引用本文： 胡仁旺, 龔建平. 涵蓋 3 種 lncRNAs 的可用于結腸癌術前生存率預測的新模型. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(12): 1543-1547. doi: 10.7507/1007-9424.202004012 復制
結腸癌是常見的消化系統腫瘤，近年來其發病率逐年升高，嚴重威脅著患者的生命安全[1]，早發現、早診斷和早治療是治療結腸癌患者的重要手段。目前術前診斷方式主要為結腸鏡和腹部增強 CT，腹部增強 CT 可以很準確地判斷患者的 N 分期和 M 分期，這也是患者術前臨床評估的一個重要方面[2-4]。隨著結腸癌治療方式的不斷增多，術前評估患者的生存率顯得尤為重要。長鏈非編碼 RNA（lncRNA）的功能近年來受到越來越多的學者的注意[5-7]，其可明顯影響基因的表達與調控，影響著腫瘤患者的術后生存時間。因此，利用術前輔助檢查可以獲得的臨床信息，結合腫瘤組織與癌旁組織之間差異表達的 lncRNA 構建術前臨床預測模型，預測腫瘤患者的生存率，并選擇適合腫瘤患者最恰當的治療方式，具有很重要的臨床意義。本研究結合差異表達的 lncRNAs，構建出可以在術前預測結腸癌患者生存率的回歸模型，以用于指導臨床工作。
1 資料與方法
1.1 數據來源
TCGA 數據庫是目前最大的腫瘤數據庫之一，包含患者詳細的臨床信息與基因表達信息。本研究利用 TCGA 數據庫，下載結腸癌患者的臨床信息和基因表達信息，并刪除缺失值。
1.2 差異 lncRNA 的篩選
利用 R 軟件的 edgeR 包，尋找患者腫瘤組織與癌旁組織間差異表達的 lncRNAs，篩選標準是：同一個基因在腫瘤組織與癌旁組織間的表達量差異在 2 倍以上，且表達的差異具有統計學意義。
1.3 Cox 比例風險回歸模型構建
從患者的臨床信息中提取術前增強 CT 能夠準確判斷的 M 分期和 N 分期信息，再結合患者的年齡和 lncRNA 構建 Cox 比例風險回歸模型。利用 R 軟件將年齡、M 分期、N 分期與部分或全部差異 lncRNAs 反復構建預測模型，并篩選出預測效能最佳且納入 lncRNAs 數量最少的預測模型，以便于更方便地應用于臨床。將篩選出來的模型繪制列線圖，使其可視化，則可直接幫助臨床醫生對結腸癌患者進行術前評估。
1.4 統計學方法
利用 R 軟件進行統計學分析。腫瘤組織和癌旁組織的 lncRNA 表達水平比較采用 Wilcoxon 檢驗。單因素生存分析采用 log-rank 檢驗，多因素生存分析采用 Cox 比例風險回歸模型。評估一個預測模型的預測能力，最常用的方法有 2 種，一種是計算 C-index，即一致性指數（index of concordance），可以用來評估模型的預測能力；另一種方法是繪制 ROC 曲線，計算曲線下面積（AUC）。C-index 和 AUC 值越大，則說明模型的預測能力越強，本研究計算了 C-index 和 ROC 曲線的 AUC 值。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
本研究最終納入患者 369 例，其中男 197 例（53.4%），女 172 例（46.6%）；年齡 59～77 歲，中位數為 68 歲；M 分期：M0 期 311 例（84.3%），M1 期 58 例（15.7%）；N 分期：N0 期 222 例（60.2%），N1 期 85 例（23.0%），N2 期 62 例（16.8%）；ZFAS1 基因的表達水平為 38.085～77.596，中位數為 53.049；SNHG25 基因的表達水平為 2.321～25.266，中位數為 5.167；SNHG7 基因的表達水平為 6.182～12.702，中位數為 8.803。
2.1 結腸癌患者腫瘤組織與癌旁組織間差異 lncRNAs 的篩選
本研究篩選出 26 種在腫瘤組織和癌旁組織間差異表達的 lncRNAs（圖 1a），且表達的差異均具有統計學意義（P<0.05）。
圖1
示差異 lncRNAs 表達量的熱圖，預測模型的森林圖，高風險組和低風險組患者的生存曲線，模型預測 1、3 及 5 年生存率的 ROC 曲線，納入預測模型的風險因素熱圖，以及預測模型的列線圖
a：26 種差異 lncRNAs 表達量的熱圖，N 代表癌旁組織，T 代表腫瘤組織；b：Cox 比例風險回歸預測模型的森林圖；c：高風險組和低風險組患者的生存曲線（顏色條帶表示 95%
2.2 多因素 Cox 比例風險回歸模型構建
對納入患者的臨床信息結合 26 種差異 lncRNAs 的基因表達信息進行 Cox 比例風險回歸模型構建，通過反復篩選及對比預測效能（AUC 值），最終篩選出由年齡、M 分期、N 分期、ZFAS1 基因表達水平、SNHG25 基因表達水平和 SNHG7 基因表達水平共同構建的預測模型（計量資料和等級資料以連續變量形式納入），其預測效能接近或超過 0.80（1、3 和 5 年生存率 ROC 曲線的 AUC 值分別為0.802、0.828 和 0.771），具有很好的預測能力。通過 Cox 比例風險回歸模型結果發現：年齡 ［HR=4.00，95%CI：（1.48，10.84），P=0.006］、M 分期 ［HR=3.96，95%CI：（2.23，7.04），P<0.001］、N 分期 ［HR=1.87，95%CI：（1.24，2.84，P=0.003］、ZFAS1 基因表達 ［HR=0.60，95%CI：（0.41，0.86），P=0.006］、SNHG25 基因表達 ［HR=0.85，95%CI：（0.73，1.00），P=0.045］ 和 SNHG7 基因表達 ［HR=2.32，95%CI：（1.53，3.52），P<0.001］ 均為影響結腸癌患者術后生存時間的獨立影響因素。隨著年齡的增加、M 分期的增加、N 分期的增加以及 SNHG7 基因表達量的增加，結腸癌患者的死亡風險增加；而隨著 ZFAS1 基因和 SNHG25 基因表達水平的增加，結腸癌患者的死亡風險降低。對預測模型結果繪制森林圖，見圖 1b。
2.3 Cox 比例風險回歸模型的風險生存曲線
通過構建的 Cox 比例風險回歸模型計算風險值，以風險值的中位值為界，將 369 例患者分為高風險組和低風險組 2 組，進行 log-rank 生存分析，并繪制生存曲線（圖 1c），發現高風險患者組的生存情況明顯差于低風險組（χ2=42.9，P<0.001）。
2.4 預測模型效能評價
通過 R 軟件計算，該模型的 C-index 值為 0.80 ［95%CI：（0.74，0.86），P<0.001］，說明該模型具有較好的預測能力。通過 ROC 曲線（圖 1d–1f）計算AUC 值，結果發現，該模型的 1 年生存率預測效能為 80.2%，3 年生存率預測效能為 82.8%，5 年生存率的預測效能為 77.1%，說明該模型可以很好地運用到臨床，對患者進行術前評估。
2.5 風險因素與患者預后的關系
通過圖 1g 可發現，隨著風險評分值的增大，患者的年齡逐漸增大，M 分期和 N 分期逐漸增加，SNHG7 基因表達量有逐漸升高趨勢，ZFAS1 和 SNHG25 基因表達水平有逐漸降低趨勢。
2.6 預測模型的列線圖繪制
通過繪制列線圖，可將預測模型更好地應用到臨床，通過計算各變量的得分，然后相加，可以很簡單地預測患者的 1、3 和 5 年生存率（圖 1h）。
3 討論
手術是目前治療結腸癌的主要方法，但對于晚期結腸癌患者，難以達到 R0 切除，患者術后生存時間較短。隨著近些年來各種靶向化療藥物及各種聯合化療方案的出現[8-9]，部分晚期患者通過非手術治療的方案也能達到較好的臨床預后。因此，術前對腫瘤患者進行生存率預測顯得尤為重要，這樣可以指導臨床醫生選擇恰當的治療方法。結腸癌患者常常通過結腸鏡明確診斷，然后通過腹部增強 CT 明確有無遠處轉移和淋巴結轉移情況。隨著多排薄層增強 CT 不斷應用于臨床，術前可以準確地對結腸癌患者的淋巴結轉移狀態進行評估分期。根據美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版結腸癌 TNM 分期系統[10]，目前認為 N 分期包括 N0（無區域淋巴結轉移）、N1（有 1～3 枚區域淋巴結轉移）和 N2 期（有 4 枚以上區域淋巴結轉移）。而對于 M 分期，通過增強 CT 判斷有無遠處轉移更加簡單。但是，由于目前檢查手段的限制，術前很難準確地通過增強 CT 或者 MRI 對患者的 T 分期進行評估，因此本研究中的術前預測模型未將 T 分期納入。臨床工作中，對于術前患者，最關心的莫過于手術的治療效果，以及自己術后能夠存活多久，很多臨床醫生術前無法回答患者的這個問題，這也是臨床醫生遇到的最常見的問題，本研究以此為出發點，通過構建術前預測模型，繪制列線圖，便可很簡單地評估患者的術后生存率，解決患者密切關注的治療問題。通過計算AUC 值，發現本研究構建模型的預測能力在 80% 左右，說明其是一個很好的預測模型。
近年來 lncRNA 是研究的熱點，其雖不直接參與蛋白的編碼，但越來越多研究發現，其可影響各種編碼蛋白的基因表達通路，調控多種惡性腫瘤的侵犯、浸潤和轉移，參與腫瘤進展的各種途徑[11-13]。如肺癌[14]、胃癌[15]、結直腸癌[16]、乳腺癌[17]、前列腺癌[18]、食管癌[19]、膀胱癌[20]、胰腺癌[21]、腎細胞癌[22]、甲狀腺癌[23]、宮頸癌[24]等，能夠顯著地影響腫瘤患者的預后。目前有一些通過 lncRNA 預測患者術后生存時間的模型，但均是術后預測模型，且其需檢測的 lncRNA 基因數量較多，本研究通過反復構建 Cox 比例風險回歸模型，尋找預測效能最佳且納入 lncRNA 數量最少的模型，最終納入 3 種 lncRNAs，這樣便不會增加臨床基因檢測工作量，使模型具有很強的操作性。經 Cox 比例風險回歸模型分析，發現 ZFAS1、SNHG25 和 SNHG7 基因的表達均為影響患者預后的獨立因素（P<0.05）。
通過該預測模型的構建，本研究發現，高齡患者具有更差的預后，這也是與臨床工作中觀察到的實際情況相符。因此對于高齡患者，我們不僅要考慮到手術難度問題，也更應該關注患者的獲益情況。對于 N 分期和 M 分期較晚的患者，例如淋巴結廣泛轉移和存在遠處轉移的患者（M1 期），往往具有更差的預后。因此對于這種晚期患者，手術的效果到底有多大，患者的獲益情況到底有多大，做手術與采用其他替代治療方案術后生存率的區別大不大，這都應該成為我們術前重點考慮的問題，同時這也是很多患者術前關注的問題。通過構建該術前預測模型，我們可以在術前對患者的術后生存率有一個初步地判斷，這可以指導我們的臨床工作，選擇最適合患者的治療方案，這也是本研究的一個出發點。而本模型納入的 3 種 lncRNAs，基于目前的文獻研究結果，筆者發現，在結腸癌中 SNHG7 基因明顯高表達，影響腫瘤的預后，同時基于目前的研究筆者發現，lncRNA-SNHG7 可以作為 miR-34a 的靶點，在結腸癌進展過程中增加 GALNT7 的表達水平，從而調節磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，促進結腸癌的浸潤及侵犯[25]。同時由于結腸癌的遠處轉移最常見的部位是肝臟，而既往的研究也發現 lncRNA-SNHG7 通過上調 GALNT1 基因促進結腸癌的轉移[16]。這些證據均說明了 SNHG7 基因是結腸癌預后的獨立風險因素，需要引起我們的重視。對于 lncRNA-ZFAS1，目前在結腸癌中的研究較少，有文獻[26]報道，在細胞系中發現 ZFAS1 基因與 miR-484 相互作用，影響結直腸癌細胞的增殖與侵犯；也有文獻[27]報道，核轉錄因子 SP1 可以誘導 ZFAS1 基因的表達，并通過 miR-150-5p/血管內皮生長因子 A（VEGFA）軸影響腫瘤侵犯。但這些文獻均是對于單個基因或單個信號通路上基因的生物學功能的研究，而并未將其作為一個整體進行研究。而對于 SNHG25 基因目前只有文獻初步探討其可能為腎細胞癌的預后因素[28]，尚缺乏其在結腸癌中作用的研究文獻可作參考，因此暫不予討論。
本研究解決了常困擾患者和醫生術前對手術治療效果的疑惑，通過構建預測模型，繪制列線圖，使術前預測結腸癌患者的 1、3 和 5 年生存率變得更為簡單，術前對患者的預后有了準確的評估。因臨床工作中短時間收集如此大量的結腸癌患者，并對其進行 3 年和 5 年生存時間隨訪，然后構建預測模型，所需時間太長，而且單個醫療中心很難收集到如此大數量的患者信息。同時若沒有相關研究的支持，盲目地對結腸癌患者進行相關 lncRNA 基因表達量的測定，必然會導致醫療資源的浪費，因此本研究基于 TCGA 數據庫篩選預測模型的 lncRNAs，并結合臨床信息構建預測模型，通過對模型的評估，發現模型具有很好的預測能力，若應用到臨床，可更好地節約醫療資源。
綜上，ZFAS1、SNHG25 和 SNHG7 基因的表達水平，與術前增強 CT 較易判斷的 M 分期和 N 分期，以及年齡聯合構建的預測模型，在術前能較好地預測患者的生存率，可以有效指導臨床決策，利于選擇最適合患者的治療方式。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：文章由胡仁旺獨立撰寫成稿，龔建平進行文章審核。
結腸癌是常見的消化系統腫瘤，近年來其發病率逐年升高，嚴重威脅著患者的生命安全[1]，早發現、早診斷和早治療是治療結腸癌患者的重要手段。目前術前診斷方式主要為結腸鏡和腹部增強 CT，腹部增強 CT 可以很準確地判斷患者的 N 分期和 M 分期，這也是患者術前臨床評估的一個重要方面[2-4]。隨著結腸癌治療方式的不斷增多，術前評估患者的生存率顯得尤為重要。長鏈非編碼 RNA（lncRNA）的功能近年來受到越來越多的學者的注意[5-7]，其可明顯影響基因的表達與調控，影響著腫瘤患者的術后生存時間。因此，利用術前輔助檢查可以獲得的臨床信息，結合腫瘤組織與癌旁組織之間差異表達的 lncRNA 構建術前臨床預測模型，預測腫瘤患者的生存率，并選擇適合腫瘤患者最恰當的治療方式，具有很重要的臨床意義。本研究結合差異表達的 lncRNAs，構建出可以在術前預測結腸癌患者生存率的回歸模型，以用于指導臨床工作。
1 資料與方法
1.1 數據來源
TCGA 數據庫是目前最大的腫瘤數據庫之一，包含患者詳細的臨床信息與基因表達信息。本研究利用 TCGA 數據庫，下載結腸癌患者的臨床信息和基因表達信息，并刪除缺失值。
1.2 差異 lncRNA 的篩選
利用 R 軟件的 edgeR 包，尋找患者腫瘤組織與癌旁組織間差異表達的 lncRNAs，篩選標準是：同一個基因在腫瘤組織與癌旁組織間的表達量差異在 2 倍以上，且表達的差異具有統計學意義。
1.3 Cox 比例風險回歸模型構建
從患者的臨床信息中提取術前增強 CT 能夠準確判斷的 M 分期和 N 分期信息，再結合患者的年齡和 lncRNA 構建 Cox 比例風險回歸模型。利用 R 軟件將年齡、M 分期、N 分期與部分或全部差異 lncRNAs 反復構建預測模型，并篩選出預測效能最佳且納入 lncRNAs 數量最少的預測模型，以便于更方便地應用于臨床。將篩選出來的模型繪制列線圖，使其可視化，則可直接幫助臨床醫生對結腸癌患者進行術前評估。
1.4 統計學方法
利用 R 軟件進行統計學分析。腫瘤組織和癌旁組織的 lncRNA 表達水平比較采用 Wilcoxon 檢驗。單因素生存分析采用 log-rank 檢驗，多因素生存分析采用 Cox 比例風險回歸模型。評估一個預測模型的預測能力，最常用的方法有 2 種，一種是計算 C-index，即一致性指數（index of concordance），可以用來評估模型的預測能力；另一種方法是繪制 ROC 曲線，計算曲線下面積（AUC）。C-index 和 AUC 值越大，則說明模型的預測能力越強，本研究計算了 C-index 和 ROC 曲線的 AUC 值。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
本研究最終納入患者 369 例，其中男 197 例（53.4%），女 172 例（46.6%）；年齡 59～77 歲，中位數為 68 歲；M 分期：M0 期 311 例（84.3%），M1 期 58 例（15.7%）；N 分期：N0 期 222 例（60.2%），N1 期 85 例（23.0%），N2 期 62 例（16.8%）；ZFAS1 基因的表達水平為 38.085～77.596，中位數為 53.049；SNHG25 基因的表達水平為 2.321～25.266，中位數為 5.167；SNHG7 基因的表達水平為 6.182～12.702，中位數為 8.803。
2.1 結腸癌患者腫瘤組織與癌旁組織間差異 lncRNAs 的篩選
本研究篩選出 26 種在腫瘤組織和癌旁組織間差異表達的 lncRNAs（圖 1a），且表達的差異均具有統計學意義（P<0.05）。
圖1
示差異 lncRNAs 表達量的熱圖，預測模型的森林圖，高風險組和低風險組患者的生存曲線，模型預測 1、3 及 5 年生存率的 ROC 曲線，納入預測模型的風險因素熱圖，以及預測模型的列線圖
a：26 種差異 lncRNAs 表達量的熱圖，N 代表癌旁組織，T 代表腫瘤組織；b：Cox 比例風險回歸預測模型的森林圖；c：高風險組和低風險組患者的生存曲線（顏色條帶表示 95%
2.2 多因素 Cox 比例風險回歸模型構建
對納入患者的臨床信息結合 26 種差異 lncRNAs 的基因表達信息進行 Cox 比例風險回歸模型構建，通過反復篩選及對比預測效能（AUC 值），最終篩選出由年齡、M 分期、N 分期、ZFAS1 基因表達水平、SNHG25 基因表達水平和 SNHG7 基因表達水平共同構建的預測模型（計量資料和等級資料以連續變量形式納入），其預測效能接近或超過 0.80（1、3 和 5 年生存率 ROC 曲線的 AUC 值分別為0.802、0.828 和 0.771），具有很好的預測能力。通過 Cox 比例風險回歸模型結果發現：年齡 ［HR=4.00，95%CI：（1.48，10.84），P=0.006］、M 分期 ［HR=3.96，95%CI：（2.23，7.04），P<0.001］、N 分期 ［HR=1.87，95%CI：（1.24，2.84，P=0.003］、ZFAS1 基因表達 ［HR=0.60，95%CI：（0.41，0.86），P=0.006］、SNHG25 基因表達 ［HR=0.85，95%CI：（0.73，1.00），P=0.045］ 和 SNHG7 基因表達 ［HR=2.32，95%CI：（1.53，3.52），P<0.001］ 均為影響結腸癌患者術后生存時間的獨立影響因素。隨著年齡的增加、M 分期的增加、N 分期的增加以及 SNHG7 基因表達量的增加，結腸癌患者的死亡風險增加；而隨著 ZFAS1 基因和 SNHG25 基因表達水平的增加，結腸癌患者的死亡風險降低。對預測模型結果繪制森林圖，見圖 1b。
2.3 Cox 比例風險回歸模型的風險生存曲線
通過構建的 Cox 比例風險回歸模型計算風險值，以風險值的中位值為界，將 369 例患者分為高風險組和低風險組 2 組，進行 log-rank 生存分析，并繪制生存曲線（圖 1c），發現高風險患者組的生存情況明顯差于低風險組（χ2=42.9，P<0.001）。
2.4 預測模型效能評價
通過 R 軟件計算，該模型的 C-index 值為 0.80 ［95%CI：（0.74，0.86），P<0.001］，說明該模型具有較好的預測能力。通過 ROC 曲線（圖 1d–1f）計算AUC 值，結果發現，該模型的 1 年生存率預測效能為 80.2%，3 年生存率預測效能為 82.8%，5 年生存率的預測效能為 77.1%，說明該模型可以很好地運用到臨床，對患者進行術前評估。
2.5 風險因素與患者預后的關系
通過圖 1g 可發現，隨著風險評分值的增大，患者的年齡逐漸增大，M 分期和 N 分期逐漸增加，SNHG7 基因表達量有逐漸升高趨勢，ZFAS1 和 SNHG25 基因表達水平有逐漸降低趨勢。
2.6 預測模型的列線圖繪制
通過繪制列線圖，可將預測模型更好地應用到臨床，通過計算各變量的得分，然后相加，可以很簡單地預測患者的 1、3 和 5 年生存率（圖 1h）。
3 討論
手術是目前治療結腸癌的主要方法，但對于晚期結腸癌患者，難以達到 R0 切除，患者術后生存時間較短。隨著近些年來各種靶向化療藥物及各種聯合化療方案的出現[8-9]，部分晚期患者通過非手術治療的方案也能達到較好的臨床預后。因此，術前對腫瘤患者進行生存率預測顯得尤為重要，這樣可以指導臨床醫生選擇恰當的治療方法。結腸癌患者常常通過結腸鏡明確診斷，然后通過腹部增強 CT 明確有無遠處轉移和淋巴結轉移情況。隨著多排薄層增強 CT 不斷應用于臨床，術前可以準確地對結腸癌患者的淋巴結轉移狀態進行評估分期。根據美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版結腸癌 TNM 分期系統[10]，目前認為 N 分期包括 N0（無區域淋巴結轉移）、N1（有 1～3 枚區域淋巴結轉移）和 N2 期（有 4 枚以上區域淋巴結轉移）。而對于 M 分期，通過增強 CT 判斷有無遠處轉移更加簡單。但是，由于目前檢查手段的限制，術前很難準確地通過增強 CT 或者 MRI 對患者的 T 分期進行評估，因此本研究中的術前預測模型未將 T 分期納入。臨床工作中，對于術前患者，最關心的莫過于手術的治療效果，以及自己術后能夠存活多久，很多臨床醫生術前無法回答患者的這個問題，這也是臨床醫生遇到的最常見的問題，本研究以此為出發點，通過構建術前預測模型，繪制列線圖，便可很簡單地評估患者的術后生存率，解決患者密切關注的治療問題。通過計算AUC 值，發現本研究構建模型的預測能力在 80% 左右，說明其是一個很好的預測模型。
近年來 lncRNA 是研究的熱點，其雖不直接參與蛋白的編碼，但越來越多研究發現，其可影響各種編碼蛋白的基因表達通路，調控多種惡性腫瘤的侵犯、浸潤和轉移，參與腫瘤進展的各種途徑[11-13]。如肺癌[14]、胃癌[15]、結直腸癌[16]、乳腺癌[17]、前列腺癌[18]、食管癌[19]、膀胱癌[20]、胰腺癌[21]、腎細胞癌[22]、甲狀腺癌[23]、宮頸癌[24]等，能夠顯著地影響腫瘤患者的預后。目前有一些通過 lncRNA 預測患者術后生存時間的模型，但均是術后預測模型，且其需檢測的 lncRNA 基因數量較多，本研究通過反復構建 Cox 比例風險回歸模型，尋找預測效能最佳且納入 lncRNA 數量最少的模型，最終納入 3 種 lncRNAs，這樣便不會增加臨床基因檢測工作量，使模型具有很強的操作性。經 Cox 比例風險回歸模型分析，發現 ZFAS1、SNHG25 和 SNHG7 基因的表達均為影響患者預后的獨立因素（P<0.05）。
通過該預測模型的構建，本研究發現，高齡患者具有更差的預后，這也是與臨床工作中觀察到的實際情況相符。因此對于高齡患者，我們不僅要考慮到手術難度問題，也更應該關注患者的獲益情況。對于 N 分期和 M 分期較晚的患者，例如淋巴結廣泛轉移和存在遠處轉移的患者（M1 期），往往具有更差的預后。因此對于這種晚期患者，手術的效果到底有多大，患者的獲益情況到底有多大，做手術與采用其他替代治療方案術后生存率的區別大不大，這都應該成為我們術前重點考慮的問題，同時這也是很多患者術前關注的問題。通過構建該術前預測模型，我們可以在術前對患者的術后生存率有一個初步地判斷，這可以指導我們的臨床工作，選擇最適合患者的治療方案，這也是本研究的一個出發點。而本模型納入的 3 種 lncRNAs，基于目前的文獻研究結果，筆者發現，在結腸癌中 SNHG7 基因明顯高表達，影響腫瘤的預后，同時基于目前的研究筆者發現，lncRNA-SNHG7 可以作為 miR-34a 的靶點，在結腸癌進展過程中增加 GALNT7 的表達水平，從而調節磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，促進結腸癌的浸潤及侵犯[25]。同時由于結腸癌的遠處轉移最常見的部位是肝臟，而既往的研究也發現 lncRNA-SNHG7 通過上調 GALNT1 基因促進結腸癌的轉移[16]。這些證據均說明了 SNHG7 基因是結腸癌預后的獨立風險因素，需要引起我們的重視。對于 lncRNA-ZFAS1，目前在結腸癌中的研究較少，有文獻[26]報道，在細胞系中發現 ZFAS1 基因與 miR-484 相互作用，影響結直腸癌細胞的增殖與侵犯；也有文獻[27]報道，核轉錄因子 SP1 可以誘導 ZFAS1 基因的表達，并通過 miR-150-5p/血管內皮生長因子 A（VEGFA）軸影響腫瘤侵犯。但這些文獻均是對于單個基因或單個信號通路上基因的生物學功能的研究，而并未將其作為一個整體進行研究。而對于 SNHG25 基因目前只有文獻初步探討其可能為腎細胞癌的預后因素[28]，尚缺乏其在結腸癌中作用的研究文獻可作參考，因此暫不予討論。
本研究解決了常困擾患者和醫生術前對手術治療效果的疑惑，通過構建預測模型，繪制列線圖，使術前預測結腸癌患者的 1、3 和 5 年生存率變得更為簡單，術前對患者的預后有了準確的評估。因臨床工作中短時間收集如此大量的結腸癌患者，并對其進行 3 年和 5 年生存時間隨訪，然后構建預測模型，所需時間太長，而且單個醫療中心很難收集到如此大數量的患者信息。同時若沒有相關研究的支持，盲目地對結腸癌患者進行相關 lncRNA 基因表達量的測定，必然會導致醫療資源的浪費，因此本研究基于 TCGA 數據庫篩選預測模型的 lncRNAs，并結合臨床信息構建預測模型，通過對模型的評估，發現模型具有很好的預測能力，若應用到臨床，可更好地節約醫療資源。
綜上，ZFAS1、SNHG25 和 SNHG7 基因的表達水平，與術前增強 CT 較易判斷的 M 分期和 N 分期，以及年齡聯合構建的預測模型，在術前能較好地預測患者的生存率，可以有效指導臨床決策，利于選擇最適合患者的治療方式。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：文章由胡仁旺獨立撰寫成稿，龔建平進行文章審核。
