引用本文： 蘇昭然, 束寬山, 李坤峰, 姚宜斌, 王貴和. 局部晚期不可切除胃癌轉化治療方案的初步研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(2): 248-251. doi: 10.7507/1007-9424.202003142 復制
目前包括內鏡治療在內的手術切除仍然是可能治愈胃癌的唯一手段[1-3]。然而在我國，初次就診的胃癌患者中進展期占比高達 50%～80%[4-5]，部分患者初診時即已失去根治性切除的機會，對該類患者采用單純手術治療往往效果欠佳[5-6]。因此，對于局部晚期不可切除的胃癌患者，在術前通過以綜合治療為主要手段的轉化治療，可降低腫瘤的臨床分期，提高腫瘤根治性切除率，是目前提高該類患者近、遠期療效的重要手段[7-9]。銅陵市人民醫院近期開展了一項對局部晚期不可切除胃癌患者進行轉化治療的研究，初步治療效果令人滿意，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
2018 年 9 月至 2019 年 10 月期間銅陵市人民醫院胃腸外科已對 7 例局部晚期不可切除胃癌患者實施了替吉奧、甲磺酸阿帕替尼聯合經導管動脈化療栓塞（TACE）的轉化治療（SATA 方案）。7 例患者的詳細資料見表 1。7 例患者轉化治療前均接受包括胃腸外科、內鏡中心、消化內科、腫瘤內科以及影像中心的多學科協作討論，判定患者均難以實施根治性手術（R0+D2）。本研究通過了銅陵市人民醫院倫理委員會批準且在中國臨床試驗中心注冊（ChiCTR1900022426），在納入本研究前患者均簽署了知情同意書。
表1
7 例患者的臨床資料
1.2 轉化治療前檢查
轉化治療前常規進行血液學及心肺功能檢查，進行全身狀態及營養狀態評估，常規進行胃鏡檢查評估病變的部位、長徑、鏡下病變的大體分型。常規進行胸腹部增強 CT 檢查（圖 1a、1b）以實施術前臨床分期評估，存在胃外可疑病灶時進行 PET-CT 檢查，排除遠處轉移。
圖1
示病例 6 治療前后的影像圖
a、b：轉化治療前增強 CT 發現該患者腫瘤侵犯十二指腸球降部，幽門下及肝十二指腸韌帶多發淋巴結腫大、融合并包繞主要血管；c：經胃網膜右動脈行腫瘤血管造影后 TACE 治療；d、e：轉化治療后的增強 CT 圖像見降期明顯
1.3 轉化治療
患者在入院后常規進行營養狀態評估，必要時給予輸血及腸內營養支持治療。SATA 轉化治療方案如下。① 于第 1 天和第 30 天行 TACE 治療：患者仰臥于手術臺上，2% 利多卡因局部麻醉后行右側股動脈 Seldinger 穿刺法成功后置入 5F 導管鞘，經鞘引入 5F-RH 導管插管至腹腔動脈造影，根據腫瘤部位超選腹腔干（皮革胃）或胃網膜右動脈（病變位于胃下1/3處）或胃左動脈（病變位于中上2/3區），經動脈灌注奧沙利鉑（80 mg/m2）及依托泊苷（80 mg/m2），再推注適量明膠海綿顆粒（350～560 μm）行腫瘤滋養血管栓塞（圖 1c）。② 替吉奧第 1～14 天口服，3 周為 1 個療程（體表面積<1.25 m2時，40 mg，2 次/d；1.25 m2≤體表面積<1.50 m2時，50 mg，2 次/d；體表面積≥1.50 m2，60 mg，2 次/d）。③ 甲磺酸阿帕替尼 0.5 g 第 1～58 天口服，1 次/d。轉化治療 4 周后再次行影像學檢查，評估轉化治療效果。
1.4 手術治療
轉化治療后行腹部增強 CT 評估（圖 1d、1e）是否具備手術指征，對有手術指征的患者常規進行腹腔鏡探查。手術由同一組手術醫師完成，標準術式根據病灶口側緣至齒狀線的距離選擇開腹手術或腹腔鏡輔助根治性遠端胃或全胃切除術聯合 D2/D2+區域淋巴結清掃術。標準的消化道重建方法為遠端胃切除后采用殘胃空腸 Roux-en-Y 吻合、全胃切除后行食管空腸 Roux-en-Y 吻合。
1.5 術后病理結果評估標準
術后標本淋巴結分組送檢，病理切片由同一位具有高級職稱的病理學醫師進行鏡下診斷。胃癌組織標本的腫瘤分化程度采用 2003 年 WHO 消化系統腫瘤病理學標準。轉化治療后術后病理分期（ypTNM）采用國際抗癌聯盟（UICC）制定的第8 版分期標準[10]。根據腫瘤纖維化程度和殘余腫瘤百分比對術后標本進行原發腫瘤消退分級（TRG）評估（Mandard 法）[11]。
2 結果
2.1 SATA 方案轉化治療的安全性及有效性評估
本組患者均按計劃完成轉化治療，無中途退出病例。在轉化治療過程中無嚴重不良事件發生，有 2 例患者出現了不良事件，均為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，予以粒細胞集落刺激因子治療后好轉。7 例患者在轉化治療后均再次接受了影像學評估，均為部分緩解。
2.2 手術治療
本研究中有 1 例患者經轉化治療后臨床癥狀明顯緩解后拒絕進一步手術治療；其余 6 例患者均接受了手術治療，其中行全胃切除+食管空腸 Roux-en-Y 吻合 4 例，遠端胃切除+殘胃空腸 Roux-en-Y吻合 2 例。術中出血量 50～250 mL、（201.3±62.8）mL，手術時間 220～280 min、（241.2±38.2）min。結合術中情況及術后病理檢查結果評估 5 例患者達到了根治性切除（R0+D2/D2+），1 例患者為 R1 切除。術中清掃淋巴結 21～34 枚、（31.5±11.7）枚。術后病理學分期：ypT4aN3M0 1 例，ypT4aN1M0 1 例，ypT2N1M0 2 例，ypT1N1M0 1 例，ypT0N1M0 1 例。術后病理證實原發 TRG：TRG 1 分 1 例，TRG 2 分 3 例，TRG 3 分 2 例。6 例患者術后均接受 SOX 化療方案（替吉奧聯合奧沙利鉑）6 個療程。
2.3 短期預后
本組病例中無院內死亡病例，術后住院時間 8～23 d（中位時間 11 d）。有 1 例患者術后出現左側肺不張，經霧化吸入及呼吸功能訓練后痊愈；1 例發生淋巴瘺，經抗感染、靜脈營養治療后好轉。2 例發生并發癥，評估為 Clavien-Dindo 分級Ⅱ級。
3 討論
在 2008 年的一項隨機對照試驗研究[12]結果已充分證實，對于存在單一因素不可切除的晚期胃癌患者，行姑息切除手術聯合術后輔助化療的治療方案不能提高該類患者的生存獲益。因此，目前 ESMO 指南、日本《胃癌處理規約》及 NCCN 指南均推薦對該類患者實施包括化療、放療、靶向治療等手段的轉化治療，以期部分患者在腫瘤降期后可能獲得再次根治性手術的機會。
Wilke 等[13]于 1989 年首次報道了中晚期胃癌的術前化療，從而引入了延遲手術的概念。盡管近 10 年來轉化治療已經成為了胃癌綜合治療中的熱點研究領域且進展迅速，然而其國內外主流的治療手段目前仍然以全身靜脈化療為基礎[14-16]，盡管其相關研究取得了一定治療效果，但由于胃癌較為特殊的生物學特性，全身靜脈化療對于胃癌轉化治療的敏感性和有效性仍不甚理想。
隨著近年來介入放射治療技術在胃癌治療領域的技術進步，其為中晚期胃癌的轉化治療提供了新的治療思路。TACE 是通過將導管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后以適當的速度注入適量的栓塞劑，使靶動脈閉塞而引起腫瘤組織缺血壞死，同時使用抗癌藥物或藥物微球進行靶區域的灌注化療，從而達到在最大程度上殺滅腫瘤細胞的目的。TACE 最早應用于肝臟等實體器官腫瘤的非手術治療[17-19]，而目前國內外均鮮見在胃癌灌注化療中進行腫瘤動脈栓塞的報道。在本研究中，對7 例局部晚期不可切除胃癌患者的腫瘤進行灌注化療后，采用 350～560 μm 明膠海綿對腫瘤進行終末動脈栓塞，結果 7 例患者均未發現 TACE 治療相關并發癥發生，證實 TACE 治療在空腔臟器中應用是安全、可靠的；同時 7 例患者在轉化治療后原發病灶均消退明顯，其中 1 例患者的原發病灶已完全纖維化，無腫瘤細胞的殘留，證實了 TACE 治療對于胃癌原發病灶亦有明顯的剪滅作用。
但是絕大部分實體腫瘤患者因 TACE 治療后病灶腫瘤細胞殘余而迅速復發。究其原因主要因為 TACE 治療后腫瘤微環境處于缺血和缺氧狀態，在血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶 9 等多種因子介導下促使腫瘤新生血管生長，最終導致腫瘤復發、進展；而胃癌血供及側支循環尤為豐富，在 TACE 治療的窗口期極易發生腫瘤新生血管生成。甲磺酸阿帕替尼是全球首個被證實在晚期胃癌標準化療失敗后可應用的安全、有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其在很低的濃度即能有效抑制 VEGF 受體，理論上可以與 TACE 產生明顯的抗腫瘤治療協同作用[20-21]。在本研究中，對于轉化治療患者常規給予 58 d 甲磺酸阿帕替尼的口服治療，以期抑制 TACE 治療至手術前窗口期的腫瘤新生血管形成。雖然其抗血管生成作用在 SATA 轉化治療模式中是否起到預期的作用尚需后期進一步大樣本的病例分析，但在本研究中 7 例患者均未出現明顯的相關藥物并發癥，初步證實了在該轉化治療中阿帕替尼應用的安全性，且不會明顯增加手術風險。
總之，本研究應用替吉奧、甲磺酸阿帕替尼聯合 TACE 轉化治療方案治療局部晚期不可切除胃癌患者，初步研究結果證實了該轉化治療方案安全、可靠，轉化成功率高，但仍需進一步擴大樣本量深入研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：蘇昭然、王貴和主要負責本研究的設計及手術實施；束寬山主要負責研究對象的臨床治療；李坤峰、姚宜斌主要負責臨床對象的介入治療。
倫理聲明：本研究通過了銅陵市人民醫院倫理委員會審批（批文編號：2019001）。
目前包括內鏡治療在內的手術切除仍然是可能治愈胃癌的唯一手段[1-3]。然而在我國，初次就診的胃癌患者中進展期占比高達 50%～80%[4-5]，部分患者初診時即已失去根治性切除的機會，對該類患者采用單純手術治療往往效果欠佳[5-6]。因此，對于局部晚期不可切除的胃癌患者，在術前通過以綜合治療為主要手段的轉化治療，可降低腫瘤的臨床分期，提高腫瘤根治性切除率，是目前提高該類患者近、遠期療效的重要手段[7-9]。銅陵市人民醫院近期開展了一項對局部晚期不可切除胃癌患者進行轉化治療的研究，初步治療效果令人滿意，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
2018 年 9 月至 2019 年 10 月期間銅陵市人民醫院胃腸外科已對 7 例局部晚期不可切除胃癌患者實施了替吉奧、甲磺酸阿帕替尼聯合經導管動脈化療栓塞（TACE）的轉化治療（SATA 方案）。7 例患者的詳細資料見表 1。7 例患者轉化治療前均接受包括胃腸外科、內鏡中心、消化內科、腫瘤內科以及影像中心的多學科協作討論，判定患者均難以實施根治性手術（R0+D2）。本研究通過了銅陵市人民醫院倫理委員會批準且在中國臨床試驗中心注冊（ChiCTR1900022426），在納入本研究前患者均簽署了知情同意書。
表1
7 例患者的臨床資料
1.2 轉化治療前檢查
轉化治療前常規進行血液學及心肺功能檢查，進行全身狀態及營養狀態評估，常規進行胃鏡檢查評估病變的部位、長徑、鏡下病變的大體分型。常規進行胸腹部增強 CT 檢查（圖 1a、1b）以實施術前臨床分期評估，存在胃外可疑病灶時進行 PET-CT 檢查，排除遠處轉移。
圖1
示病例 6 治療前后的影像圖
a、b：轉化治療前增強 CT 發現該患者腫瘤侵犯十二指腸球降部，幽門下及肝十二指腸韌帶多發淋巴結腫大、融合并包繞主要血管；c：經胃網膜右動脈行腫瘤血管造影后 TACE 治療；d、e：轉化治療后的增強 CT 圖像見降期明顯
1.3 轉化治療
患者在入院后常規進行營養狀態評估，必要時給予輸血及腸內營養支持治療。SATA 轉化治療方案如下。① 于第 1 天和第 30 天行 TACE 治療：患者仰臥于手術臺上，2% 利多卡因局部麻醉后行右側股動脈 Seldinger 穿刺法成功后置入 5F 導管鞘，經鞘引入 5F-RH 導管插管至腹腔動脈造影，根據腫瘤部位超選腹腔干（皮革胃）或胃網膜右動脈（病變位于胃下1/3處）或胃左動脈（病變位于中上2/3區），經動脈灌注奧沙利鉑（80 mg/m2）及依托泊苷（80 mg/m2），再推注適量明膠海綿顆粒（350～560 μm）行腫瘤滋養血管栓塞（圖 1c）。② 替吉奧第 1～14 天口服，3 周為 1 個療程（體表面積<1.25 m2時，40 mg，2 次/d；1.25 m2≤體表面積<1.50 m2時，50 mg，2 次/d；體表面積≥1.50 m2，60 mg，2 次/d）。③ 甲磺酸阿帕替尼 0.5 g 第 1～58 天口服，1 次/d。轉化治療 4 周后再次行影像學檢查，評估轉化治療效果。
1.4 手術治療
轉化治療后行腹部增強 CT 評估（圖 1d、1e）是否具備手術指征，對有手術指征的患者常規進行腹腔鏡探查。手術由同一組手術醫師完成，標準術式根據病灶口側緣至齒狀線的距離選擇開腹手術或腹腔鏡輔助根治性遠端胃或全胃切除術聯合 D2/D2+區域淋巴結清掃術。標準的消化道重建方法為遠端胃切除后采用殘胃空腸 Roux-en-Y 吻合、全胃切除后行食管空腸 Roux-en-Y 吻合。
1.5 術后病理結果評估標準
術后標本淋巴結分組送檢，病理切片由同一位具有高級職稱的病理學醫師進行鏡下診斷。胃癌組織標本的腫瘤分化程度采用 2003 年 WHO 消化系統腫瘤病理學標準。轉化治療后術后病理分期（ypTNM）采用國際抗癌聯盟（UICC）制定的第8 版分期標準[10]。根據腫瘤纖維化程度和殘余腫瘤百分比對術后標本進行原發腫瘤消退分級（TRG）評估（Mandard 法）[11]。
2 結果
2.1 SATA 方案轉化治療的安全性及有效性評估
本組患者均按計劃完成轉化治療，無中途退出病例。在轉化治療過程中無嚴重不良事件發生，有 2 例患者出現了不良事件，均為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，予以粒細胞集落刺激因子治療后好轉。7 例患者在轉化治療后均再次接受了影像學評估，均為部分緩解。
2.2 手術治療
本研究中有 1 例患者經轉化治療后臨床癥狀明顯緩解后拒絕進一步手術治療；其余 6 例患者均接受了手術治療，其中行全胃切除+食管空腸 Roux-en-Y 吻合 4 例，遠端胃切除+殘胃空腸 Roux-en-Y吻合 2 例。術中出血量 50～250 mL、（201.3±62.8）mL，手術時間 220～280 min、（241.2±38.2）min。結合術中情況及術后病理檢查結果評估 5 例患者達到了根治性切除（R0+D2/D2+），1 例患者為 R1 切除。術中清掃淋巴結 21～34 枚、（31.5±11.7）枚。術后病理學分期：ypT4aN3M0 1 例，ypT4aN1M0 1 例，ypT2N1M0 2 例，ypT1N1M0 1 例，ypT0N1M0 1 例。術后病理證實原發 TRG：TRG 1 分 1 例，TRG 2 分 3 例，TRG 3 分 2 例。6 例患者術后均接受 SOX 化療方案（替吉奧聯合奧沙利鉑）6 個療程。
2.3 短期預后
本組病例中無院內死亡病例，術后住院時間 8～23 d（中位時間 11 d）。有 1 例患者術后出現左側肺不張，經霧化吸入及呼吸功能訓練后痊愈；1 例發生淋巴瘺，經抗感染、靜脈營養治療后好轉。2 例發生并發癥，評估為 Clavien-Dindo 分級Ⅱ級。
3 討論
在 2008 年的一項隨機對照試驗研究[12]結果已充分證實，對于存在單一因素不可切除的晚期胃癌患者，行姑息切除手術聯合術后輔助化療的治療方案不能提高該類患者的生存獲益。因此，目前 ESMO 指南、日本《胃癌處理規約》及 NCCN 指南均推薦對該類患者實施包括化療、放療、靶向治療等手段的轉化治療，以期部分患者在腫瘤降期后可能獲得再次根治性手術的機會。
Wilke 等[13]于 1989 年首次報道了中晚期胃癌的術前化療，從而引入了延遲手術的概念。盡管近 10 年來轉化治療已經成為了胃癌綜合治療中的熱點研究領域且進展迅速，然而其國內外主流的治療手段目前仍然以全身靜脈化療為基礎[14-16]，盡管其相關研究取得了一定治療效果，但由于胃癌較為特殊的生物學特性，全身靜脈化療對于胃癌轉化治療的敏感性和有效性仍不甚理想。
隨著近年來介入放射治療技術在胃癌治療領域的技術進步，其為中晚期胃癌的轉化治療提供了新的治療思路。TACE 是通過將導管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后以適當的速度注入適量的栓塞劑，使靶動脈閉塞而引起腫瘤組織缺血壞死，同時使用抗癌藥物或藥物微球進行靶區域的灌注化療，從而達到在最大程度上殺滅腫瘤細胞的目的。TACE 最早應用于肝臟等實體器官腫瘤的非手術治療[17-19]，而目前國內外均鮮見在胃癌灌注化療中進行腫瘤動脈栓塞的報道。在本研究中，對7 例局部晚期不可切除胃癌患者的腫瘤進行灌注化療后，采用 350～560 μm 明膠海綿對腫瘤進行終末動脈栓塞，結果 7 例患者均未發現 TACE 治療相關并發癥發生，證實 TACE 治療在空腔臟器中應用是安全、可靠的；同時 7 例患者在轉化治療后原發病灶均消退明顯，其中 1 例患者的原發病灶已完全纖維化，無腫瘤細胞的殘留，證實了 TACE 治療對于胃癌原發病灶亦有明顯的剪滅作用。
但是絕大部分實體腫瘤患者因 TACE 治療后病灶腫瘤細胞殘余而迅速復發。究其原因主要因為 TACE 治療后腫瘤微環境處于缺血和缺氧狀態，在血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶 9 等多種因子介導下促使腫瘤新生血管生長，最終導致腫瘤復發、進展；而胃癌血供及側支循環尤為豐富，在 TACE 治療的窗口期極易發生腫瘤新生血管生成。甲磺酸阿帕替尼是全球首個被證實在晚期胃癌標準化療失敗后可應用的安全、有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其在很低的濃度即能有效抑制 VEGF 受體，理論上可以與 TACE 產生明顯的抗腫瘤治療協同作用[20-21]。在本研究中，對于轉化治療患者常規給予 58 d 甲磺酸阿帕替尼的口服治療，以期抑制 TACE 治療至手術前窗口期的腫瘤新生血管形成。雖然其抗血管生成作用在 SATA 轉化治療模式中是否起到預期的作用尚需后期進一步大樣本的病例分析，但在本研究中 7 例患者均未出現明顯的相關藥物并發癥，初步證實了在該轉化治療中阿帕替尼應用的安全性，且不會明顯增加手術風險。
總之，本研究應用替吉奧、甲磺酸阿帕替尼聯合 TACE 轉化治療方案治療局部晚期不可切除胃癌患者，初步研究結果證實了該轉化治療方案安全、可靠，轉化成功率高，但仍需進一步擴大樣本量深入研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：蘇昭然、王貴和主要負責本研究的設計及手術實施；束寬山主要負責研究對象的臨床治療；李坤峰、姚宜斌主要負責臨床對象的介入治療。
倫理聲明：本研究通過了銅陵市人民醫院倫理委員會審批（批文編號：2019001）。
