引用本文： 張攀, 李志輝, 魏濤, 朱精強, 雷建勇. 甲狀腺原發鱗狀細胞癌診治進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(12): 1584-1586. doi: 10.7507/1007-9424.202005130 復制
甲狀腺主要的細胞包括濾泡上皮細胞及間質細胞，因此甲狀腺癌常見主要病理類型包括：甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺未分化癌和甲狀腺髓樣癌[1]，前 3 種病理類型主要來源于濾泡上皮細胞，而髓樣癌主要來源于甲狀腺間質細胞[2]。但仍還有一些甲狀腺罕見的癌，如甲狀腺惡性淋巴瘤[3]、原發性甲狀腺內胸腺癌[4]、原發性甲狀腺磷狀細胞癌（primary squamous cell carcinoma of the thyroid，PSCCT）[5-6]等。目前，就 PSCCT 的報道極少，尤其國內報道極罕見，國內報道例數均較少[7-9]，其余均是個案或多個病案報道，且很多報道都是年代比較久遠的，總結出來的診治經驗難以在當今臨床中應用，對臨床診治難以起到有效的指導。目前 2 篇大宗病歷報道來自于美國國家癌癥研究數據庫，分別報道了 199 例[5]和 314 例[6]。筆者現收集歸納了國內外有關 PSCCT 的相關報道，從其診斷、治療、預后及展望方面進行系統綜述，以期為其臨床診治提供參考。
1 臨床診斷
PSCCT 約占所有甲狀腺癌的 0.3%，與其他甲狀腺癌相類似，PSCCT 更常見于女性，但其發病中位年齡大概在 68 歲（與甲狀腺未分化癌相似），各人種的發病率差異不大[5-6]。臨床首發癥狀往往是觸及頸部包塊、聲音嘶啞或壓迫臨近器官或組織造成呼吸困難及吞咽困難，其次就是因聲音改變就診。診斷主要靠彩超引導下粗針穿刺活檢、免疫組化檢查，而細針穿刺獲取的細胞較少，難以達到免疫組化診斷的樣本量。一項國外的 meta 分析[10]發現：如果采用細針穿刺細胞學檢查，有 41% 的病例被誤診斷為乳頭狀癌，17% 被誤診斷為低分化癌，27% 被誤診斷為未分化癌，15% 不能明確診斷，因此，一般提倡進行粗針穿刺。分子標記主要是 P63 陽性和 CK5/6 陽性。但需要排除其他部位鱗癌轉移到甲狀腺后方能診斷，目前遠處器官甲狀腺內癌轉移的個案或系列報道有很多，包括子宮內膜癌甲狀腺內轉移[11]，腎透明細胞癌甲狀腺內轉移[12]，肺、乳腺、結直腸癌甲狀腺內轉移等[13]，仍有很多其他器官鱗癌轉移到甲狀腺內的報道，包括舌鱗狀細胞癌[14]、肺鱗癌等[13]。目前排除其他部位鱗癌轉移到甲狀腺的方法主要靠影像學的初步篩查，但由于人體鱗癌眾多，為避免漏診，往往需要行 PET-CT 檢查來全面排除其他部位原發灶后方能確診。病理學確定組織來源需要尋找組織特異性的表面標志物才能確診，但仍需要結合影像學方能確診。
甲狀腺內主要有濾泡細胞和間質細胞，并無鱗狀上皮細胞，其來源目前爭議較大，目前有幾種潛在的學說：第 1，來源于胚胎發育過程中甲狀腺內殘留的甲狀舌管鱗狀上皮[15]；第 2，其是甲狀腺濾泡上皮受微環境的炎癥刺激轉化或化生而來[16]；第 3，其是由甲狀腺常見癌去分化而來[17]。因此，PSCCT 的臨床診斷較為困難，需要排除其他部位鱗癌轉移到甲狀腺后方能診斷。
2 臨床特點
相對于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）來講，PSCCT 有如下臨床特點：① 原發病灶平均直徑較大，約 53 mm，絕大部分（92.4%）是孤立病灶；② 局部侵犯更常見，約占 64%（常見于喉返神經受侵犯導致聲音嘶啞），因此常見的臨床癥狀是頸部包塊及聲音嘶啞；③ 最常見的轉移部位是頸部淋巴結，約 55.4%；④ 遠處轉移部位包括肺（8.3%）、骨（2.2%）、肝臟（0.6%）、腦（0.6%）[6]；⑤ 腫瘤生長迅速，局部侵犯及遠處轉移發生率高。由于其生物學活性、治療方案、預后等諸多臨床特點與甲狀腺未分化癌高度相似，故早期的報道將 PSCCT 劃歸為甲狀腺未分化癌中：多見于年齡大于 60 歲的老年；腫瘤生長迅速，呈浸潤性生長，早期有周圍組織或器官侵犯，遠處轉移多見；預后往往較差，中位生存時間小于 1 年。
美國學者 Limberg 等[18]利用美國癌癥數據庫對比分析了 PSCCT 與甲狀腺其他原發癌（甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺低分化癌、甲狀腺未分化癌），PSCCT 僅占所有甲狀腺原發癌的 0.3%，發病年齡與甲狀腺乳頭狀癌 ［（48.4±15.7）歲］ 相比較，PSCCT 患者的年齡更大 ［（68.0±14.2）歲］，與低分化癌 ［（61.3±15.8）歲］ 和未分化癌 ［（70.2±12.1）歲］ 年齡相似；PSCCT 的腫瘤直徑 ［（53.5±45.7）mm］ 要遠遠大于甲狀腺乳頭狀癌 ［（24.6±31.9）mm］，與低分化癌 ［（61.6±56.4）mm］ 和未分化癌 ［（69.5±75.2）mm］ 相似；PSCCT 的多發病灶患者比例（7.6%）要遠低于甲狀腺乳頭狀癌（41.9%）。因此，PSCCT 的臨床起病特點更像甲狀腺未分化癌。
3 治療
目前對 PSCCT 的治療，總體原則是手術切除。手術切除對于 PSCCT 患者的長期生存是獲益的。Au 等[5]報道了美國 SEER 數據庫的 199 例 PSCCT 病例，發現手術切除是唯一可以提高患者術后長期生存的保護性因素 ［HR=0.57，95%CI 為（0.37，0.88），P=0.011］。同樣的，Limberg 等[18]報道的 314 例 PSCCT 患者，發現手術切除在眾多保護因素中起著最重要的作用 ［HR=0.36，95%CI 為（0.2，0.7），P<0.01］。因此，對于 PSCCT 患者，積極的手術治療是首選方案。就 PSCCT 手術范圍目前尚無統一的定論，但 R0 切除（完整切除顯微病灶）的效果要高于 R1（完整切除肉眼病灶）及 R2（腫瘤的部分切除）的病例，其中位生存時間依次為 55.5 個月、10.2 個月及 3.4 個月，但臨床中僅有 18.8% 的病例有條件接受 R0 切除，有 18.5% 的病例有條件接受 R1 切除[18]。
對于術后的輔助性放化療，目前仍存在著爭議。張永俠等[8]比較了 3 種治療方案（單純手術切除、單純放療及手術聯合術后放療）的療效，聯合治療患者的 1、2 及 5 年生存率（61.1%、34.4% 和 25.8% 比 17.9%，0 和 0）及中位生存期（15.4 個月比 7.7 個月）要遠遠高于或長于單一治療患者，充分肯定了術后輔助性放療的效果。史業輝等[7]也分析了 28 例 PSCCT 的治療方案及長期預后，發現術后輔助性放射治療也是提高術后長期生存的保護性因素 ［OR=7.272，95%CI 為（2.611，20.250），P=0.001］。然而，畢竟其病例數僅有 28 例，難以形成比較有效的循證學證據。韓國學者 Cho 等[10]通過收集之前報道的數據進行 meta 分析，共有 89 例 PSCCT，其結果發現行 R0 切除將有效提高患者術后的長期生存 ［HR=3.35，95%CI 為（1.09，10.35），P=0.035］，R0 切除的 3 年生存率可達到 43.1%，而 R1 切除的 3 年生存率僅為 15.9%；術后的常規輔助性治療（包括輔助性化療及放療）并不能給患者術后的長期生存帶來獲益 ［HR=0.8，95%CI 為（0.22，2.93），P=0.734］；Au 等[5]的 199 例報道中發現術后的輔助性體外放療并不能提高 PSCCT 的長期總體生存率及無疾病生存率。同樣的，Limberg 等[18]的 314 例病例報道中，術后的輔助性體外放療并不能給患者帶來獲益 ［HR=1.0，95%CI 為（0.5，2.0），P=0.949］，術后的輔助化療也不能帶來獲益［HR=1.3，95%CI 為（0.4，1.4），P=0.664］，即便是術后體外放療及輔助化療也不能顯著提高患者的長期生存率（P=0.557）。術后的放射性碘治療在所有報道中均不能獲益。因此，目前全球研究表明，盡管 PSCCT 預后較差，但積極的徹底手術完全切除是可以使患者獲益的。
4 預后
PSCCT 的總體效果相較于甲狀腺其他惡性腫瘤較差，其 10 年生存率約 12%，遠遠低于甲狀腺乳頭狀癌的 90%，與甲狀腺未分化癌相接近[18]。張永俠等[8]發現腫瘤直徑大、腫瘤侵犯食管及非徹底性切除是導致術后不良預后的高危因素，而與患者年齡、性別、腫瘤分化程度、頸部淋巴結轉移、是否有大血管侵犯等無明顯關系；而史業輝等[7]發現手術范圍擴大和不進行放射治療會增加患者的死亡風險。國外的報道也不盡相同，韓國的 Cho 等[10]學者對之前發表的相關研究進行了 meta 分析，共納入了 89 例 PSCCT，發現中位生存時間為 9.0 個月，3 年生存率為 37.6%，而患者年齡大和非 R0 切除是導致術后復發及長期生存的危險因素。Au 等[5]的 199 例病例中，發現患者年齡越大、腫瘤分級越晚、腫瘤直徑越大以及不徹底的手術切除是影響患者術后長期生存的危險因素，而對于無疾病生存時間來講，除了上述 4 個危險因素外，還有遠處轉移也是影響患者術后無疾病生存的危險因素。Limberg 等[18]的 314 例病例報道發現，年齡≥55 歲、有淋巴結轉移、甲狀腺腺體外侵犯和非手術治療是影響其術后長期生存的高危因素，而術后的放療及化療對長期生存及腫瘤復發并無影響。劉琳等[19-20]報道，發現腫瘤無侵犯附近器官、手術切除及術后輔助放療可顯著改善患者的長期預后，盡管術后常規化療并未在生存率方面顯示出統計學差異（P=0.209），但放療組的 1 年及 3 年生存率明顯高于未放療組，且差異有統計學差異（P=0.013）。因此，術后常規輔助體外放療對 PSCCT 徹底手術后是否有積極作用，目前國內和國外的研究是存在矛盾的，這需要全世界多中心大樣本的研究來進一步驗證其作用。
5 小結與展望
PSCCT 非常罕見，其診斷較為困難，需要排除遠處鱗癌甲狀腺轉移，其臨床表現及預后更像甲狀腺未分化癌，積極的徹底手術往往能獲得較為理想的效果，但對于術后的體外放療，目前仍存在較大爭議，術后復發的治療較為局限，分子靶向治療及免疫治療可能是其未來發展方向。
重要聲明
利益沖突聲明：不存在相互競爭的利益沖突。
作者貢獻聲明：雷建勇、李志輝、魏濤和朱精強負責該研究的設計并參與文章的審核、修改；張攀參與搜索相關文獻，提取并總結相關數據和撰寫文章。
甲狀腺主要的細胞包括濾泡上皮細胞及間質細胞，因此甲狀腺癌常見主要病理類型包括：甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺未分化癌和甲狀腺髓樣癌[1]，前 3 種病理類型主要來源于濾泡上皮細胞，而髓樣癌主要來源于甲狀腺間質細胞[2]。但仍還有一些甲狀腺罕見的癌，如甲狀腺惡性淋巴瘤[3]、原發性甲狀腺內胸腺癌[4]、原發性甲狀腺磷狀細胞癌（primary squamous cell carcinoma of the thyroid，PSCCT）[5-6]等。目前，就 PSCCT 的報道極少，尤其國內報道極罕見，國內報道例數均較少[7-9]，其余均是個案或多個病案報道，且很多報道都是年代比較久遠的，總結出來的診治經驗難以在當今臨床中應用，對臨床診治難以起到有效的指導。目前 2 篇大宗病歷報道來自于美國國家癌癥研究數據庫，分別報道了 199 例[5]和 314 例[6]。筆者現收集歸納了國內外有關 PSCCT 的相關報道，從其診斷、治療、預后及展望方面進行系統綜述，以期為其臨床診治提供參考。
1 臨床診斷
PSCCT 約占所有甲狀腺癌的 0.3%，與其他甲狀腺癌相類似，PSCCT 更常見于女性，但其發病中位年齡大概在 68 歲（與甲狀腺未分化癌相似），各人種的發病率差異不大[5-6]。臨床首發癥狀往往是觸及頸部包塊、聲音嘶啞或壓迫臨近器官或組織造成呼吸困難及吞咽困難，其次就是因聲音改變就診。診斷主要靠彩超引導下粗針穿刺活檢、免疫組化檢查，而細針穿刺獲取的細胞較少，難以達到免疫組化診斷的樣本量。一項國外的 meta 分析[10]發現：如果采用細針穿刺細胞學檢查，有 41% 的病例被誤診斷為乳頭狀癌，17% 被誤診斷為低分化癌，27% 被誤診斷為未分化癌，15% 不能明確診斷，因此，一般提倡進行粗針穿刺。分子標記主要是 P63 陽性和 CK5/6 陽性。但需要排除其他部位鱗癌轉移到甲狀腺后方能診斷，目前遠處器官甲狀腺內癌轉移的個案或系列報道有很多，包括子宮內膜癌甲狀腺內轉移[11]，腎透明細胞癌甲狀腺內轉移[12]，肺、乳腺、結直腸癌甲狀腺內轉移等[13]，仍有很多其他器官鱗癌轉移到甲狀腺內的報道，包括舌鱗狀細胞癌[14]、肺鱗癌等[13]。目前排除其他部位鱗癌轉移到甲狀腺的方法主要靠影像學的初步篩查，但由于人體鱗癌眾多，為避免漏診，往往需要行 PET-CT 檢查來全面排除其他部位原發灶后方能確診。病理學確定組織來源需要尋找組織特異性的表面標志物才能確診，但仍需要結合影像學方能確診。
甲狀腺內主要有濾泡細胞和間質細胞，并無鱗狀上皮細胞，其來源目前爭議較大，目前有幾種潛在的學說：第 1，來源于胚胎發育過程中甲狀腺內殘留的甲狀舌管鱗狀上皮[15]；第 2，其是甲狀腺濾泡上皮受微環境的炎癥刺激轉化或化生而來[16]；第 3，其是由甲狀腺常見癌去分化而來[17]。因此，PSCCT 的臨床診斷較為困難，需要排除其他部位鱗癌轉移到甲狀腺后方能診斷。
2 臨床特點
相對于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）來講，PSCCT 有如下臨床特點：① 原發病灶平均直徑較大，約 53 mm，絕大部分（92.4%）是孤立病灶；② 局部侵犯更常見，約占 64%（常見于喉返神經受侵犯導致聲音嘶啞），因此常見的臨床癥狀是頸部包塊及聲音嘶啞；③ 最常見的轉移部位是頸部淋巴結，約 55.4%；④ 遠處轉移部位包括肺（8.3%）、骨（2.2%）、肝臟（0.6%）、腦（0.6%）[6]；⑤ 腫瘤生長迅速，局部侵犯及遠處轉移發生率高。由于其生物學活性、治療方案、預后等諸多臨床特點與甲狀腺未分化癌高度相似，故早期的報道將 PSCCT 劃歸為甲狀腺未分化癌中：多見于年齡大于 60 歲的老年；腫瘤生長迅速，呈浸潤性生長，早期有周圍組織或器官侵犯，遠處轉移多見；預后往往較差，中位生存時間小于 1 年。
美國學者 Limberg 等[18]利用美國癌癥數據庫對比分析了 PSCCT 與甲狀腺其他原發癌（甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺低分化癌、甲狀腺未分化癌），PSCCT 僅占所有甲狀腺原發癌的 0.3%，發病年齡與甲狀腺乳頭狀癌 ［（48.4±15.7）歲］ 相比較，PSCCT 患者的年齡更大 ［（68.0±14.2）歲］，與低分化癌 ［（61.3±15.8）歲］ 和未分化癌 ［（70.2±12.1）歲］ 年齡相似；PSCCT 的腫瘤直徑 ［（53.5±45.7）mm］ 要遠遠大于甲狀腺乳頭狀癌 ［（24.6±31.9）mm］，與低分化癌 ［（61.6±56.4）mm］ 和未分化癌 ［（69.5±75.2）mm］ 相似；PSCCT 的多發病灶患者比例（7.6%）要遠低于甲狀腺乳頭狀癌（41.9%）。因此，PSCCT 的臨床起病特點更像甲狀腺未分化癌。
3 治療
目前對 PSCCT 的治療，總體原則是手術切除。手術切除對于 PSCCT 患者的長期生存是獲益的。Au 等[5]報道了美國 SEER 數據庫的 199 例 PSCCT 病例，發現手術切除是唯一可以提高患者術后長期生存的保護性因素 ［HR=0.57，95%CI 為（0.37，0.88），P=0.011］。同樣的，Limberg 等[18]報道的 314 例 PSCCT 患者，發現手術切除在眾多保護因素中起著最重要的作用 ［HR=0.36，95%CI 為（0.2，0.7），P<0.01］。因此，對于 PSCCT 患者，積極的手術治療是首選方案。就 PSCCT 手術范圍目前尚無統一的定論，但 R0 切除（完整切除顯微病灶）的效果要高于 R1（完整切除肉眼病灶）及 R2（腫瘤的部分切除）的病例，其中位生存時間依次為 55.5 個月、10.2 個月及 3.4 個月，但臨床中僅有 18.8% 的病例有條件接受 R0 切除，有 18.5% 的病例有條件接受 R1 切除[18]。
對于術后的輔助性放化療，目前仍存在著爭議。張永俠等[8]比較了 3 種治療方案（單純手術切除、單純放療及手術聯合術后放療）的療效，聯合治療患者的 1、2 及 5 年生存率（61.1%、34.4% 和 25.8% 比 17.9%，0 和 0）及中位生存期（15.4 個月比 7.7 個月）要遠遠高于或長于單一治療患者，充分肯定了術后輔助性放療的效果。史業輝等[7]也分析了 28 例 PSCCT 的治療方案及長期預后，發現術后輔助性放射治療也是提高術后長期生存的保護性因素 ［OR=7.272，95%CI 為（2.611，20.250），P=0.001］。然而，畢竟其病例數僅有 28 例，難以形成比較有效的循證學證據。韓國學者 Cho 等[10]通過收集之前報道的數據進行 meta 分析，共有 89 例 PSCCT，其結果發現行 R0 切除將有效提高患者術后的長期生存 ［HR=3.35，95%CI 為（1.09，10.35），P=0.035］，R0 切除的 3 年生存率可達到 43.1%，而 R1 切除的 3 年生存率僅為 15.9%；術后的常規輔助性治療（包括輔助性化療及放療）并不能給患者術后的長期生存帶來獲益 ［HR=0.8，95%CI 為（0.22，2.93），P=0.734］；Au 等[5]的 199 例報道中發現術后的輔助性體外放療并不能提高 PSCCT 的長期總體生存率及無疾病生存率。同樣的，Limberg 等[18]的 314 例病例報道中，術后的輔助性體外放療并不能給患者帶來獲益 ［HR=1.0，95%CI 為（0.5，2.0），P=0.949］，術后的輔助化療也不能帶來獲益［HR=1.3，95%CI 為（0.4，1.4），P=0.664］，即便是術后體外放療及輔助化療也不能顯著提高患者的長期生存率（P=0.557）。術后的放射性碘治療在所有報道中均不能獲益。因此，目前全球研究表明，盡管 PSCCT 預后較差，但積極的徹底手術完全切除是可以使患者獲益的。
4 預后
PSCCT 的總體效果相較于甲狀腺其他惡性腫瘤較差，其 10 年生存率約 12%，遠遠低于甲狀腺乳頭狀癌的 90%，與甲狀腺未分化癌相接近[18]。張永俠等[8]發現腫瘤直徑大、腫瘤侵犯食管及非徹底性切除是導致術后不良預后的高危因素，而與患者年齡、性別、腫瘤分化程度、頸部淋巴結轉移、是否有大血管侵犯等無明顯關系；而史業輝等[7]發現手術范圍擴大和不進行放射治療會增加患者的死亡風險。國外的報道也不盡相同，韓國的 Cho 等[10]學者對之前發表的相關研究進行了 meta 分析，共納入了 89 例 PSCCT，發現中位生存時間為 9.0 個月，3 年生存率為 37.6%，而患者年齡大和非 R0 切除是導致術后復發及長期生存的危險因素。Au 等[5]的 199 例病例中，發現患者年齡越大、腫瘤分級越晚、腫瘤直徑越大以及不徹底的手術切除是影響患者術后長期生存的危險因素，而對于無疾病生存時間來講，除了上述 4 個危險因素外，還有遠處轉移也是影響患者術后無疾病生存的危險因素。Limberg 等[18]的 314 例病例報道發現，年齡≥55 歲、有淋巴結轉移、甲狀腺腺體外侵犯和非手術治療是影響其術后長期生存的高危因素，而術后的放療及化療對長期生存及腫瘤復發并無影響。劉琳等[19-20]報道，發現腫瘤無侵犯附近器官、手術切除及術后輔助放療可顯著改善患者的長期預后，盡管術后常規化療并未在生存率方面顯示出統計學差異（P=0.209），但放療組的 1 年及 3 年生存率明顯高于未放療組，且差異有統計學差異（P=0.013）。因此，術后常規輔助體外放療對 PSCCT 徹底手術后是否有積極作用，目前國內和國外的研究是存在矛盾的，這需要全世界多中心大樣本的研究來進一步驗證其作用。
5 小結與展望
PSCCT 非常罕見，其診斷較為困難，需要排除遠處鱗癌甲狀腺轉移，其臨床表現及預后更像甲狀腺未分化癌，積極的徹底手術往往能獲得較為理想的效果，但對于術后的體外放療，目前仍存在較大爭議，術后復發的治療較為局限，分子靶向治療及免疫治療可能是其未來發展方向。
重要聲明
利益沖突聲明：不存在相互競爭的利益沖突。
作者貢獻聲明：雷建勇、李志輝、魏濤和朱精強負責該研究的設計并參與文章的審核、修改；張攀參與搜索相關文獻，提取并總結相關數據和撰寫文章。