引用本文： 王宗鼎, 溫浩. 自主神經系統在肝臟中的作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(4): 537-543. doi: 10.7507/1007-9424.202008016 復制
肝臟作為人體內消化系統最大的器官，其功能包括消化、免疫、代謝、再生等，在上述的功能中均與肝臟神經系統的調控密切相關。關于肝臟神經功能的研究近年來呈逐漸增多趨勢，這些研究逐漸揭示了肝臟神經參與生理及病理功能。在肝臟的神經系統中，交感神經和副交感神經即迷走神經相互協調、相互抑制，使正常的生理功能得以維持。但是關于肝臟神經在某些病理情況下參與肝再生沒有定論，甚至相互矛盾，比如在肝臟完全去神經化的情況下如肝移植，供體肝在術后仍然能正常維持消化、免疫、代謝、再生等功能。為了更好地了解自主神經在肝臟生理和病理功能中的研究進展，筆者現將深入探討并簡要綜述如下。
1 肝臟的神經解剖
1.1 大體解剖
肝臟與其他內臟器官一樣，同時受到來自腹腔神經節和腸系膜上神經節的交感神經和迷走神經支配，與體液調節協調一致，參與肝臟功能的調控[1]。下丘腦作為二者的中樞神經系統控制著傳入和傳出信號處理，其基本過程包括從肝臟開始的信號通過傳入交感神經系統傳遞到下丘腦的腹內側區，然后到達下丘腦的外側區，隨后穿過延髓迷走神經的背核，再返回肝臟[2-3]。而大鼠的迷走神經傳入主要通過左側結狀神經節和迷走神經的肝總支，少數通過右側結狀神經節和迷走神經的腹腔支。除此以外，肝總支的少部分分布于肝動脈、門靜脈和膽管，其余的則支配十二指腸、胰腺、幽門和遠端胃竇。約 10% 的傳入迷走神經支配肝門區域，起源于右側結狀節，很可能是通過腹腔背支投射到肝總動脈和肝蒂的動脈周圍叢[4-6]。Barja 等[7]采用逆行追蹤和免疫技術相結合的方法，通過P物質將大鼠門靜脈和肝動脈周圍的神經胞體定位追蹤至脊髓感覺神經節（T8～T13）。這些神經解剖學和神經生理學實驗表明，肝門靜脈不僅有豐富的交感傳出神經，而且是傳入信息的重要來源，驗證了感覺神經在門靜脈和肝動脈的存在。
1.2 顯微解剖結構
肝實質已被證實有副交感神經和交感神經。然而，在不同的物種中其神經支配情況是不同的。Akiyoshi 等[8]用組織化學方法觀察大鼠、金黃地鼠、豚鼠、狗和人的肝臟中的酪氨酸羥化酶（TH）、神經肽 Y（NPY）、P 物質（SP）、血管活性腸肽（VIP）、降鈣素基因相關肽（CGRP）和甘丙肽（GAL），并用乙酰膽堿酯酶（AChE）神經組織化學方法檢測膽堿能纖維，從而分析這些神經纖維的分布和密度，其結果表明：① 大鼠和金黃地鼠肝細胞可能由門靜脈區的交感神經和副交感神經共同調節；② 豚鼠、狗和人肝臟中，它們可能既受小葉間交感神經和迷走神經系統的調節，也受實質內交感神經纖維調節。因此可以推測其肝細胞和肝竇細胞可能受到交感神經的支配。去甲腎上腺素是交感神經的節后神經遞質，Fukuda 等[9]用去甲腎上腺素抗體對大鼠、豚鼠和人的肝組織進行免疫染色，去甲腎上腺素免疫反應神經纖維定位于門靜脈區域周圍和中央靜脈周圍，該結果表明：肝小葉內交感神經分布因物種不同而存在差異，并提示豚鼠和人的肝臟顯示小葉內有交感神經分布，而大鼠肝小葉內未見交感神經支配；此外，在人的肝硬化再生結節內也未見交感神經的結構。有人用抗神經軸漿蛋白（PGP9.5）抗體分析人在健康、肝硬化前和肝硬化肝臟組織中的自主神經分布情況，正常肝臟的實質和門靜脈中均有神經分布，在非特異性反應型肝炎或急性肝損傷的肝臟中顯示有神經纖維；在肝硬化前和肝硬化中患者的門靜脈和纖維間隔亦可見神經纖維支配；然而在肝硬化的肝實質中神經支配減少，明確診斷為肝硬化的再生結節則缺乏神經纖維[10]。有研究者[11]用熒光組織化學和電鏡相結合的方法研究猴和人的肝臟，其肝臟組織中可見致密的單胺類神經纖維網絡，神經纖維與肝細胞和血管密切接觸，且人和猴的肝臟組織中去甲腎上腺素含量較高。該結果也提示人和猴的肝臟中存在交感神經支配肝細胞和血管。
為了解迷走神經在肝臟中的分布狀態，Berthoud 等[6, 12]用順行追蹤方法發現大鼠迷走神經在肝小葉內支配在很大程度上是缺失的，肝迷走神經的營養物質和滲透壓受體主要位于門靜脈、膽管或肝旁神經節。其顯微解剖結果也佐證了上述觀點，迷走神經傳入纖維在肝門的以下 3 個位置存在特征性終末：① 細小的靜脈曲張末梢優先包圍較大的肝內外膽管中的大量腺體；② 幾乎所有副神經節都有大的杯狀終末；③ 門靜脈外膜的細小靜脈曲張終末，肝實質內未見纖維和終末。那么包括人在內的哺乳動物，均有胺能和肽能神經從門靜脈間隙的血管周圍叢延伸到肝小葉，在 Disse 間隙有分布，與星狀細胞和肝實質細胞關系密切，且與縫隙連接密度可能成反比關系[1]。
2 自主神經參與肝臟的生理功能
肝臟是機體的代謝、防御等控制中心，具有強大的功能，通過系列研究逐漸發現肝臟神經系統參與糖脂代謝、肝臟血流動力學、食物攝入、節律控制、炎癥、肝修復與再生等方面的調節。肝臟的交感神經和迷走神經相互協調和拮抗，為肝臟功能穩態發揮微妙而重要的調節作用。而且自主神經的肝支對離體灌注肝的代謝和血流動力學效應也發揮了調節作用[13-14]。總之，肝臟功能受到神經系統的控制和調節，如交感神經系統在脂肪細胞脂質代謝中起著關鍵作用[15]。然而在完全去神經的人肝移植卻不會導致危及生命的代謝紊亂如低血糖的發生，這說明除了自主神經外可能還有其他機制參與了肝臟功能調控的過程[16]。
2.1 肝臟自主神經參與糖脂代謝
在正常情況下，肝自主神經支配肝臟并調節機體葡萄糖水平。當門靜脈葡萄糖感受器檢測到葡萄糖的濃度后，迷走神經則加強胰島素非依賴途徑的肝葡萄糖攝取，肝交感神經興奮時可增加肝臟葡萄糖輸出量。自主神經可能會協調肝臟內外葡萄糖的利用，以防止低血糖[17]。Xue 等[18]用去肝膽堿能神經的肝臟模型探索迷走神經在葡萄糖代謝中的作用，肝糖原儲存量和肝葡萄糖凈產生水平作為檢測指標，在大鼠行迷走神經切斷術后，測量正常喂養和禁食大鼠的肝糖原含量，并加入胰島素后測定肝葡萄糖的凈產生量，結果表明，進行迷走神經切斷后肝糖原儲存功能顯著受損，并降低了肝臟對胰高血糖素的敏感性，可能降低了對胰島素的敏感性，該結果表明肝臟迷走神經參與了正常的肝臟葡萄糖代謝。有相當多的證據[19-20]表明，腦干和胰島之間的迷走神經傳出通路可能改變胰島素的分泌，迷走神經是肝臟和髓質之間的主要傳入通路。有研究者[21]分別對大鼠肝迷走神經進行急性切斷或電刺激，然后測量動脈或門靜脈血漿胰島素濃度，其結果表明，與肝迷走神經切除大鼠相比，假迷走神經切除大鼠對動脈胰島素的作用更強，該研究結果提示肝迷走神經在胰島素分泌調節中起一定作用。
眾所周知，糖尿病會引起自主神經病變，那么是否會影響肝神經調節肝臟碳水化合物的代謝仍不明確。有研究者[22]對糖尿病大鼠模型分別在門靜脈和肝動脈周圍放置鉑電極刺激肝神經和門靜脈內注入去甲腎上腺素，刺激肝神經和門靜脈輸注去甲腎上腺素增加了對照組和急性（48 h）糖尿病大鼠的肝葡萄糖產量和血流量，然而，神經刺激對 4 個月長的糖尿病大鼠沒有出現葡萄糖輸出的增加；慢性糖尿病大鼠門靜脈輸注去甲腎上腺素減少血流的程度與對照組相似，但葡萄糖輸出的增加卻減少，慢性糖尿病大鼠缺乏依賴神經刺激的葡萄糖輸出，表明肝自主神經功能嚴重喪失，同時證明了肝臟的交感神經直接參與了肝臟碳水化合物的代謝調節。
有研究者[23]還發現肝臟中存在迷走神經精氨酸感受器，單獨腹腔迷走神經切斷術對血漿胰島素濃度無影響，但增加精氨酸后血漿胰高血糖素濃度較假迷走神經切斷組低；使用精氨酸后單獨應用阿托品并不影響血漿胰島素或胰高血糖素的濃度。該結果提示，在肝臟精氨酸感受器介導的胰腺神經內分泌系統中，迷走神經腹腔支通過 M 受體機制起到胰腺傳出通路的作用；這些肝臟感受器的生理作用可能是防止精氨酸誘導的胰腺激素過度分泌，并維持血糖穩態。還有研究者[24]發現甲狀腺功能亢進癥增加了內源性葡萄糖生成（EGP），誘導肝臟胰島素抵抗，刺激正常甲狀腺大鼠雙側室旁核中的三碘甲狀腺原氨酸（T3）敏感神經元通過向肝臟的交感神經投射增加 EGP，而不依賴于循環中糖調節激素。
關于自主神經通路的研究[25]發現，胰高血糖素樣肽-1（GLP1）對高脂飲食誘導的肥胖大鼠 β 細胞質量和增殖的影響是通過從肝傳入神經到中樞神經系統的胰腺傳出神經來調節的，GLP-1 通過由肝傳入神經、下丘腦和胰腺傳出神經組成的神經系統，使肥胖引起的 β 細胞質量和葡萄糖耐量的代償性增加。有研究者[26]發現，長期減少的下丘腦雌激素信號導致食物攝入量增加，運動活動和能量消耗減少，最終導致肥胖和胰島素抵抗；而下丘腦中雌激素信號對急性肥胖的糖代謝呈現非依賴性影響機制是交感神經阻斷了下丘腦腹內側核（VMH）中下丘腦內雌二醇（E2）對 EGP 及肝臟胰島素的敏感性。
在脂質代謝方面，有研究[27]表明，富含甘油三酯的極低密度脂蛋白（VLDL-TG）的過度分泌導致糖尿病血脂異常，下丘腦和自主神經系統在調節 VLDL-TG 中起作用。禁食期間下丘腦 NPY 增強刺激交感神經系統，將 VLDL-TG 的分泌維持在餐后水平[28]。為了平衡能量攝入，飲食過量和饑餓通過調節交感神經系統的活動，分別引發能量消耗的增加或減少。GPR41 在小鼠和人的交感神經節中表達最豐富，短鏈脂肪酸（SCFA）和酮體通過 GPR41 直接調節交感神經系統的活動，從而控制機體維持代謝穩態[29]。此外，c-Jun 是激活蛋白 1（AP-1）家族中的重要成員，參與細胞死亡、存活等多種生理過程。有研究[30]發現，肝臟 c-Jun 通過成纖維細胞生長因子 21（FGF21）和神經信號對糖異生和體溫進行調節。
2.2 肝臟神經與血液動力學
為了研究大鼠肝交感神經和副交感神經（迷走神經）在受到張力和刺激時對肝血流量的影響，有研究者[31]用多普勒血流儀測量肝左葉外側表面的肝血流量，去肝交感神經對肝血流量無影響，電刺激肝交感神經通過 α-腎上腺素能受體使肝血流量呈頻率依賴性降低；而去神經和電刺激肝迷走神經都不能引起肝血流量的明顯變化。這些結果表明肝血流量隨肝交感神經的激活而降低。與之相近的研究也支持上述結論，有學者[32]在自發性高血壓大鼠和血壓正常大鼠觀察了 6-羥基多巴胺（6-OHDA）對四氯化碳（CCl4）所致急性肝損傷的影響，其結果提示，6-OHDA 可阻斷肝臟交感神經活動，擴張血管，增加肝臟血流量，從而減輕 CCl4 所致的循環障礙，防止了急性肝損傷。此外，自發性高血壓的大鼠肝損傷的發病可能增強了交感神經系統釋放兒茶酚胺，進而導致血管收縮和代謝改變，從而促進肝損傷[33]。糖尿病自主神經病變是糖尿病常見并發癥，實驗表明大鼠肝的神經功能嚴重喪失會引起肝血流量減少，可能與肝交感神經有關[22]。但有研究者[34]通過原位移植或化學法去神經來實現肝去神經狀態，以此研究交感神經系統是否參與基礎肝血流動力學的調控，其結果發現肝總動脈血流量和門靜脈小葉間血流分布在各組無明顯差異，提示基礎肝血流動力學可能不受交感神經調控。
2.3 肝臟神經與炎癥反應
眾所周知，副交感神經系統參與改變先天免疫反應。迷走神經的抗炎作用是通過神經遞質乙酰膽堿和巨噬細胞上的膽堿能受體之間的相互作用介導的。有研究[35]證實，經過迷走神經切斷后的感染性腹膜炎會增加中性粒細胞的流入，并顯著增加促炎細胞因子水平和肝損傷；相反，尼古丁預處理可顯著減少細胞內流、促炎細胞因子水平和肝損傷。該結果表明，迷走神經在調節對嚴重細菌感染的先天免疫反應中起著重要作用。在動物模型[36]中，神經末梢釋放的乙酰膽堿可抑制內毒素休克、胰腺炎、腸道炎癥等炎癥反應，在脂多糖（LPS）誘導的重型肝炎中，迷走神經通過枯否細胞表面表達的 A7AchR 起作用，抑制促炎細胞因子腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL）-6 的產生。該結果也提示迷走神經在肝臟炎癥反應的調節中具有抑制作用。在大鼠致死性內毒素血癥時，直接電刺激周圍迷走神經可抑制肝臟 TNF 的合成，降低血清 TNF 峰值，防止休克的發生[37]。有研究者[38]在大鼠腹腔注射 LPS 來研究給藥后迷走神經支配在氧化應激中的作用中發現，迷走神經參與調節肝臟的氧化還原狀態和一氧化氮的釋放以及介導肝臟的保護作用。炎癥和氧化應激是缺血再灌注損傷發病的重要機制，迷走神經刺激（VNS）可能參與維持氧化動態平衡和對外界刺激或損傷的反應。有研究者[39]發現，體內 VNS 參與保護肝臟免受缺血再灌注損傷是通過上調抗氧化性谷胱甘肽表達來實現的。
然而交感神經系統在 CCl4 急性肝毒性中的作用仍存在爭議。Lin 等[40]用 6-OHDA 化學切除交感神經來研究 CCl4 誘導的小鼠急性肝毒性和全身炎癥反應的影響，結果發現 CCl4 中毒伴交感神經失神經小鼠組血清轉氨酶和堿性磷酸酶水平明顯低于不失交感神經組小鼠。去交感神經后，CCl4 誘導的肝細胞壞死和脂肪浸潤明顯減少。去交感神經可明顯減輕 CCl4 誘導的肝臟和血清脂質過氧化反應。急性 CCl4 中毒大鼠炎癥細胞因子/趨化因子［Fas 配體、IL-1α、IL-6、IL-12、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）及 TNF-α］ 表達增加，粒細胞集落刺激因子和角質形成細胞源性趨化因子表達降低。交感神經切斷后，上述炎癥細胞因子/趨化因子過表達水平降低。該研究結果表明，交感神經系統在 CCl4 誘導的急性肝毒性和全身炎癥中起重要作用，其作用可能與化學或藥物誘導的肝毒性和循環免疫反應有關。肝 P-選擇素和細胞間黏附分子-1（ICAM-1）均來源于肝竇內皮細胞，使白細胞和血小板黏附于血管壁，可干擾肝臟微循環，誘導炎癥介質或加重移植物缺血再灌注損傷。有研究者[41]通過在大鼠肝移植供體上用交感神經阻斷劑實現活體供肝去神經，以及供體去除枯否細胞可下調移植物 P-選擇素和 ICAM-1 mRNA 的表達，最后發現該處理減輕了移植物缺血再灌注損傷，從而降低了術后受體的死亡率，由此提示在供體肝的交感神經參與缺血再灌注損傷。自發性細菌性腹膜炎主要由腸道革蘭陰性菌的細菌移位引起，肝硬化合并細菌性腹膜炎時，交感神經系統在晚期肝硬化中被激活，發揮免疫抑制作用，內臟交感神經系統的亢進導致大腸埃希菌移位。這表明交感神經在肝硬化對革蘭陰性菌的宿主防御功能受損中起著關鍵作用[42]。脊椎動物在感染或損傷過程中通過平衡促炎和抗炎途徑的活性來實現體內穩態，內毒素血癥后交感神經系統的過度興奮導致交感-迷走神經失衡。交感神經和迷走神經系統的再平衡是炎癥治療的方向之一[37, 43-44]。
2.4 肝臟神經與肝臟疾病
在過去的研究中，有大量的證據[45] 表明交感神經系統過度激活在晚期肝病的心血管、穩態和代謝功能障礙中起著重要作用。在肝損傷后肝星狀細胞激活成為增生性成纖維細胞。這一過程受到交感神經系統的調節，肝星狀細胞表達腎上腺素受體、兒茶酚胺生物合成酶、釋放去甲腎上腺素，從而上調肝組織中轉化生長因子β1（TGF-β1）和膠原表達，增加肝纖維化程度[46]。
自主神經功能障礙在酒精相關和非酒精相關肝病患者中十分常見[47]。有研究者[48]在酒精性肝硬化患者中用放射示蹤法測量血漿去甲腎上腺素釋放和清除總量以及去甲腎上腺素的清除率來評估基礎交感神經系統活動，其結果表明：晚期酒精性肝硬化（Pugh 分級 C 級）患者去甲腎上腺素清除率明顯高于對照組，動脈血漿腎上腺素水平在肝硬化患者中也明顯升高，且與去甲腎上腺素總溢出量呈顯著正相關，患者的交感神經系統活動明顯增強，而去甲腎上腺素清除率與肝病的嚴重程度無關，此外結果還提示交感神經系統對腎功能有影響。同時，由于腎臟和其他器官釋放的去甲腎上腺素引起的失代償期和代償期肝硬化患者動脈去甲腎上腺素的增加。這表明在肝硬化患者中交感神經張力增強[49]。酒精引起的交感神經反應范圍廣泛，在人戒酒過程中，肝能量消耗可能與腎上腺素分泌有關，交感神經過度活動可能阻礙肝血流的適應性反應[50]。迷走神經傳出神經遞質乙酰膽堿和 VIP 都是眾所周知的血管擴張劑，刺激迷走傳出神經可以降低門靜脈壓力。高頻迷走神經電刺激改善肝硬化大鼠門靜脈高壓癥，很可能是通過釋放 VIP，與 VIP 受體結合而實現的[51]。
肝細胞癌（HCC）常由慢性炎癥后的肝硬化發展而來，進展期肝硬化交感神經系統呈現過度激活狀態，高密度的交感神經纖維與 HCC 的預后不良有關，抑制交感神經系統可降低 IL-6 和 TGF-β 的表達，從而抑制 HCC 的發生，枯否細胞在此過程中起關鍵作用。枯否細胞消融后，IL-6 和 TGF-β 的表達受到抑制，HCC 的發展受到抑制。交感神經支配在 HCC 的發生中起重要作用，交感神經系統維持炎癥微環境，從而促進 HCC 的發生[52]。在直腸癌肝轉移模型上發現，迷走神經切斷組小鼠腫瘤接種后死亡率和肝腫瘤的體積明顯高（大）于假手術組，迷走神經切斷的小鼠在接種腫瘤后，肝臟去甲腎上腺素水平出現一過性下降，補充去甲腎上腺素或腎上腺素可以減輕迷走神經切斷誘導的腫瘤肝臟轉移，該結果提示，肝迷走神經可能對肝轉移有保護作用[53]。
2.5 肝神經與肝再生
肝細胞有很強的復制能力，研究[54-55]表明自主神經系統調節肝臟細胞的再生和凋亡。而中樞神經系統的下丘腦外側區（LH）和下丘腦腹內側核（VMH）通過自主神經系統對它們進行調節。LH 是副交感神經系統的一部分，VMH 屬于交感神經系統。損毀 LH 引起交感神經活動的增加，而 VMH 的損毀則產生迷走神經活動增加。VMH 或 LH 病變促進了肝部分切除后的肝再生。自主神經系統是調節肝細胞再生和凋亡的重要因素之一[56]。而 VMH 損傷后可導致大鼠肝臟 DNA 含量增加。其機制是 VMH 損毀所產生的迷走神經放電主要通過膽堿能受體刺激大鼠肝臟 DNA 合成[57]。在肝部分切除后的迷走神經肝支刺激肝細胞增殖，在膽管結扎后刺激膽管上皮細胞生長。肝迷走神經分支刺激病變肝臟中肝祖細胞的激活，很可能是通過乙酰膽堿與這些細胞上表達的 M3 受體結合來實現的[58]。所以迷走神經在肝臟再生中起重要作用，除了肝臟迷走神經切斷延遲了肝臟 DNA 的合成外，迷走神經還通過刺激枯否細胞釋放 IL-6 激活肝細胞中的 STAT3 信號通路，從而促進肝切除后的肝再生[59]。也有研究[60]表明肝部分切除術后，肝臟 FOXM1 迅速上調。肝迷走神經切斷術可抑制 FOXM1迅速上調和肝細胞增殖，從而死亡率將增加；而在迷走神經切斷的小鼠中補充肝臟 FOXM1 可以逆轉肝臟再生的抑制，并可以降低術后死亡率；根據研究結果發現迷走神經信號介導的 IL-6 在肝巨噬細胞中使肝細胞 FOXM1 上調，從而促進肝再生。此外，5-羥色胺是一種單胺類神經遞質，主要存在于腸道嗜鉻細胞中，當副交感神經系統被激活時，胃腸道釋放的 5-羥色胺的增加促進嚴重肝損傷后的肝再生，說明器官之間可以通過神經系統的遞質發揮作用[61]。
在交感神經方面的研究發現，交感神經系統通過調節肝星狀細胞、肝臟的主要纖維細胞和肝上皮祖細胞（即卵圓細胞）的表型來調節肝臟修復。某些交感神經系統抑制劑（SNSI）可以保護實驗動物免受肝硬化的影響。同時 SNSI 可增強受損肝臟中卵圓細胞在肝臟中的積聚，所以阻斷交感神經可能是改善受損肝臟修復的新思路[62]。抑制交感神經系統將促進肝卵圓細胞的積累，并減輕小鼠的肝損傷，能促進肝臟再生和修復[63]。但是，有與之矛盾的研究[64]發現，去交感神經大鼠肝質量指數（HMI）、肝再生率（RLR）、有絲分裂指數（MI）和交感神經支配下 DNA 合成率均明顯下降，這些結果表明交感神經似乎參與了肝再生的調控。肝交感神經釋放的去甲腎上腺素可通過抗凋亡蛋白、IL-6 等機制來發揮保護肝臟免受 Fas 介導的肝損傷作用[65]。
在神經再生領域，常用蛋白基因產物 9.5（PGP9.5）和生長相關蛋白 43（GAP-43）抗體的免疫組織化學檢測神經軸突發育或再生。在大鼠肝切除術后 5～7 d 內完成再生，而肝竇超微結構在 10～14 d 內恢復。有研究者[66]研究了大鼠肝部分切除后的肝內神經分布以及再生肝中神經發芽的存在方式發現，大鼠肝部分切除后匯管內神經纖維密度暫時性下降，再生肝葉神經發芽在肝部分切除后 5 d 開始，3 個月時達高峰，6 個月時消失。由此說明肝再生伴隨著神經的再生。在此基礎上，肝神經再生機制研究發現，在發育和再生過程中，肝內膽管細胞通過分泌神經生長因子來引導神經纖維的伸展，其過程證明上皮小管網絡就像肝內膽管一樣，通過供應神經生長因子來引導組織中的神經網絡的建立[67]。
2.6 肝臟神經與其他功能
此外，有研究[68]在肝臟中發現有許多表達晝夜節律的基因，包括所謂的時鐘基因，時鐘基因不僅在主鐘所在的下丘腦視交叉上核（SCN）中表達，而且在其他腦區和各種外周組織中也有表達。在肝臟中，時鐘基因大量表達，并表現出明顯的晝夜節律，SCN 和周圍組織之間的交流是通過交感和副交感神經元的自主神經系統進行的。
在攝食方面，對肝神經在食物攝入量的調節研究[69]時發現，雄性 Wistar 大鼠肝臟去神經后對大鼠的攝食行為沒有任何影響。與之相似的研究[70]發現，食物攝取抑制作用涉及激活迷走神經傳入纖維終末表達的 GLP-1R，全身性 GLP-1R 介導的血糖控制和食物攝取抑制與胃腸起源的迷走神經傳入纖維上表達的 GLP-1R 上的旁分泌信號有關，而與迷走神經肝總支無關。
在味覺方面，在麻醉大鼠上用 5% 葡萄糖或 10% 蔗糖刺激可引起迷走神經胰支和肝支神經活動增加，而 5% NaCl 刺激對這些神經的作用卻發揮抑制作用，其結果提示味覺刺激自主神經調節相應器官功能[71]。
3 小結與展望
肝臟自主神經系統將各種接收到的信息從肝臟傳遞到中樞神經系統，再根據中樞神經系統發出的信號調節肝臟功能。肝臟神經參與肝臟發育以及各種生理功能的調控，如碳水化合物的代謝和血糖調節，脂質代謝，參與攝食與肝生物鐘，以及膽汁分泌等；在病理功能方面，肝神經在肝硬化中的分布發生了改變，積極參與發揮炎癥調控，腫瘤轉移，肝血流動力學以及肝臟損傷后的修復與再生。此外，自主神經的部分神經遞質也參與調控肝臟功能。總之，肝神經的交感神經和副交感神經對維持全身動態平衡是至關重要的。然而，肝移植的完全去神經化后正常功能得以維持穩態，是否自主神經軸突再生而進入供體肝臟實現上述功能，還是神經分泌的神經遞質直接參與調控等疑惑目前還不明了。所以有關肝臟神經系統與肝臟生理和病理的相關機制仍然有待進一步的研究和探索。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王宗鼎負責資料的查閱與文章的撰寫；溫浩負責論文審校和定稿。
肝臟作為人體內消化系統最大的器官，其功能包括消化、免疫、代謝、再生等，在上述的功能中均與肝臟神經系統的調控密切相關。關于肝臟神經功能的研究近年來呈逐漸增多趨勢，這些研究逐漸揭示了肝臟神經參與生理及病理功能。在肝臟的神經系統中，交感神經和副交感神經即迷走神經相互協調、相互抑制，使正常的生理功能得以維持。但是關于肝臟神經在某些病理情況下參與肝再生沒有定論，甚至相互矛盾，比如在肝臟完全去神經化的情況下如肝移植，供體肝在術后仍然能正常維持消化、免疫、代謝、再生等功能。為了更好地了解自主神經在肝臟生理和病理功能中的研究進展，筆者現將深入探討并簡要綜述如下。
1 肝臟的神經解剖
1.1 大體解剖
肝臟與其他內臟器官一樣，同時受到來自腹腔神經節和腸系膜上神經節的交感神經和迷走神經支配，與體液調節協調一致，參與肝臟功能的調控[1]。下丘腦作為二者的中樞神經系統控制著傳入和傳出信號處理，其基本過程包括從肝臟開始的信號通過傳入交感神經系統傳遞到下丘腦的腹內側區，然后到達下丘腦的外側區，隨后穿過延髓迷走神經的背核，再返回肝臟[2-3]。而大鼠的迷走神經傳入主要通過左側結狀神經節和迷走神經的肝總支，少數通過右側結狀神經節和迷走神經的腹腔支。除此以外，肝總支的少部分分布于肝動脈、門靜脈和膽管，其余的則支配十二指腸、胰腺、幽門和遠端胃竇。約 10% 的傳入迷走神經支配肝門區域，起源于右側結狀節，很可能是通過腹腔背支投射到肝總動脈和肝蒂的動脈周圍叢[4-6]。Barja 等[7]采用逆行追蹤和免疫技術相結合的方法，通過P物質將大鼠門靜脈和肝動脈周圍的神經胞體定位追蹤至脊髓感覺神經節（T8～T13）。這些神經解剖學和神經生理學實驗表明，肝門靜脈不僅有豐富的交感傳出神經，而且是傳入信息的重要來源，驗證了感覺神經在門靜脈和肝動脈的存在。
1.2 顯微解剖結構
肝實質已被證實有副交感神經和交感神經。然而，在不同的物種中其神經支配情況是不同的。Akiyoshi 等[8]用組織化學方法觀察大鼠、金黃地鼠、豚鼠、狗和人的肝臟中的酪氨酸羥化酶（TH）、神經肽 Y（NPY）、P 物質（SP）、血管活性腸肽（VIP）、降鈣素基因相關肽（CGRP）和甘丙肽（GAL），并用乙酰膽堿酯酶（AChE）神經組織化學方法檢測膽堿能纖維，從而分析這些神經纖維的分布和密度，其結果表明：① 大鼠和金黃地鼠肝細胞可能由門靜脈區的交感神經和副交感神經共同調節；② 豚鼠、狗和人肝臟中，它們可能既受小葉間交感神經和迷走神經系統的調節，也受實質內交感神經纖維調節。因此可以推測其肝細胞和肝竇細胞可能受到交感神經的支配。去甲腎上腺素是交感神經的節后神經遞質，Fukuda 等[9]用去甲腎上腺素抗體對大鼠、豚鼠和人的肝組織進行免疫染色，去甲腎上腺素免疫反應神經纖維定位于門靜脈區域周圍和中央靜脈周圍，該結果表明：肝小葉內交感神經分布因物種不同而存在差異，并提示豚鼠和人的肝臟顯示小葉內有交感神經分布，而大鼠肝小葉內未見交感神經支配；此外，在人的肝硬化再生結節內也未見交感神經的結構。有人用抗神經軸漿蛋白（PGP9.5）抗體分析人在健康、肝硬化前和肝硬化肝臟組織中的自主神經分布情況，正常肝臟的實質和門靜脈中均有神經分布，在非特異性反應型肝炎或急性肝損傷的肝臟中顯示有神經纖維；在肝硬化前和肝硬化中患者的門靜脈和纖維間隔亦可見神經纖維支配；然而在肝硬化的肝實質中神經支配減少，明確診斷為肝硬化的再生結節則缺乏神經纖維[10]。有研究者[11]用熒光組織化學和電鏡相結合的方法研究猴和人的肝臟，其肝臟組織中可見致密的單胺類神經纖維網絡，神經纖維與肝細胞和血管密切接觸，且人和猴的肝臟組織中去甲腎上腺素含量較高。該結果也提示人和猴的肝臟中存在交感神經支配肝細胞和血管。
為了解迷走神經在肝臟中的分布狀態，Berthoud 等[6, 12]用順行追蹤方法發現大鼠迷走神經在肝小葉內支配在很大程度上是缺失的，肝迷走神經的營養物質和滲透壓受體主要位于門靜脈、膽管或肝旁神經節。其顯微解剖結果也佐證了上述觀點，迷走神經傳入纖維在肝門的以下 3 個位置存在特征性終末：① 細小的靜脈曲張末梢優先包圍較大的肝內外膽管中的大量腺體；② 幾乎所有副神經節都有大的杯狀終末；③ 門靜脈外膜的細小靜脈曲張終末，肝實質內未見纖維和終末。那么包括人在內的哺乳動物，均有胺能和肽能神經從門靜脈間隙的血管周圍叢延伸到肝小葉，在 Disse 間隙有分布，與星狀細胞和肝實質細胞關系密切，且與縫隙連接密度可能成反比關系[1]。
2 自主神經參與肝臟的生理功能
肝臟是機體的代謝、防御等控制中心，具有強大的功能，通過系列研究逐漸發現肝臟神經系統參與糖脂代謝、肝臟血流動力學、食物攝入、節律控制、炎癥、肝修復與再生等方面的調節。肝臟的交感神經和迷走神經相互協調和拮抗，為肝臟功能穩態發揮微妙而重要的調節作用。而且自主神經的肝支對離體灌注肝的代謝和血流動力學效應也發揮了調節作用[13-14]。總之，肝臟功能受到神經系統的控制和調節，如交感神經系統在脂肪細胞脂質代謝中起著關鍵作用[15]。然而在完全去神經的人肝移植卻不會導致危及生命的代謝紊亂如低血糖的發生，這說明除了自主神經外可能還有其他機制參與了肝臟功能調控的過程[16]。
2.1 肝臟自主神經參與糖脂代謝
在正常情況下，肝自主神經支配肝臟并調節機體葡萄糖水平。當門靜脈葡萄糖感受器檢測到葡萄糖的濃度后，迷走神經則加強胰島素非依賴途徑的肝葡萄糖攝取，肝交感神經興奮時可增加肝臟葡萄糖輸出量。自主神經可能會協調肝臟內外葡萄糖的利用，以防止低血糖[17]。Xue 等[18]用去肝膽堿能神經的肝臟模型探索迷走神經在葡萄糖代謝中的作用，肝糖原儲存量和肝葡萄糖凈產生水平作為檢測指標，在大鼠行迷走神經切斷術后，測量正常喂養和禁食大鼠的肝糖原含量，并加入胰島素后測定肝葡萄糖的凈產生量，結果表明，進行迷走神經切斷后肝糖原儲存功能顯著受損，并降低了肝臟對胰高血糖素的敏感性，可能降低了對胰島素的敏感性，該結果表明肝臟迷走神經參與了正常的肝臟葡萄糖代謝。有相當多的證據[19-20]表明，腦干和胰島之間的迷走神經傳出通路可能改變胰島素的分泌，迷走神經是肝臟和髓質之間的主要傳入通路。有研究者[21]分別對大鼠肝迷走神經進行急性切斷或電刺激，然后測量動脈或門靜脈血漿胰島素濃度，其結果表明，與肝迷走神經切除大鼠相比，假迷走神經切除大鼠對動脈胰島素的作用更強，該研究結果提示肝迷走神經在胰島素分泌調節中起一定作用。
眾所周知，糖尿病會引起自主神經病變，那么是否會影響肝神經調節肝臟碳水化合物的代謝仍不明確。有研究者[22]對糖尿病大鼠模型分別在門靜脈和肝動脈周圍放置鉑電極刺激肝神經和門靜脈內注入去甲腎上腺素，刺激肝神經和門靜脈輸注去甲腎上腺素增加了對照組和急性（48 h）糖尿病大鼠的肝葡萄糖產量和血流量，然而，神經刺激對 4 個月長的糖尿病大鼠沒有出現葡萄糖輸出的增加；慢性糖尿病大鼠門靜脈輸注去甲腎上腺素減少血流的程度與對照組相似，但葡萄糖輸出的增加卻減少，慢性糖尿病大鼠缺乏依賴神經刺激的葡萄糖輸出，表明肝自主神經功能嚴重喪失，同時證明了肝臟的交感神經直接參與了肝臟碳水化合物的代謝調節。
有研究者[23]還發現肝臟中存在迷走神經精氨酸感受器，單獨腹腔迷走神經切斷術對血漿胰島素濃度無影響，但增加精氨酸后血漿胰高血糖素濃度較假迷走神經切斷組低；使用精氨酸后單獨應用阿托品并不影響血漿胰島素或胰高血糖素的濃度。該結果提示，在肝臟精氨酸感受器介導的胰腺神經內分泌系統中，迷走神經腹腔支通過 M 受體機制起到胰腺傳出通路的作用；這些肝臟感受器的生理作用可能是防止精氨酸誘導的胰腺激素過度分泌，并維持血糖穩態。還有研究者[24]發現甲狀腺功能亢進癥增加了內源性葡萄糖生成（EGP），誘導肝臟胰島素抵抗，刺激正常甲狀腺大鼠雙側室旁核中的三碘甲狀腺原氨酸（T3）敏感神經元通過向肝臟的交感神經投射增加 EGP，而不依賴于循環中糖調節激素。
關于自主神經通路的研究[25]發現，胰高血糖素樣肽-1（GLP1）對高脂飲食誘導的肥胖大鼠 β 細胞質量和增殖的影響是通過從肝傳入神經到中樞神經系統的胰腺傳出神經來調節的，GLP-1 通過由肝傳入神經、下丘腦和胰腺傳出神經組成的神經系統，使肥胖引起的 β 細胞質量和葡萄糖耐量的代償性增加。有研究者[26]發現，長期減少的下丘腦雌激素信號導致食物攝入量增加，運動活動和能量消耗減少，最終導致肥胖和胰島素抵抗；而下丘腦中雌激素信號對急性肥胖的糖代謝呈現非依賴性影響機制是交感神經阻斷了下丘腦腹內側核（VMH）中下丘腦內雌二醇（E2）對 EGP 及肝臟胰島素的敏感性。
在脂質代謝方面，有研究[27]表明，富含甘油三酯的極低密度脂蛋白（VLDL-TG）的過度分泌導致糖尿病血脂異常，下丘腦和自主神經系統在調節 VLDL-TG 中起作用。禁食期間下丘腦 NPY 增強刺激交感神經系統，將 VLDL-TG 的分泌維持在餐后水平[28]。為了平衡能量攝入，飲食過量和饑餓通過調節交感神經系統的活動，分別引發能量消耗的增加或減少。GPR41 在小鼠和人的交感神經節中表達最豐富，短鏈脂肪酸（SCFA）和酮體通過 GPR41 直接調節交感神經系統的活動，從而控制機體維持代謝穩態[29]。此外，c-Jun 是激活蛋白 1（AP-1）家族中的重要成員，參與細胞死亡、存活等多種生理過程。有研究[30]發現，肝臟 c-Jun 通過成纖維細胞生長因子 21（FGF21）和神經信號對糖異生和體溫進行調節。
2.2 肝臟神經與血液動力學
為了研究大鼠肝交感神經和副交感神經（迷走神經）在受到張力和刺激時對肝血流量的影響，有研究者[31]用多普勒血流儀測量肝左葉外側表面的肝血流量，去肝交感神經對肝血流量無影響，電刺激肝交感神經通過 α-腎上腺素能受體使肝血流量呈頻率依賴性降低；而去神經和電刺激肝迷走神經都不能引起肝血流量的明顯變化。這些結果表明肝血流量隨肝交感神經的激活而降低。與之相近的研究也支持上述結論，有學者[32]在自發性高血壓大鼠和血壓正常大鼠觀察了 6-羥基多巴胺（6-OHDA）對四氯化碳（CCl4）所致急性肝損傷的影響，其結果提示，6-OHDA 可阻斷肝臟交感神經活動，擴張血管，增加肝臟血流量，從而減輕 CCl4 所致的循環障礙，防止了急性肝損傷。此外，自發性高血壓的大鼠肝損傷的發病可能增強了交感神經系統釋放兒茶酚胺，進而導致血管收縮和代謝改變，從而促進肝損傷[33]。糖尿病自主神經病變是糖尿病常見并發癥，實驗表明大鼠肝的神經功能嚴重喪失會引起肝血流量減少，可能與肝交感神經有關[22]。但有研究者[34]通過原位移植或化學法去神經來實現肝去神經狀態，以此研究交感神經系統是否參與基礎肝血流動力學的調控，其結果發現肝總動脈血流量和門靜脈小葉間血流分布在各組無明顯差異，提示基礎肝血流動力學可能不受交感神經調控。
2.3 肝臟神經與炎癥反應
眾所周知，副交感神經系統參與改變先天免疫反應。迷走神經的抗炎作用是通過神經遞質乙酰膽堿和巨噬細胞上的膽堿能受體之間的相互作用介導的。有研究[35]證實，經過迷走神經切斷后的感染性腹膜炎會增加中性粒細胞的流入，并顯著增加促炎細胞因子水平和肝損傷；相反，尼古丁預處理可顯著減少細胞內流、促炎細胞因子水平和肝損傷。該結果表明，迷走神經在調節對嚴重細菌感染的先天免疫反應中起著重要作用。在動物模型[36]中，神經末梢釋放的乙酰膽堿可抑制內毒素休克、胰腺炎、腸道炎癥等炎癥反應，在脂多糖（LPS）誘導的重型肝炎中，迷走神經通過枯否細胞表面表達的 A7AchR 起作用，抑制促炎細胞因子腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL）-6 的產生。該結果也提示迷走神經在肝臟炎癥反應的調節中具有抑制作用。在大鼠致死性內毒素血癥時，直接電刺激周圍迷走神經可抑制肝臟 TNF 的合成，降低血清 TNF 峰值，防止休克的發生[37]。有研究者[38]在大鼠腹腔注射 LPS 來研究給藥后迷走神經支配在氧化應激中的作用中發現，迷走神經參與調節肝臟的氧化還原狀態和一氧化氮的釋放以及介導肝臟的保護作用。炎癥和氧化應激是缺血再灌注損傷發病的重要機制，迷走神經刺激（VNS）可能參與維持氧化動態平衡和對外界刺激或損傷的反應。有研究者[39]發現，體內 VNS 參與保護肝臟免受缺血再灌注損傷是通過上調抗氧化性谷胱甘肽表達來實現的。
然而交感神經系統在 CCl4 急性肝毒性中的作用仍存在爭議。Lin 等[40]用 6-OHDA 化學切除交感神經來研究 CCl4 誘導的小鼠急性肝毒性和全身炎癥反應的影響，結果發現 CCl4 中毒伴交感神經失神經小鼠組血清轉氨酶和堿性磷酸酶水平明顯低于不失交感神經組小鼠。去交感神經后，CCl4 誘導的肝細胞壞死和脂肪浸潤明顯減少。去交感神經可明顯減輕 CCl4 誘導的肝臟和血清脂質過氧化反應。急性 CCl4 中毒大鼠炎癥細胞因子/趨化因子［Fas 配體、IL-1α、IL-6、IL-12、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）及 TNF-α］ 表達增加，粒細胞集落刺激因子和角質形成細胞源性趨化因子表達降低。交感神經切斷后，上述炎癥細胞因子/趨化因子過表達水平降低。該研究結果表明，交感神經系統在 CCl4 誘導的急性肝毒性和全身炎癥中起重要作用，其作用可能與化學或藥物誘導的肝毒性和循環免疫反應有關。肝 P-選擇素和細胞間黏附分子-1（ICAM-1）均來源于肝竇內皮細胞，使白細胞和血小板黏附于血管壁，可干擾肝臟微循環，誘導炎癥介質或加重移植物缺血再灌注損傷。有研究者[41]通過在大鼠肝移植供體上用交感神經阻斷劑實現活體供肝去神經，以及供體去除枯否細胞可下調移植物 P-選擇素和 ICAM-1 mRNA 的表達，最后發現該處理減輕了移植物缺血再灌注損傷，從而降低了術后受體的死亡率，由此提示在供體肝的交感神經參與缺血再灌注損傷。自發性細菌性腹膜炎主要由腸道革蘭陰性菌的細菌移位引起，肝硬化合并細菌性腹膜炎時，交感神經系統在晚期肝硬化中被激活，發揮免疫抑制作用，內臟交感神經系統的亢進導致大腸埃希菌移位。這表明交感神經在肝硬化對革蘭陰性菌的宿主防御功能受損中起著關鍵作用[42]。脊椎動物在感染或損傷過程中通過平衡促炎和抗炎途徑的活性來實現體內穩態，內毒素血癥后交感神經系統的過度興奮導致交感-迷走神經失衡。交感神經和迷走神經系統的再平衡是炎癥治療的方向之一[37, 43-44]。
2.4 肝臟神經與肝臟疾病
在過去的研究中，有大量的證據[45] 表明交感神經系統過度激活在晚期肝病的心血管、穩態和代謝功能障礙中起著重要作用。在肝損傷后肝星狀細胞激活成為增生性成纖維細胞。這一過程受到交感神經系統的調節，肝星狀細胞表達腎上腺素受體、兒茶酚胺生物合成酶、釋放去甲腎上腺素，從而上調肝組織中轉化生長因子β1（TGF-β1）和膠原表達，增加肝纖維化程度[46]。
自主神經功能障礙在酒精相關和非酒精相關肝病患者中十分常見[47]。有研究者[48]在酒精性肝硬化患者中用放射示蹤法測量血漿去甲腎上腺素釋放和清除總量以及去甲腎上腺素的清除率來評估基礎交感神經系統活動，其結果表明：晚期酒精性肝硬化（Pugh 分級 C 級）患者去甲腎上腺素清除率明顯高于對照組，動脈血漿腎上腺素水平在肝硬化患者中也明顯升高，且與去甲腎上腺素總溢出量呈顯著正相關，患者的交感神經系統活動明顯增強，而去甲腎上腺素清除率與肝病的嚴重程度無關，此外結果還提示交感神經系統對腎功能有影響。同時，由于腎臟和其他器官釋放的去甲腎上腺素引起的失代償期和代償期肝硬化患者動脈去甲腎上腺素的增加。這表明在肝硬化患者中交感神經張力增強[49]。酒精引起的交感神經反應范圍廣泛，在人戒酒過程中，肝能量消耗可能與腎上腺素分泌有關，交感神經過度活動可能阻礙肝血流的適應性反應[50]。迷走神經傳出神經遞質乙酰膽堿和 VIP 都是眾所周知的血管擴張劑，刺激迷走傳出神經可以降低門靜脈壓力。高頻迷走神經電刺激改善肝硬化大鼠門靜脈高壓癥，很可能是通過釋放 VIP，與 VIP 受體結合而實現的[51]。
肝細胞癌（HCC）常由慢性炎癥后的肝硬化發展而來，進展期肝硬化交感神經系統呈現過度激活狀態，高密度的交感神經纖維與 HCC 的預后不良有關，抑制交感神經系統可降低 IL-6 和 TGF-β 的表達，從而抑制 HCC 的發生，枯否細胞在此過程中起關鍵作用。枯否細胞消融后，IL-6 和 TGF-β 的表達受到抑制，HCC 的發展受到抑制。交感神經支配在 HCC 的發生中起重要作用，交感神經系統維持炎癥微環境，從而促進 HCC 的發生[52]。在直腸癌肝轉移模型上發現，迷走神經切斷組小鼠腫瘤接種后死亡率和肝腫瘤的體積明顯高（大）于假手術組，迷走神經切斷的小鼠在接種腫瘤后，肝臟去甲腎上腺素水平出現一過性下降，補充去甲腎上腺素或腎上腺素可以減輕迷走神經切斷誘導的腫瘤肝臟轉移，該結果提示，肝迷走神經可能對肝轉移有保護作用[53]。
2.5 肝神經與肝再生
肝細胞有很強的復制能力，研究[54-55]表明自主神經系統調節肝臟細胞的再生和凋亡。而中樞神經系統的下丘腦外側區（LH）和下丘腦腹內側核（VMH）通過自主神經系統對它們進行調節。LH 是副交感神經系統的一部分，VMH 屬于交感神經系統。損毀 LH 引起交感神經活動的增加，而 VMH 的損毀則產生迷走神經活動增加。VMH 或 LH 病變促進了肝部分切除后的肝再生。自主神經系統是調節肝細胞再生和凋亡的重要因素之一[56]。而 VMH 損傷后可導致大鼠肝臟 DNA 含量增加。其機制是 VMH 損毀所產生的迷走神經放電主要通過膽堿能受體刺激大鼠肝臟 DNA 合成[57]。在肝部分切除后的迷走神經肝支刺激肝細胞增殖，在膽管結扎后刺激膽管上皮細胞生長。肝迷走神經分支刺激病變肝臟中肝祖細胞的激活，很可能是通過乙酰膽堿與這些細胞上表達的 M3 受體結合來實現的[58]。所以迷走神經在肝臟再生中起重要作用，除了肝臟迷走神經切斷延遲了肝臟 DNA 的合成外，迷走神經還通過刺激枯否細胞釋放 IL-6 激活肝細胞中的 STAT3 信號通路，從而促進肝切除后的肝再生[59]。也有研究[60]表明肝部分切除術后，肝臟 FOXM1 迅速上調。肝迷走神經切斷術可抑制 FOXM1迅速上調和肝細胞增殖，從而死亡率將增加；而在迷走神經切斷的小鼠中補充肝臟 FOXM1 可以逆轉肝臟再生的抑制，并可以降低術后死亡率；根據研究結果發現迷走神經信號介導的 IL-6 在肝巨噬細胞中使肝細胞 FOXM1 上調，從而促進肝再生。此外，5-羥色胺是一種單胺類神經遞質，主要存在于腸道嗜鉻細胞中，當副交感神經系統被激活時，胃腸道釋放的 5-羥色胺的增加促進嚴重肝損傷后的肝再生，說明器官之間可以通過神經系統的遞質發揮作用[61]。
在交感神經方面的研究發現，交感神經系統通過調節肝星狀細胞、肝臟的主要纖維細胞和肝上皮祖細胞（即卵圓細胞）的表型來調節肝臟修復。某些交感神經系統抑制劑（SNSI）可以保護實驗動物免受肝硬化的影響。同時 SNSI 可增強受損肝臟中卵圓細胞在肝臟中的積聚，所以阻斷交感神經可能是改善受損肝臟修復的新思路[62]。抑制交感神經系統將促進肝卵圓細胞的積累，并減輕小鼠的肝損傷，能促進肝臟再生和修復[63]。但是，有與之矛盾的研究[64]發現，去交感神經大鼠肝質量指數（HMI）、肝再生率（RLR）、有絲分裂指數（MI）和交感神經支配下 DNA 合成率均明顯下降，這些結果表明交感神經似乎參與了肝再生的調控。肝交感神經釋放的去甲腎上腺素可通過抗凋亡蛋白、IL-6 等機制來發揮保護肝臟免受 Fas 介導的肝損傷作用[65]。
在神經再生領域，常用蛋白基因產物 9.5（PGP9.5）和生長相關蛋白 43（GAP-43）抗體的免疫組織化學檢測神經軸突發育或再生。在大鼠肝切除術后 5～7 d 內完成再生，而肝竇超微結構在 10～14 d 內恢復。有研究者[66]研究了大鼠肝部分切除后的肝內神經分布以及再生肝中神經發芽的存在方式發現，大鼠肝部分切除后匯管內神經纖維密度暫時性下降，再生肝葉神經發芽在肝部分切除后 5 d 開始，3 個月時達高峰，6 個月時消失。由此說明肝再生伴隨著神經的再生。在此基礎上，肝神經再生機制研究發現，在發育和再生過程中，肝內膽管細胞通過分泌神經生長因子來引導神經纖維的伸展，其過程證明上皮小管網絡就像肝內膽管一樣，通過供應神經生長因子來引導組織中的神經網絡的建立[67]。
2.6 肝臟神經與其他功能
此外，有研究[68]在肝臟中發現有許多表達晝夜節律的基因，包括所謂的時鐘基因，時鐘基因不僅在主鐘所在的下丘腦視交叉上核（SCN）中表達，而且在其他腦區和各種外周組織中也有表達。在肝臟中，時鐘基因大量表達，并表現出明顯的晝夜節律，SCN 和周圍組織之間的交流是通過交感和副交感神經元的自主神經系統進行的。
在攝食方面，對肝神經在食物攝入量的調節研究[69]時發現，雄性 Wistar 大鼠肝臟去神經后對大鼠的攝食行為沒有任何影響。與之相似的研究[70]發現，食物攝取抑制作用涉及激活迷走神經傳入纖維終末表達的 GLP-1R，全身性 GLP-1R 介導的血糖控制和食物攝取抑制與胃腸起源的迷走神經傳入纖維上表達的 GLP-1R 上的旁分泌信號有關，而與迷走神經肝總支無關。
在味覺方面，在麻醉大鼠上用 5% 葡萄糖或 10% 蔗糖刺激可引起迷走神經胰支和肝支神經活動增加，而 5% NaCl 刺激對這些神經的作用卻發揮抑制作用，其結果提示味覺刺激自主神經調節相應器官功能[71]。
3 小結與展望
肝臟自主神經系統將各種接收到的信息從肝臟傳遞到中樞神經系統，再根據中樞神經系統發出的信號調節肝臟功能。肝臟神經參與肝臟發育以及各種生理功能的調控，如碳水化合物的代謝和血糖調節，脂質代謝，參與攝食與肝生物鐘，以及膽汁分泌等；在病理功能方面，肝神經在肝硬化中的分布發生了改變，積極參與發揮炎癥調控，腫瘤轉移，肝血流動力學以及肝臟損傷后的修復與再生。此外，自主神經的部分神經遞質也參與調控肝臟功能。總之，肝神經的交感神經和副交感神經對維持全身動態平衡是至關重要的。然而，肝移植的完全去神經化后正常功能得以維持穩態，是否自主神經軸突再生而進入供體肝臟實現上述功能，還是神經分泌的神經遞質直接參與調控等疑惑目前還不明了。所以有關肝臟神經系統與肝臟生理和病理的相關機制仍然有待進一步的研究和探索。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王宗鼎負責資料的查閱與文章的撰寫；溫浩負責論文審校和定稿。