%，P=0.003），中位總生存期分別為 14 個月及 9.5 個月 ［HR=0.74，95%CI（0.57，0.97），P=0.026］，因此，拉帕替尼+曲妥珠單抗的雙靶向治療可能是曲妥珠單抗耐藥后新的治療選擇之一。
3.3 曲妥珠單抗聯合 T-DM1 雙靶向治療
MARIANNE 研究[38]是一線 T-DM1 聯合或不聯合帕妥珠單抗對比曲妥珠單抗+紫杉類治療 HER-2 陽性晚期乳腺癌的隨機Ⅲ期臨床研究，將 1095 例入組患者隨機分為曲妥珠單抗+多西紫杉醇或紫杉醇組（HT 組）、T-DM1+安慰劑組（T-DM1 組）、T-DM1+帕妥珠單抗組（T-DM1+P 組），結果顯示，T-DM1+P 組的中位無進展生存期未優于 HT 組和 T-DM1 組（15.2 個月比 13.7 個月比 14.1 個月），更長時間（中位時間 54 個月）的隨訪結果顯示，HT 組、T-DM1 組和 T-DM1+P 組的中位總生存期分別為 50.9、53.7 和 51.8 個月，其比較差異無統計學意義，但含 T-DM1 組≥3 級不良事件發生率更低，T-DM1 與 HT 組相比，報告脫發和腹瀉以及受到治療副作用困擾的患者較少。因此，該研究結果表明，對于不適合紫杉類化療的 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者，采用 T-DM1 組和 T-DM1+P 方案的無進展生存期及總生存期相近，T-DM1+P 方案未能進入一線治療。
3.4 激素受體陽性和 HER-2 陽性乳腺癌的雙靶向治療
針對于激素受體陽性和 HER-2 陽性的乳腺癌采用雙靶治療一樣具有優勢。PERTAIN 研究[39]是帕妥珠單抗（P）+曲妥珠單抗（T）+芳香化酶抑制劑（AI）一線治療絕經后激素受體陽性和 HER-2 陽性轉移性或局部晚期乳腺癌的Ⅱ期研究，在隨機化前需明確是否選擇化療，然后患者被隨機分為 P+T+AI 組和 T+AI 組，2 組都允許分組前選擇化療的患者使用多西他賽或紫杉醇 18～24 周治療后序貫 AI，意向治療人群 258 例患者在中位隨訪 31 個月后，P+T+AI 組和 T+AI 組的無進展生存期分別為 18.89 和 15.80 個月（HR=0.65，P=0.007），總緩解率分別為 63.6% 和 55.7%，緩解持續時間分別為 27.10 和 15.11 個月（HR=0.57，P=0.018 1），不良事件發生率分別為 96.1% 和 98.4%，≥3 級不良事件分別為 50.4% 和 38.7%，結果提示，P+T+AI 方案治療激素受體陽性和 HER-2 陽性轉移性或局部晚期乳腺癌患者優于 T+AI 方案，且 P+T+AI 方案的耐受性良好，沒有出現新的不良事件。ALTERNATIVE 研究[40]是一項Ⅲ期臨床試驗，將入組的 355 例絕經后激素受體陽性和 HER-2 陽性乳腺癌患者按 1∶1∶1 隨機分為 3 組，分別接受曲妥珠單抗（T）+拉帕替尼（L）+芳香化酶抑制劑（AI）、T+AI 組及 L+AI 治療，結果顯示，T+L+AI 組患者的無進展生存期優于 T+AI 組（中位無進展生存期11 個月比 5.7 個月；HR=0.62，P=0.006 4），不同亞組分析也證實 T+L+AI 組可提供獲益，其中位無進展生存期分別為 8.3 和 5.7 個月（HR=0.71，P=0.036 1）， L+T+AI 組、T+AI 組和 L+AI 組的總緩解率分別為 32%、14%、19%，總生存率的數據還未成熟；L+T+AI 組、T+AI 組和 L+AI 組最常見的治療不良事件（任何組≥15%）為腹瀉（69%、9%、51%）、皮疹（36%、2%、28%）、惡心（22%、9%、22%）和甲溝炎（30%、0%、15%），ALT/AST 超過正常上限 3 倍的肝功異常發生率分別為 4%、6% 和 16%，治療相關的嚴重不良事件發生率分別為 5%、2% 和 4%，治療相關死亡率分別為 3%、4% 和 5%，該研究結果提示，對進展緩慢疾病或無法行化療的 HER-2 陽性和激素受體陽性晚期乳腺癌患者提供一個有效的靶向聯合芳香化酶抑制劑方案，L+T+AI 組可以為患者提供無進展生存期獲益，但雙靶向治療（L+T 組）中與拉帕替尼相關的不良反應發生率有所增加，應用時應加強管理；另外，本研究的次要終點分析：L+AI 組較 T+AI 組顯示了更好的無進展生存期結果，這與既往大多數研究中曲妥珠單抗優于拉帕替尼的結果有所不同，提示在進展相對緩慢的 HER-2 陽性、激素受體陽性患者中，拉帕替尼聯合內分泌治療也不失為一種理想選擇。
4 小結及展望
抗 HER-2 雙靶向治療在乳腺癌的新輔助治療、輔助治療、晚期解救治療中均表現出顯著療效，大幅改善了患者的預后，但仍存在諸多爭議需要新的研究去證實。在 HER-2 陽性早期乳腺癌新輔助治療方面，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案是各大指南推薦的雙靶向組合用藥方案，但是新輔助治療階段的 pCR 獲益是不是一定會轉換為生存獲益尚需長時間的隨訪驗證；在 HER-2 陽性早期乳腺癌的輔助治療方面，針對伴有高危因素如淋巴結陽性的患者采用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙靶向治療會進一步降低疾病復發風險，但是對淋巴結陰性組尚未發現生存獲益，而且雙靶向治療對應的還有不良反應發生風險及治療費用的增高，其在輔助治療中的應用尚需更大數據的前瞻性隨機對照研究及長期的隨訪來驗證；在 HER-2 陽性晚期乳腺癌的解救治療方面，需要考慮患者是初診Ⅳ期還是復發轉移，之前治療方式不同及再次選擇相應治療方式不同，采用雙靶向治療的臨床獲益也可能不同。總之，現代乳腺癌的治療是分子分型指導下的個體化精準治療，針對 HER-2 陽性乳腺癌不同疾病階段及不同經濟層次的患者，需要臨床醫生根據現有的臨床循證醫學證據去研究和確定最有效、最經濟、最安全的治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胥潤查閱文獻并完成論文的撰寫；杜正貴構思整個論文框架、協助文獻查閱及理解并對本論文進行修改。