引用本文： 高歌, 邊甜甜, 毛艷, 鄭帥, 王海波. 磁共振成像聯合超聲檢查對乳腺癌新輔助化療療效的評估. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(1): 73-78. doi: 10.7507/1007-9424.202004099 復制
乳腺癌目前在我國仍是女性最常見的惡性腫瘤，每年大約有 279 000 例新增確診病例[1]。對于局部晚期乳腺癌患者，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）不僅提供保乳手術的機會，還能夠判斷患者對化療藥物的敏感性，可以為后續臨床治療提供參考[2]。有研究[3-5]表明，NAC 后達到完全病理緩解（pathologic complete response，pCR）的患者能夠獲得良好的預后。Ring 等[6]提出，NAC 后達 pCR 的患者可能會有一個新的選擇即只接受藥物治療，可免于手術，這種選擇可以使患者免于遭受手術帶來的有創痛苦，但必須保證 pCR 這部分患者的準確性，否則會對患者造成巨大傷害。因此，如果術前能夠準確預測 NAC 后 pCR，可以使“不手術”方案更具可行性。由于目前尚無能夠準確預測患者 NAC 療效的方法，對于即使達到 pCR的患者仍需要行手術治療。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已經被證明是相對于超聲（ultrasound，US）、乳腺 X 射線攝影為預測 NAC 療效最敏感的影像學成像方式[7]，如 MRI 不僅能看到表觀腫瘤的形態和大小，在動態對比增強的 MRI 上還可以檢測到腫瘤血管的通透性和微血管形成，但與病理結果之間仍存在一定的差異，因此，僅應用 MRI 來預測 NAC 的療效能力是有限的；US 能夠準確測量病灶形態大小及內部血流特征，被認為是 NAC 后療效評估優于臨床檢查及乳腺 X 射線[8]，但其功能上仍存在一定的局限性。假設未來 NAC 后達到 pCR 的患者能夠免于手術，基于這個假設之上，本研究的目的是探討并對比單獨使用 MRI 和 MRI 聯合 US 對于 NAC 療效的評估。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集 2016 年 12 月至 2019 年 12 月期間在青島大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）乳腺病診療中心完成了 NAC 后手術切除且符合納入和排除標準的原發性浸潤性乳腺癌患者的臨床影像病理學資料。收集患者年齡、術前穿刺病理、NAC 方案、 NAC 后術前影像學評估資料及術后病理報告。患者的納入標準：① 患者已行空心針穿刺確診為原發性浸潤性乳腺癌；② 患者行 4～8 周期完整的 NAC 且具備完善的 MRI（包括平掃和動態增強）和 US 的影像學評估結果；③ 患者完整化療周期后于我院行乳腺癌改良根治術或保乳術且具備完整的病理報告。排除標準：① 繼發性乳腺癌；② 炎性乳腺癌或雙乳腺癌；③ 轉移或局部復發；④ 僅有 US 或不完善的 MRI 周期影像學檢查結果。
1.2 空心針穿刺及化療
患者于我院行空心針穿刺，穿刺后病理證實為原發性浸潤性乳腺癌且手術后于我院病理科行免疫組織化學檢查。化療具體方案由臨床醫師根據患者的免疫組織化學分子分型結果結合 CSCO 乳腺癌診療指南[9]制定。
1.3 影像學檢查和評估
所有患者在 NAC 前 2 周內和化療周期結束后 1 周內行 MRI 或 MRI 聯合 US 影像學評估。由我院 2 名工作經驗超過 5 年的影像科醫師進行評估。
1.3.1 US 檢查
患者取平臥位，采用 EUB-7500 和 ACUSON S2000 彩色多普勒 US 診斷儀進行診斷，探頭頻率調至 7～15 HZ，先利用灰階對乳腺腫塊采取橫縱多方位的檢查并記錄下腫塊的大小、類型、形態、內部回聲以及與周圍組織的關系，然后利用彩色多普勒 US 對于腫塊內部和周邊血流分布情況進行觀察。對比 NAC 前后 US 檢查結果變化，如果觀察到原有病變塌陷、血管喪失、高壓縮性的腫瘤區域改變者即診斷為超聲檢查 rCR[10]，未觀察到這些現象即為 non-rCR。
1.3.2 MRI
采用 3.0 T 雙側乳腺陣列線圈（GE Health Care）雙梯度超導型 MRI，患者取俯臥位雙側乳腺自然懸垂于線圈孔內，根據患者實際情況設置相關參數，常規行矢狀位、橫斷位、冠狀位定位掃描，動態增強掃描采用多時相增強乳腺容積成像，共行 8 個時相掃描。最終獲得高分辨率平掃和動態對比增強成像。對比患者 NAC 前后 MRI，如果 MRI 在接受化療藥物后的任何階段觀察到原有強化消失或 MRI 表現為晚期強化的斑點狀、線狀或小梁狀病變伴血管喪失，則診斷為 rCR，未出現上述情況即為 non-rCR。對于 MRI 聯合 US 檢查患者中 rCR 定義需 MRI 和 US 檢查二者同時為 rCR，否則定義為 non-rCR。
1.4 病理學評估
所有的術后標本病理檢測均由我院 2 名超過 5 年工作經驗的病理科醫生進行檢測評估。患者均為 NAC 前采用空心針穿刺確診為浸潤性乳腺癌的患者，將穿刺組織固定在甲醛中并用蘇木精-伊紅染色以評估腫瘤的特征。如果免疫組織化學染色顯示腫瘤細胞核染色≥1%，則將腫瘤分為雌激素受體陽性或孕激素受體陽性[11]。通過活檢組織的免疫組織化學和（或）熒光原位雜交分析結果確定人表皮生長因子受體 2（HER2）狀態，在免疫組織化學分析結果中“（+++）”被定義為 HER2 陽性（HER2+），“（–）～（+）”被定義為 HER2 陰性（HER2–）；若結果為（++），則隨后根據熒光原位雜交對組織進行 HER2 評估基因擴增，當 HER2/CEP17（第 17 號染色體計數探針）≥2.0 或 HER2 平均拷貝數≥6 時，結果定義為 HER2+[12]。根據激素受體（HR）和 HER2 狀態將患者分為以下 4 個亞型：HR+/HER2+、HR+/HER2–、HR–/HER2+、HR–/HER2–。手術后，使用 Miller-Payne 評分系統評估對 NAC 的反應[13]，該評價體系共分為 5 個級別（G1～G5），將其中 G5 定義為 pCR，G1～G4 定義為非 pCR（non-pCR）。
1.5 統計學方法
采用統計學軟件 SPSS 23.0 對數據進行分析，對總體患者 NAC 前后單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 的影像學和病理學評估采用 χ2 檢驗，對于不同亞型 NAC 后單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 影像學和病理學分析采用 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
按照納入和排除標準，共篩選出 146 例符合標準的原發性浸潤性乳腺癌患者，年齡 25～75 歲，中位年齡 49 歲。T 分期：T1 10 例，T2 96 例，T3 29 例，T4 11 例；N 分期：N0 18 例、N1 52 例、N2 42 例、N3 34 例；組織學分級：Ⅰ級 10 例、Ⅱ級 78 例、Ⅲ級 88 例；免疫組織化學：HR+/HER2+ 34 例、HR+/HER2– 63 例、HR–/HER2+ 23 例、HR–/HER2– 26 例；HER2+患者 57 例中有 32 例行曲妥珠單抗靶向治療。NAC 后經手術后病理顯示 pCR 36 例，non-pCR 110 例；其中 pCR 在 HR+/HER2+中 9 例（26.5%）、在 HR+/HER2–中 10 例（15.9%）、在 HR–/HER2+中 8 例（34.8%）、在 HR–/HER2–中 9 例（34.6%）。NAC 后單獨 MRI 影像學分類：rCR 28 例，non-rCR 118 例；NAC 后 MRI 聯合 US 影像學分類：rCR 21 例，non-rCR 125 例。
2.2 單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 對于 NAC 療效的評估結果
2.2.1 總體患者
146 例患者進行 NAC 后經手術后病理檢測結果顯示有 36 例達到 pCR，其中單獨 MRI 評估有 28 例 rCR，MRI 聯合 US 評估有 21 例 rCR，具體數據見表 1，采用 2×2 四格表分析，兩種方法 rCR 患者與 non-rCR 患者的 pCR 率比較差異有統計學意義（P<0.001）。單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 的 PPV、靈敏度、特異度結果見表 1，從表 1 結果看，MRI 聯合 US 能夠更為有效地預測 pCR。
表1
單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 對于乳腺癌不同亞型 NAC 療效的評估情況
2.2.2 不同亞型患者
不同亞型患者進行 NAC 后經手術后病理檢測結果顯示，單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 對于不同亞型乳腺癌患者進行 NAC 評估的 rCR 情況見表 1。無論是單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 對于 4 種亞型乳腺癌患者的 pCR 預測均有較好的效果（P<0.050）。單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 檢測的 PPV、靈敏度及特異度見表 1，從表 1 結果見，無論是單獨 MRI 還是 MRI 聯合 US，在預測 HR－/HER2－亞型乳腺癌患者 NAC 后 pCR 的 PPV 均為最大。
3 討論
NAC 在乳腺癌治療中起著舉足輕重的作用，NAC 后可達到 pCR 的觀點已被接受。一項薈萃分析[14]指出，對于 NAC 后達到 pCR 患者，無論后續接受何種治療均可提高患者生存率且相較 non-pCR 患者有更好的預后，因此，pCR 是 NAC 至關重要的終點。但是目前對于 pCR 的定義尚有爭議，不同定義間由于存在較大異質性，從而導致幾種定義結果難以比較，如一些研究[15-16]將 pCR 定義為非侵襲性惡性腫瘤殘留，然而另有研究[17]將 pCR 定義為無侵襲性或非侵襲性的惡性腫瘤殘留。本研究中采用臨床 Miller-Payne 評分系統定義 pCR，即以 5 級（G5）腫瘤細胞無殘留，但允許存在導管原位癌。
有研究[18-21]報道采用影像學如 MRI、US、乳腺 X 射線攝影預測 pCR。但 Namura 等[7]報道，對于任何亞型乳腺癌患者，僅依靠 MRI 不足以預測 pCR。尤其是平掃 MRI，由于其對化療反應后塌陷的血管沒有注入對比劑的對比增強，可能會被誤認為無腫瘤殘留[22]。有一項薈萃分析[20]顯示，雖然單純使用增強 MRI 不能準確預測 pCR，其敏感性僅為 63%，但其檢測 NAC 后殘余腫瘤組織的能力較強，特異性為 91%。因此，在本研究中，MRI 均采用平掃和動態增強兩種成像。另外，有研究[23]報道，單獨 US 由于其客觀性特征不適合評估 NAC 后的反應。雖然有研究[24]報道 US 和 MRI 在評估 NAC 方面有相似之處，但 US 對于 NAC 后準確測定殘余腫瘤方面能力有限。基于此，有相關薈萃分析[25]揭示了運用 MRI 結合 US 對于 NAC 后殘余病變的研究，結果顯示其測定殘余腫瘤方面要比單獨 MRI 更為準確。NAC 后出現一系列反應如組織壞死或纖維化、原有血管消失，使得影像學對化療療效高估或低估[18, 26]；除此之外，由于不同亞型乳腺癌退縮模式不同以及在同一亞型中可能同時存在浸潤和原位成分，對 NAC 做到準確評估也很困難[27]。以上研究結果提示，使用單一放射學技術準確預測 pCR 的確困難。因此，在本研究中，結合 MRI 和 US 不同成像原理來評估 NAC 后的 pCR 反應。國外一項相關研究[28]通過構建預測模型預測 NAC 術后 non-pCR 患者的局部復發情況，提示 NAC 術后再次復發的患者具有較差的預后。因此，要想使患者避免手術的前提是必須保證患者無腫瘤殘留。那么我們現在的目的應該是如何能提高預測達到臨床病理緩解患者 pCR 的準確性，而不是考慮如何增加患者 NAC 后的 pCR 率。由于現在目前很多研究都是在想用什么化療或全身治療手段來使更多患者 NAC 后達到 pCR，我們認為現在研究應該更多地關注于通過什么方法能夠在術前就能預測 pCR 患者的檢出率。基于此，在本研究中用 PPV 值預測 pCR 而未用敏感度來評估 NAC 后的化療療效。
從本研究結果看，MRI 聯合 US 預測整體原發性浸潤性乳腺癌患者 NAC 后 pCR 較單獨 MRI 有更高的 PPV 值（81.0% 比 78.6%），提示 MRI 聯合 US 能夠更有效地預測 NAC 的化療療效。在不同亞型乳腺癌中，MRI 聯合 US 和單獨 MRI 對于 NAC 后預測 pCR 的 PPV 值在 HR–/HER2–亞型患者中均為最大（100% 和 85.7%）；在 HR–/HER2+、HR–/HER2–這 2 種亞型中 MRI 聯合 US 的 PPV 值高于單獨 MRI；在 HR+/HER2+這種亞型中 MRI 聯合 US 的 PPV 值等于單獨 MRI，結果提示，無論是 MRI 聯合 US 和單獨 MRI 對于 HR–/HER2–亞型患者 NAC后的 pCR 均有較高的預測價值，且在 HR–/HER2+、HR–/HER2–這 2 亞型患者中預測 NAC 后的療效采用 MRI 聯合 US 均優于單獨 MRI。然而采用 MRI 聯合 US 和單獨 MRI 對于 NAC 后預測 pCR 的 PPV 值在 HR+/HER2–亞型患者中均最小（60.0% 和 71.4%），且 MRI 聯合 US 預測 NAC 后 pCR 的 PPV 值在這一亞型中低于單獨 MRI，分析其原因，一方面，在 HR+/HER2–亞型患者中的 pCR 率本身較低（15.9%），是因為不同亞型乳腺癌患者 NAC 后腫瘤退縮模式不同，在 HR+/HER2–亞型中為混合型退縮模式，而混合型退縮模式更不容易達到 pCR[27]，甚至 Kim 等[29]指出 MRI 對于非向心性退縮模式的 NAC 評估是沒有統計學意義的；另一方面，MRI 用于預測 NAC 后 pCR 通常在有較好反應的腫瘤中更準確，是因為 HR–腫瘤在 NAC 后行 MRI 能較 HR+腫瘤吸收更高的對比劑[30]，在 4 種亞型中，低攝取對比劑的 HR+/HER2–亞型可能導致 MRI 診斷準確率低；此外，Fukuda 等[31]在 MRI 對于不同亞型乳腺癌 NAC 后療效評估研究中提出，對于 HR+（包括 HR+/HER2+、HR+/HER2–）亞型，采用 MRI 評價 NAC 后 pCR 會造成高估，這也可能是造成單獨 MRI 的 PPV 值高于 MRI 聯合 US 的原因。本研究發現，MRI 聯合 US 可以更為準確地預測 NAC 療效，從而避免單獨使用 MRI 評估存在的高估或低估的現象。
但本研究也存在一種局限性，如是回顧性、單機構的研究且也存在放射學評價的主觀性；由于納入標準均為嚴格按照 NAC 系統治療的患者，因此，從 2016 年 12 月至 2019 年 12 月期間 NAC 患者中僅篩選出完全符合標準的患者 146 例，樣本量仍較少，導致出現 HR–/HER2–亞型患者的 PPV 率達到 100%，這與 Zhang 等[32]的研究結論是一致的；此外，由于相關研究[5, 33]表明，HER2+ 乳腺癌患者的 pCR 率比其他亞型高，所以對于這一部分患者下意識地給予抗 HER2 靶向治療，由于乳腺癌有異質性特性，特別是對于 HER2+ 亞型，不同 HER2+患者中 HER2+腫瘤細胞也有所不同，甚至同一患者不同腫瘤區域的 HER2 擴增/陰性或擴增/模棱兩可的模式中也可能存在區域異質性（腫瘤內異質性），HER2 擴增變異影響預后和化療反應[34-35]，從而使 HER2+乳腺癌對于 NAC 反應的預測更加復雜。在本研究中，HER2+患者 57 例中有 32 例（56.1%）患者術前即用曲妥珠單抗靶向治療，其也可能會影響 HER2+ 患者的 pCR 率。
近年來，有研究對于 NAC 化療療效預測的新技術，例如超聲造影技術也是基于傳統的放射學檢查評估 NAC 有前景的研究方法。另外影像學引導下 NAC 后真空輔助乳腺活檢預測 NAC 也有研究證明能達到較為準確的結果。也有很多正在進行試驗的不同新的預測 NAC 療效方法，結合這些的檢測方法，未來可能會提高 pCR 預測的準確性。
總之，在本研究有嚴格 rCR 和 pCR 界定標準下，單獨使用 MRI 和 MRI 聯合 US 均為 NAC 后預測 pCR 的有效評估方法，MRI 聯合 US 評估 NAC 后化療療效較單獨 MRI 的 PPV 值更高，更能提高其 pCR 的檢出率。但 MRI 聯合 US 和單獨 MRI 在預測 NAC 后的療效在不同乳腺癌分子亞型中存在差異，其中在 HR–/HER2– 亞型和 HR–/HER2+ 患者中有較高的 PPV 值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：高歌進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；鄭帥進行統計分析；邊甜甜、毛艷和王海波對文章的知識性內容作批評性審閱并進行質量控制及審校。
倫理聲明：本研究通過了青島大學附屬醫院醫學倫理委員會審批（批文編號：QYFYWZLL25804）。
乳腺癌目前在我國仍是女性最常見的惡性腫瘤，每年大約有 279 000 例新增確診病例[1]。對于局部晚期乳腺癌患者，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）不僅提供保乳手術的機會，還能夠判斷患者對化療藥物的敏感性，可以為后續臨床治療提供參考[2]。有研究[3-5]表明，NAC 后達到完全病理緩解（pathologic complete response，pCR）的患者能夠獲得良好的預后。Ring 等[6]提出，NAC 后達 pCR 的患者可能會有一個新的選擇即只接受藥物治療，可免于手術，這種選擇可以使患者免于遭受手術帶來的有創痛苦，但必須保證 pCR 這部分患者的準確性，否則會對患者造成巨大傷害。因此，如果術前能夠準確預測 NAC 后 pCR，可以使“不手術”方案更具可行性。由于目前尚無能夠準確預測患者 NAC 療效的方法，對于即使達到 pCR的患者仍需要行手術治療。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已經被證明是相對于超聲（ultrasound，US）、乳腺 X 射線攝影為預測 NAC 療效最敏感的影像學成像方式[7]，如 MRI 不僅能看到表觀腫瘤的形態和大小，在動態對比增強的 MRI 上還可以檢測到腫瘤血管的通透性和微血管形成，但與病理結果之間仍存在一定的差異，因此，僅應用 MRI 來預測 NAC 的療效能力是有限的；US 能夠準確測量病灶形態大小及內部血流特征，被認為是 NAC 后療效評估優于臨床檢查及乳腺 X 射線[8]，但其功能上仍存在一定的局限性。假設未來 NAC 后達到 pCR 的患者能夠免于手術，基于這個假設之上，本研究的目的是探討并對比單獨使用 MRI 和 MRI 聯合 US 對于 NAC 療效的評估。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集 2016 年 12 月至 2019 年 12 月期間在青島大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）乳腺病診療中心完成了 NAC 后手術切除且符合納入和排除標準的原發性浸潤性乳腺癌患者的臨床影像病理學資料。收集患者年齡、術前穿刺病理、NAC 方案、 NAC 后術前影像學評估資料及術后病理報告。患者的納入標準：① 患者已行空心針穿刺確診為原發性浸潤性乳腺癌；② 患者行 4～8 周期完整的 NAC 且具備完善的 MRI（包括平掃和動態增強）和 US 的影像學評估結果；③ 患者完整化療周期后于我院行乳腺癌改良根治術或保乳術且具備完整的病理報告。排除標準：① 繼發性乳腺癌；② 炎性乳腺癌或雙乳腺癌；③ 轉移或局部復發；④ 僅有 US 或不完善的 MRI 周期影像學檢查結果。
1.2 空心針穿刺及化療
患者于我院行空心針穿刺，穿刺后病理證實為原發性浸潤性乳腺癌且手術后于我院病理科行免疫組織化學檢查。化療具體方案由臨床醫師根據患者的免疫組織化學分子分型結果結合 CSCO 乳腺癌診療指南[9]制定。
1.3 影像學檢查和評估
所有患者在 NAC 前 2 周內和化療周期結束后 1 周內行 MRI 或 MRI 聯合 US 影像學評估。由我院 2 名工作經驗超過 5 年的影像科醫師進行評估。
1.3.1 US 檢查
患者取平臥位，采用 EUB-7500 和 ACUSON S2000 彩色多普勒 US 診斷儀進行診斷，探頭頻率調至 7～15 HZ，先利用灰階對乳腺腫塊采取橫縱多方位的檢查并記錄下腫塊的大小、類型、形態、內部回聲以及與周圍組織的關系，然后利用彩色多普勒 US 對于腫塊內部和周邊血流分布情況進行觀察。對比 NAC 前后 US 檢查結果變化，如果觀察到原有病變塌陷、血管喪失、高壓縮性的腫瘤區域改變者即診斷為超聲檢查 rCR[10]，未觀察到這些現象即為 non-rCR。
1.3.2 MRI
采用 3.0 T 雙側乳腺陣列線圈（GE Health Care）雙梯度超導型 MRI，患者取俯臥位雙側乳腺自然懸垂于線圈孔內，根據患者實際情況設置相關參數，常規行矢狀位、橫斷位、冠狀位定位掃描，動態增強掃描采用多時相增強乳腺容積成像，共行 8 個時相掃描。最終獲得高分辨率平掃和動態對比增強成像。對比患者 NAC 前后 MRI，如果 MRI 在接受化療藥物后的任何階段觀察到原有強化消失或 MRI 表現為晚期強化的斑點狀、線狀或小梁狀病變伴血管喪失，則診斷為 rCR，未出現上述情況即為 non-rCR。對于 MRI 聯合 US 檢查患者中 rCR 定義需 MRI 和 US 檢查二者同時為 rCR，否則定義為 non-rCR。
1.4 病理學評估
所有的術后標本病理檢測均由我院 2 名超過 5 年工作經驗的病理科醫生進行檢測評估。患者均為 NAC 前采用空心針穿刺確診為浸潤性乳腺癌的患者，將穿刺組織固定在甲醛中并用蘇木精-伊紅染色以評估腫瘤的特征。如果免疫組織化學染色顯示腫瘤細胞核染色≥1%，則將腫瘤分為雌激素受體陽性或孕激素受體陽性[11]。通過活檢組織的免疫組織化學和（或）熒光原位雜交分析結果確定人表皮生長因子受體 2（HER2）狀態，在免疫組織化學分析結果中“（+++）”被定義為 HER2 陽性（HER2+），“（–）～（+）”被定義為 HER2 陰性（HER2–）；若結果為（++），則隨后根據熒光原位雜交對組織進行 HER2 評估基因擴增，當 HER2/CEP17（第 17 號染色體計數探針）≥2.0 或 HER2 平均拷貝數≥6 時，結果定義為 HER2+[12]。根據激素受體（HR）和 HER2 狀態將患者分為以下 4 個亞型：HR+/HER2+、HR+/HER2–、HR–/HER2+、HR–/HER2–。手術后，使用 Miller-Payne 評分系統評估對 NAC 的反應[13]，該評價體系共分為 5 個級別（G1～G5），將其中 G5 定義為 pCR，G1～G4 定義為非 pCR（non-pCR）。
1.5 統計學方法
采用統計學軟件 SPSS 23.0 對數據進行分析，對總體患者 NAC 前后單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 的影像學和病理學評估采用 χ2 檢驗，對于不同亞型 NAC 后單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 影像學和病理學分析采用 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
按照納入和排除標準，共篩選出 146 例符合標準的原發性浸潤性乳腺癌患者，年齡 25～75 歲，中位年齡 49 歲。T 分期：T1 10 例，T2 96 例，T3 29 例，T4 11 例；N 分期：N0 18 例、N1 52 例、N2 42 例、N3 34 例；組織學分級：Ⅰ級 10 例、Ⅱ級 78 例、Ⅲ級 88 例；免疫組織化學：HR+/HER2+ 34 例、HR+/HER2– 63 例、HR–/HER2+ 23 例、HR–/HER2– 26 例；HER2+患者 57 例中有 32 例行曲妥珠單抗靶向治療。NAC 后經手術后病理顯示 pCR 36 例，non-pCR 110 例；其中 pCR 在 HR+/HER2+中 9 例（26.5%）、在 HR+/HER2–中 10 例（15.9%）、在 HR–/HER2+中 8 例（34.8%）、在 HR–/HER2–中 9 例（34.6%）。NAC 后單獨 MRI 影像學分類：rCR 28 例，non-rCR 118 例；NAC 后 MRI 聯合 US 影像學分類：rCR 21 例，non-rCR 125 例。
2.2 單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 對于 NAC 療效的評估結果
2.2.1 總體患者
146 例患者進行 NAC 后經手術后病理檢測結果顯示有 36 例達到 pCR，其中單獨 MRI 評估有 28 例 rCR，MRI 聯合 US 評估有 21 例 rCR，具體數據見表 1，采用 2×2 四格表分析，兩種方法 rCR 患者與 non-rCR 患者的 pCR 率比較差異有統計學意義（P<0.001）。單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 的 PPV、靈敏度、特異度結果見表 1，從表 1 結果看，MRI 聯合 US 能夠更為有效地預測 pCR。
表1
單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 對于乳腺癌不同亞型 NAC 療效的評估情況
2.2.2 不同亞型患者
不同亞型患者進行 NAC 后經手術后病理檢測結果顯示，單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 對于不同亞型乳腺癌患者進行 NAC 評估的 rCR 情況見表 1。無論是單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 對于 4 種亞型乳腺癌患者的 pCR 預測均有較好的效果（P<0.050）。單獨 MRI 和 MRI 聯合 US 檢測的 PPV、靈敏度及特異度見表 1，從表 1 結果見，無論是單獨 MRI 還是 MRI 聯合 US，在預測 HR－/HER2－亞型乳腺癌患者 NAC 后 pCR 的 PPV 均為最大。
3 討論
NAC 在乳腺癌治療中起著舉足輕重的作用，NAC 后可達到 pCR 的觀點已被接受。一項薈萃分析[14]指出，對于 NAC 后達到 pCR 患者，無論后續接受何種治療均可提高患者生存率且相較 non-pCR 患者有更好的預后，因此，pCR 是 NAC 至關重要的終點。但是目前對于 pCR 的定義尚有爭議，不同定義間由于存在較大異質性，從而導致幾種定義結果難以比較，如一些研究[15-16]將 pCR 定義為非侵襲性惡性腫瘤殘留，然而另有研究[17]將 pCR 定義為無侵襲性或非侵襲性的惡性腫瘤殘留。本研究中采用臨床 Miller-Payne 評分系統定義 pCR，即以 5 級（G5）腫瘤細胞無殘留，但允許存在導管原位癌。
有研究[18-21]報道采用影像學如 MRI、US、乳腺 X 射線攝影預測 pCR。但 Namura 等[7]報道，對于任何亞型乳腺癌患者，僅依靠 MRI 不足以預測 pCR。尤其是平掃 MRI，由于其對化療反應后塌陷的血管沒有注入對比劑的對比增強，可能會被誤認為無腫瘤殘留[22]。有一項薈萃分析[20]顯示，雖然單純使用增強 MRI 不能準確預測 pCR，其敏感性僅為 63%，但其檢測 NAC 后殘余腫瘤組織的能力較強，特異性為 91%。因此，在本研究中，MRI 均采用平掃和動態增強兩種成像。另外，有研究[23]報道，單獨 US 由于其客觀性特征不適合評估 NAC 后的反應。雖然有研究[24]報道 US 和 MRI 在評估 NAC 方面有相似之處，但 US 對于 NAC 后準確測定殘余腫瘤方面能力有限。基于此，有相關薈萃分析[25]揭示了運用 MRI 結合 US 對于 NAC 后殘余病變的研究，結果顯示其測定殘余腫瘤方面要比單獨 MRI 更為準確。NAC 后出現一系列反應如組織壞死或纖維化、原有血管消失，使得影像學對化療療效高估或低估[18, 26]；除此之外，由于不同亞型乳腺癌退縮模式不同以及在同一亞型中可能同時存在浸潤和原位成分，對 NAC 做到準確評估也很困難[27]。以上研究結果提示，使用單一放射學技術準確預測 pCR 的確困難。因此，在本研究中，結合 MRI 和 US 不同成像原理來評估 NAC 后的 pCR 反應。國外一項相關研究[28]通過構建預測模型預測 NAC 術后 non-pCR 患者的局部復發情況，提示 NAC 術后再次復發的患者具有較差的預后。因此，要想使患者避免手術的前提是必須保證患者無腫瘤殘留。那么我們現在的目的應該是如何能提高預測達到臨床病理緩解患者 pCR 的準確性，而不是考慮如何增加患者 NAC 后的 pCR 率。由于現在目前很多研究都是在想用什么化療或全身治療手段來使更多患者 NAC 后達到 pCR，我們認為現在研究應該更多地關注于通過什么方法能夠在術前就能預測 pCR 患者的檢出率。基于此，在本研究中用 PPV 值預測 pCR 而未用敏感度來評估 NAC 后的化療療效。
從本研究結果看，MRI 聯合 US 預測整體原發性浸潤性乳腺癌患者 NAC 后 pCR 較單獨 MRI 有更高的 PPV 值（81.0% 比 78.6%），提示 MRI 聯合 US 能夠更有效地預測 NAC 的化療療效。在不同亞型乳腺癌中，MRI 聯合 US 和單獨 MRI 對于 NAC 后預測 pCR 的 PPV 值在 HR–/HER2–亞型患者中均為最大（100% 和 85.7%）；在 HR–/HER2+、HR–/HER2–這 2 種亞型中 MRI 聯合 US 的 PPV 值高于單獨 MRI；在 HR+/HER2+這種亞型中 MRI 聯合 US 的 PPV 值等于單獨 MRI，結果提示，無論是 MRI 聯合 US 和單獨 MRI 對于 HR–/HER2–亞型患者 NAC后的 pCR 均有較高的預測價值，且在 HR–/HER2+、HR–/HER2–這 2 亞型患者中預測 NAC 后的療效采用 MRI 聯合 US 均優于單獨 MRI。然而采用 MRI 聯合 US 和單獨 MRI 對于 NAC 后預測 pCR 的 PPV 值在 HR+/HER2–亞型患者中均最小（60.0% 和 71.4%），且 MRI 聯合 US 預測 NAC 后 pCR 的 PPV 值在這一亞型中低于單獨 MRI，分析其原因，一方面，在 HR+/HER2–亞型患者中的 pCR 率本身較低（15.9%），是因為不同亞型乳腺癌患者 NAC 后腫瘤退縮模式不同，在 HR+/HER2–亞型中為混合型退縮模式，而混合型退縮模式更不容易達到 pCR[27]，甚至 Kim 等[29]指出 MRI 對于非向心性退縮模式的 NAC 評估是沒有統計學意義的；另一方面，MRI 用于預測 NAC 后 pCR 通常在有較好反應的腫瘤中更準確，是因為 HR–腫瘤在 NAC 后行 MRI 能較 HR+腫瘤吸收更高的對比劑[30]，在 4 種亞型中，低攝取對比劑的 HR+/HER2–亞型可能導致 MRI 診斷準確率低；此外，Fukuda 等[31]在 MRI 對于不同亞型乳腺癌 NAC 后療效評估研究中提出，對于 HR+（包括 HR+/HER2+、HR+/HER2–）亞型，采用 MRI 評價 NAC 后 pCR 會造成高估，這也可能是造成單獨 MRI 的 PPV 值高于 MRI 聯合 US 的原因。本研究發現，MRI 聯合 US 可以更為準確地預測 NAC 療效，從而避免單獨使用 MRI 評估存在的高估或低估的現象。
但本研究也存在一種局限性，如是回顧性、單機構的研究且也存在放射學評價的主觀性；由于納入標準均為嚴格按照 NAC 系統治療的患者，因此，從 2016 年 12 月至 2019 年 12 月期間 NAC 患者中僅篩選出完全符合標準的患者 146 例，樣本量仍較少，導致出現 HR–/HER2–亞型患者的 PPV 率達到 100%，這與 Zhang 等[32]的研究結論是一致的；此外，由于相關研究[5, 33]表明，HER2+ 乳腺癌患者的 pCR 率比其他亞型高，所以對于這一部分患者下意識地給予抗 HER2 靶向治療，由于乳腺癌有異質性特性，特別是對于 HER2+ 亞型，不同 HER2+患者中 HER2+腫瘤細胞也有所不同，甚至同一患者不同腫瘤區域的 HER2 擴增/陰性或擴增/模棱兩可的模式中也可能存在區域異質性（腫瘤內異質性），HER2 擴增變異影響預后和化療反應[34-35]，從而使 HER2+乳腺癌對于 NAC 反應的預測更加復雜。在本研究中，HER2+患者 57 例中有 32 例（56.1%）患者術前即用曲妥珠單抗靶向治療，其也可能會影響 HER2+ 患者的 pCR 率。
近年來，有研究對于 NAC 化療療效預測的新技術，例如超聲造影技術也是基于傳統的放射學檢查評估 NAC 有前景的研究方法。另外影像學引導下 NAC 后真空輔助乳腺活檢預測 NAC 也有研究證明能達到較為準確的結果。也有很多正在進行試驗的不同新的預測 NAC 療效方法，結合這些的檢測方法，未來可能會提高 pCR 預測的準確性。
總之，在本研究有嚴格 rCR 和 pCR 界定標準下，單獨使用 MRI 和 MRI 聯合 US 均為 NAC 后預測 pCR 的有效評估方法，MRI 聯合 US 評估 NAC 后化療療效較單獨 MRI 的 PPV 值更高，更能提高其 pCR 的檢出率。但 MRI 聯合 US 和單獨 MRI 在預測 NAC 后的療效在不同乳腺癌分子亞型中存在差異，其中在 HR–/HER2– 亞型和 HR–/HER2+ 患者中有較高的 PPV 值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：高歌進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；鄭帥進行統計分析；邊甜甜、毛艷和王海波對文章的知識性內容作批評性審閱并進行質量控制及審校。
倫理聲明：本研究通過了青島大學附屬醫院醫學倫理委員會審批（批文編號：QYFYWZLL25804）。
