引用本文: 范紅星, 倪建勛, 薄彪, 高嫻, 房啟樓. C 反應蛋白比值對腹腔鏡胃癌切除術后嚴重并發癥的早期預測價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(1): 67-72. doi: 10.7507/1007-9424.202003141 復制
腹腔鏡胃切除術(laparoscopic gastrectomy,LG)作為胃癌的微創治療手段,于 1994 年由日本學者首先報道[1]。近年來伴隨微創外科技術水平的快速發展,LG 術后恢復快、創傷小等突出優勢逐漸顯現[2-3],使其在亞洲特別是在東亞地區被廣泛接受。即便如此,LG 術后并發癥仍無法避免,術后總并發癥發生率為 7%~28%[4-6]。由于胃切除術后的并發癥可能對患者的總體預后產生不利影響,因此消化外科醫師應在出現明顯癥狀之前認識到相關并發癥的風險,并積極尋求早期診斷方法,及早予以臨床干預[7-9]。既往研究大多關注 C 反應蛋白(CRP)水平與胃癌開放手術后并發癥之間的關系[10-13]。然而,預測 LG 術后并發癥的 CRP 界值尚不確定。本研究的目的是回顧性分析并探討 CRP 比值升高對預測 LG 術后并發癥的臨床價值。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準:① 術前影像學檢查未發現遠處轉移,術中證實腹腔內無轉移;② 經術后病理學檢查確診為胃癌;③ 術前無重大疾病,可耐受手術者;④ 術前未行輔助治療;⑤ 術后病理學檢查切緣陰性;⑥ 具有完整的臨床病理學資料。
排除標準:① 術前伴有血液系統疾病或近期合并感染性疾病者;② 術前或術中發現腫瘤遠處轉移;③ 術前合并其他臟器嚴重基礎疾病者;④ 術后病理學檢查切緣陽性;⑤ 中轉開腹者;⑥ 臨床病理學資料缺失者。
1.2 臨床資料
回顧性收集 2015 年 1 月至 2020 年 1 月期間于阜新礦總醫院普通外科行 LG 的 259 例經病理組織學證實的胃癌患者的臨床資料,患者或患者家屬知曉全部診療計劃,并簽署知情同意書。259 例患者中,男 167 例(64.5%),女 92 例(35.5%);年齡 39~88 歲、(72±16)歲;體質量指數(BMI):≥25 kg/m2 38 例(14.7%),<25 kg/m2 221 例(85.3%);行遠端胃切除 217 例(83.8%),全胃切除術 42 例(16.2%);T 分期:T1+T2 期 217 例(83.8%),T3+T4 期 42 例(16.2%);淋巴結轉移 198 例(76.4%),無淋巴結轉移 61 例(23.6%);TNM 分期:Ⅰ期 47 例(18.1%),Ⅱ期 139 例(53.7%),Ⅲ期 73 例(28.2%);腫瘤位置:賁門 43 例(16.6%),胃體部 69 例(26.6%),胃竇部 147 例(56.8%);分化程度:中低分化 181 例(69.9%),高分化 78 例(30.1%);腫瘤直徑:≥5 cm 94 例(36.3%),<5 cm 165 例(63.7%);手術時間:≥4.0 h 77 例(29.7%),<4.0 h 182 例(70.3%);術中失血量:≥200 mL 56 例(21.6%),<200 mL 203 例(78.4%)。35 例(13.5%)患有不同類型的基礎疾病,包括:2 型糖尿病 26 例,心血管疾病(高血壓病、冠心病、心功能不全等)23 例,腦血管疾病 11 例,慢性阻塞性肺病 9 例,肝硬變 7 例,同時合并2 種基礎疾病 25 例,同時合并 3 種基礎疾病 10 例。
1.3 手術方法及觀察指標
所有患者根據腫瘤位置,由同一組醫師行腹腔鏡遠端胃切除術或腹腔鏡全胃切除術伴區域淋巴結清掃術。根據 Clavien-Dindo(CD)分級系統[14]進行腹腔鏡胃癌術后并發癥的分級,具體分為Ⅰ~Ⅴ級,將 CD Ⅲ級及以上并發癥定義為嚴重并發癥[15]。收集術后第 1 天和第 3 天的白細胞計數和 CRP 值。CRP 比值定義為術后第 3 天的 CRP 值/術后第 1 天的 CRP 值。白細胞計數比值計算方法同 CRP 比值。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 18.0 統計軟件進行分析,計數資料用例(%)表示,統計方法采用成組 χ2 檢驗;符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示,統計方法采用成組t 檢驗。繪制 CRP 比值的受試者工作特征(ROC)曲線,確定其最佳臨界值,采用非條件 logistic 回歸分析 CRP 比值與 LG 術后并發癥的關系,并計算比值比(OR)及其對應的 95% 可信區間(95%CI)。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 術后并發癥發生情況
本組患者術后出現胃排空障礙 9 例,腸梗阻6 例,吻合口漏 18 例,胰瘺 2 例,腹腔內膿腫 7 例,肺炎 4 例,出血 11 例,切口感染 5 例,其他 1 例(表 1),同時發生 2 種并發癥 25 例,同時發生 3 種并發癥 5 例。其中 1 例 CD Ⅴ級并發癥患者于術后 12 d 死于心肌梗塞。本研究將Ⅲ級及以上并發癥歸為嚴重并發癥組(n=41,15.8%),其他歸為非嚴重并發癥組(n=218,84.2%)。

2.2 術后炎性指標與 LG 術后嚴重并發癥的關系
本研究結果表明,嚴重并發癥組和非嚴重并發癥組術后第 1 天和第 3 天的 CRP 值和白細胞計數,以及白細胞計數比值的差異均無統計學意義(P>0.05),但 2 組患者 CRP 比值的差異有統計學意義,嚴重并發癥組較高(P<0.001),見表 2。通過 ROC 曲線確定 CRP 比值預測嚴重并發癥的最佳臨界值為 2.2(圖 1),對應的 ROC 曲線下面積(AUC)為 0.766,其預測術后嚴重并發癥的靈敏度為 63.2%,特異度為 91.0%,陽性預測值為 70.7%,陰性預測值為 85.8%。



2.3 CRP 比值與術前患者臨床病理學特征的關系及 CRP 比值的預測價值
依據 CRP 比值最佳臨界值將患者分為 2 組:高 CRP 比值組(>2.2,n=60)和低 CRP 比值組(≤2.2,n=199)。結果發現,高 CRP 比值組患者中 BMI≥25 kg/m2、術前伴有基礎疾病、行全胃切除術、T3+T4 期、TNM Ⅱ+Ⅲ期及術后合并嚴重并發癥患者的比例均高于低 CRP 比值組(P<0.05),而2 組患者的其他臨床病理學特征,包括性別、年齡、病灶位置、分化程度、腫瘤直徑、手術時間、術中失血量、淋巴結清掃程度和淋巴結轉移比較差異均無統計學意義(P>0.05)。具體見表 3。

2.4 影響 LG 術后嚴重并發癥的單因素和多因素分析
單因素分析結果表明,年齡、術前合并基礎疾病、淋巴結清掃程度、腫瘤 T 分期、TNM 分期、CRP 比值與術后嚴重并發癥的發生相關(P<0.05),具體見表 4。

將年齡、術前合并基礎疾病、病灶位置、分化程度、腫瘤直徑、手術方式、腫瘤 T 分期、淋巴結轉移、TNM 分期、CRP 比值等臨床病理學因素納入多因素分析,結果顯示,術前合并基礎疾病 [OR=3.624,95%CI為(1.191,11.206),P=0.023]、TNM 分期晚 [OR=9.037,95%CI為(1.729,47.226),P=0.009] 和 CRP 比值>2.2 [OR=20.473,95%CI為(7.948,52.737),P<0.001] 是導致術后發生嚴重并發癥的獨立危險因素,具體見表 5。

3 討論
隨著精準外科手術學的快速發展以及圍手術期加速康復理念的日漸完善,近年來 LG 術后嚴重并發癥和病死率在逐年下降,但如何早期發現 LG 術后可能存在的嚴重并發癥,仍然是目前消化外科醫師所面臨的難題。另外,受醫療技術水平、經濟條件等因素的干擾,我國早期胃癌發現率低、手術時機偏晚[6, 9],因而進一步增加了術后相關并發癥的發生率。本研究中,CD Ⅱ級或以上患者的并發癥發生率為 20.5%,Ⅲ級或以上并發癥發生率為 15.8%,與相關文獻[19-21]報道基本一致。當術后發生吻合口漏、胰瘺、腹腔內膿腫等重癥感染時勢必將增加腹腔內壓力,引起局部和全身炎癥反應,此時多需二次手術干預,若不能及時處理此類并發癥,患者預后極差,因此消化外科醫師應予以足夠重視[9, 22]。
既往已有研究將 CRP 水平升高作為術后并發癥的預測指標[12-13, 22-25],而 CRP 水平與胃腸道腫瘤術后并發癥之間關系的研究多為開腹手術和腹腔鏡手術的對比,鮮有腹腔鏡手術間的對比[26]。在既往胃癌行腹腔鏡手術和開腹手術的對比研究中,通常在術后第 3 天或第 4 天觀察到 CRP 峰值,其預測并發癥的閾值為 120~177 mg/L[11-13],無并發癥者腹腔鏡術后 CRP 水平顯著降低[23, 27-28],但本研究的結果表明術后第 1 天和第 3 天時的 CRP 水平和白細胞計數與 LG 后并發癥發生無關,這與既往研究結果不同。因此,筆者認為術后某一時間節點的 CRP 水平并不是并發癥的最終預測因子。
本研究選擇術后第 3 天與第 1 天 CPR 的比值作為指標進行評估,通過 ROC 曲線確定最佳臨界值為 2.2,以此分為高 CRP 比值組和低 CRP 比值組,結果表明,高 CRP 比值組患者中體質量指數≥25 kg/m2、術前伴有基礎疾病、行全胃切除術、T3+T4 期、TNM Ⅱ+Ⅲ期及術后合并嚴重并發癥患者的比例均高于低 CRP 比值組(P<0.05),同時發現 CRP 比值對 LG 后嚴重并發癥的陽性預測值為 70.7%,陰性預測值為 85.8%,說明選擇 CRP 比值作為預測 LG 后并發癥的指標具有重要的臨床實際意義。進一步對影響 LG 后并發癥的因素進行分析,單因素分析結果顯示,年齡、術前合并基礎疾病、淋巴結清掃程度、腫瘤分期、CRP 比值等因素與術后嚴重并發癥發生相關;而多因素分析結果表明,CRP 比值>2.2、術前合并基礎疾病和 TNM Ⅱ+Ⅲ期是術后發生嚴重并發癥的獨立危險因素。且新近的研究[29]表明,CRP 水平在預測胃癌根治術后再入院率方面具有重要意義,這些結果同時提示術后 CRP 的水平有助于確定早期安全出院的時機。
然而,本研究也存在諸多局限性。首先,本研究為單中心的回顧性研究,樣本量小,需要使用來自多個中心的更大樣本進行驗證研究,以確定 CRP 比值對術后并發癥的預測價值。其次,本研究只能評估短期手術結果,術后 2 周或更長時間出現炎性梗阻、吻合口漏或腹腔內膿腫則不可能使用術后第 1 天和第 3 天的數據進行預測。再者,其他參數[30-33]包括 CRP 與白蛋白比值、中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值和術前前白蛋白水平并未被納入本研究中。盡管如此,CRP 比值作為一種簡單實用的指標對預測 LG 術后并發癥具有較大的臨床實用價值。
綜上所述,本研究結果提示,LG 術后的 CRP 比值(術后第 3 天/術后第 1 天)可以有效預測術后需要治療的并發癥,當術后 CRP 比值大于 2.2 時,消化外科醫師應注意是否存在嚴重并發癥可能。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:本研究由范紅星設計;手術實施由范紅星、房啟樓和倪建勛共同完成;臨床資料收集、數據分析及繪圖由薄彪和高嫻完成;論文寫作由范紅星完成。
倫理聲明:本研究已通過阜新礦總醫院倫理委員會的倫理審核批準(批文編號:2020013)。
腹腔鏡胃切除術(laparoscopic gastrectomy,LG)作為胃癌的微創治療手段,于 1994 年由日本學者首先報道[1]。近年來伴隨微創外科技術水平的快速發展,LG 術后恢復快、創傷小等突出優勢逐漸顯現[2-3],使其在亞洲特別是在東亞地區被廣泛接受。即便如此,LG 術后并發癥仍無法避免,術后總并發癥發生率為 7%~28%[4-6]。由于胃切除術后的并發癥可能對患者的總體預后產生不利影響,因此消化外科醫師應在出現明顯癥狀之前認識到相關并發癥的風險,并積極尋求早期診斷方法,及早予以臨床干預[7-9]。既往研究大多關注 C 反應蛋白(CRP)水平與胃癌開放手術后并發癥之間的關系[10-13]。然而,預測 LG 術后并發癥的 CRP 界值尚不確定。本研究的目的是回顧性分析并探討 CRP 比值升高對預測 LG 術后并發癥的臨床價值。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準:① 術前影像學檢查未發現遠處轉移,術中證實腹腔內無轉移;② 經術后病理學檢查確診為胃癌;③ 術前無重大疾病,可耐受手術者;④ 術前未行輔助治療;⑤ 術后病理學檢查切緣陰性;⑥ 具有完整的臨床病理學資料。
排除標準:① 術前伴有血液系統疾病或近期合并感染性疾病者;② 術前或術中發現腫瘤遠處轉移;③ 術前合并其他臟器嚴重基礎疾病者;④ 術后病理學檢查切緣陽性;⑤ 中轉開腹者;⑥ 臨床病理學資料缺失者。
1.2 臨床資料
回顧性收集 2015 年 1 月至 2020 年 1 月期間于阜新礦總醫院普通外科行 LG 的 259 例經病理組織學證實的胃癌患者的臨床資料,患者或患者家屬知曉全部診療計劃,并簽署知情同意書。259 例患者中,男 167 例(64.5%),女 92 例(35.5%);年齡 39~88 歲、(72±16)歲;體質量指數(BMI):≥25 kg/m2 38 例(14.7%),<25 kg/m2 221 例(85.3%);行遠端胃切除 217 例(83.8%),全胃切除術 42 例(16.2%);T 分期:T1+T2 期 217 例(83.8%),T3+T4 期 42 例(16.2%);淋巴結轉移 198 例(76.4%),無淋巴結轉移 61 例(23.6%);TNM 分期:Ⅰ期 47 例(18.1%),Ⅱ期 139 例(53.7%),Ⅲ期 73 例(28.2%);腫瘤位置:賁門 43 例(16.6%),胃體部 69 例(26.6%),胃竇部 147 例(56.8%);分化程度:中低分化 181 例(69.9%),高分化 78 例(30.1%);腫瘤直徑:≥5 cm 94 例(36.3%),<5 cm 165 例(63.7%);手術時間:≥4.0 h 77 例(29.7%),<4.0 h 182 例(70.3%);術中失血量:≥200 mL 56 例(21.6%),<200 mL 203 例(78.4%)。35 例(13.5%)患有不同類型的基礎疾病,包括:2 型糖尿病 26 例,心血管疾病(高血壓病、冠心病、心功能不全等)23 例,腦血管疾病 11 例,慢性阻塞性肺病 9 例,肝硬變 7 例,同時合并2 種基礎疾病 25 例,同時合并 3 種基礎疾病 10 例。
1.3 手術方法及觀察指標
所有患者根據腫瘤位置,由同一組醫師行腹腔鏡遠端胃切除術或腹腔鏡全胃切除術伴區域淋巴結清掃術。根據 Clavien-Dindo(CD)分級系統[14]進行腹腔鏡胃癌術后并發癥的分級,具體分為Ⅰ~Ⅴ級,將 CD Ⅲ級及以上并發癥定義為嚴重并發癥[15]。收集術后第 1 天和第 3 天的白細胞計數和 CRP 值。CRP 比值定義為術后第 3 天的 CRP 值/術后第 1 天的 CRP 值。白細胞計數比值計算方法同 CRP 比值。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 18.0 統計軟件進行分析,計數資料用例(%)表示,統計方法采用成組 χ2 檢驗;符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示,統計方法采用成組t 檢驗。繪制 CRP 比值的受試者工作特征(ROC)曲線,確定其最佳臨界值,采用非條件 logistic 回歸分析 CRP 比值與 LG 術后并發癥的關系,并計算比值比(OR)及其對應的 95% 可信區間(95%CI)。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 術后并發癥發生情況
本組患者術后出現胃排空障礙 9 例,腸梗阻6 例,吻合口漏 18 例,胰瘺 2 例,腹腔內膿腫 7 例,肺炎 4 例,出血 11 例,切口感染 5 例,其他 1 例(表 1),同時發生 2 種并發癥 25 例,同時發生 3 種并發癥 5 例。其中 1 例 CD Ⅴ級并發癥患者于術后 12 d 死于心肌梗塞。本研究將Ⅲ級及以上并發癥歸為嚴重并發癥組(n=41,15.8%),其他歸為非嚴重并發癥組(n=218,84.2%)。

2.2 術后炎性指標與 LG 術后嚴重并發癥的關系
本研究結果表明,嚴重并發癥組和非嚴重并發癥組術后第 1 天和第 3 天的 CRP 值和白細胞計數,以及白細胞計數比值的差異均無統計學意義(P>0.05),但 2 組患者 CRP 比值的差異有統計學意義,嚴重并發癥組較高(P<0.001),見表 2。通過 ROC 曲線確定 CRP 比值預測嚴重并發癥的最佳臨界值為 2.2(圖 1),對應的 ROC 曲線下面積(AUC)為 0.766,其預測術后嚴重并發癥的靈敏度為 63.2%,特異度為 91.0%,陽性預測值為 70.7%,陰性預測值為 85.8%。



2.3 CRP 比值與術前患者臨床病理學特征的關系及 CRP 比值的預測價值
依據 CRP 比值最佳臨界值將患者分為 2 組:高 CRP 比值組(>2.2,n=60)和低 CRP 比值組(≤2.2,n=199)。結果發現,高 CRP 比值組患者中 BMI≥25 kg/m2、術前伴有基礎疾病、行全胃切除術、T3+T4 期、TNM Ⅱ+Ⅲ期及術后合并嚴重并發癥患者的比例均高于低 CRP 比值組(P<0.05),而2 組患者的其他臨床病理學特征,包括性別、年齡、病灶位置、分化程度、腫瘤直徑、手術時間、術中失血量、淋巴結清掃程度和淋巴結轉移比較差異均無統計學意義(P>0.05)。具體見表 3。

2.4 影響 LG 術后嚴重并發癥的單因素和多因素分析
單因素分析結果表明,年齡、術前合并基礎疾病、淋巴結清掃程度、腫瘤 T 分期、TNM 分期、CRP 比值與術后嚴重并發癥的發生相關(P<0.05),具體見表 4。

將年齡、術前合并基礎疾病、病灶位置、分化程度、腫瘤直徑、手術方式、腫瘤 T 分期、淋巴結轉移、TNM 分期、CRP 比值等臨床病理學因素納入多因素分析,結果顯示,術前合并基礎疾病 [OR=3.624,95%CI為(1.191,11.206),P=0.023]、TNM 分期晚 [OR=9.037,95%CI為(1.729,47.226),P=0.009] 和 CRP 比值>2.2 [OR=20.473,95%CI為(7.948,52.737),P<0.001] 是導致術后發生嚴重并發癥的獨立危險因素,具體見表 5。

3 討論
隨著精準外科手術學的快速發展以及圍手術期加速康復理念的日漸完善,近年來 LG 術后嚴重并發癥和病死率在逐年下降,但如何早期發現 LG 術后可能存在的嚴重并發癥,仍然是目前消化外科醫師所面臨的難題。另外,受醫療技術水平、經濟條件等因素的干擾,我國早期胃癌發現率低、手術時機偏晚[6, 9],因而進一步增加了術后相關并發癥的發生率。本研究中,CD Ⅱ級或以上患者的并發癥發生率為 20.5%,Ⅲ級或以上并發癥發生率為 15.8%,與相關文獻[19-21]報道基本一致。當術后發生吻合口漏、胰瘺、腹腔內膿腫等重癥感染時勢必將增加腹腔內壓力,引起局部和全身炎癥反應,此時多需二次手術干預,若不能及時處理此類并發癥,患者預后極差,因此消化外科醫師應予以足夠重視[9, 22]。
既往已有研究將 CRP 水平升高作為術后并發癥的預測指標[12-13, 22-25],而 CRP 水平與胃腸道腫瘤術后并發癥之間關系的研究多為開腹手術和腹腔鏡手術的對比,鮮有腹腔鏡手術間的對比[26]。在既往胃癌行腹腔鏡手術和開腹手術的對比研究中,通常在術后第 3 天或第 4 天觀察到 CRP 峰值,其預測并發癥的閾值為 120~177 mg/L[11-13],無并發癥者腹腔鏡術后 CRP 水平顯著降低[23, 27-28],但本研究的結果表明術后第 1 天和第 3 天時的 CRP 水平和白細胞計數與 LG 后并發癥發生無關,這與既往研究結果不同。因此,筆者認為術后某一時間節點的 CRP 水平并不是并發癥的最終預測因子。
本研究選擇術后第 3 天與第 1 天 CPR 的比值作為指標進行評估,通過 ROC 曲線確定最佳臨界值為 2.2,以此分為高 CRP 比值組和低 CRP 比值組,結果表明,高 CRP 比值組患者中體質量指數≥25 kg/m2、術前伴有基礎疾病、行全胃切除術、T3+T4 期、TNM Ⅱ+Ⅲ期及術后合并嚴重并發癥患者的比例均高于低 CRP 比值組(P<0.05),同時發現 CRP 比值對 LG 后嚴重并發癥的陽性預測值為 70.7%,陰性預測值為 85.8%,說明選擇 CRP 比值作為預測 LG 后并發癥的指標具有重要的臨床實際意義。進一步對影響 LG 后并發癥的因素進行分析,單因素分析結果顯示,年齡、術前合并基礎疾病、淋巴結清掃程度、腫瘤分期、CRP 比值等因素與術后嚴重并發癥發生相關;而多因素分析結果表明,CRP 比值>2.2、術前合并基礎疾病和 TNM Ⅱ+Ⅲ期是術后發生嚴重并發癥的獨立危險因素。且新近的研究[29]表明,CRP 水平在預測胃癌根治術后再入院率方面具有重要意義,這些結果同時提示術后 CRP 的水平有助于確定早期安全出院的時機。
然而,本研究也存在諸多局限性。首先,本研究為單中心的回顧性研究,樣本量小,需要使用來自多個中心的更大樣本進行驗證研究,以確定 CRP 比值對術后并發癥的預測價值。其次,本研究只能評估短期手術結果,術后 2 周或更長時間出現炎性梗阻、吻合口漏或腹腔內膿腫則不可能使用術后第 1 天和第 3 天的數據進行預測。再者,其他參數[30-33]包括 CRP 與白蛋白比值、中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值和術前前白蛋白水平并未被納入本研究中。盡管如此,CRP 比值作為一種簡單實用的指標對預測 LG 術后并發癥具有較大的臨床實用價值。
綜上所述,本研究結果提示,LG 術后的 CRP 比值(術后第 3 天/術后第 1 天)可以有效預測術后需要治療的并發癥,當術后 CRP 比值大于 2.2 時,消化外科醫師應注意是否存在嚴重并發癥可能。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:本研究由范紅星設計;手術實施由范紅星、房啟樓和倪建勛共同完成;臨床資料收集、數據分析及繪圖由薄彪和高嫻完成;論文寫作由范紅星完成。
倫理聲明:本研究已通過阜新礦總醫院倫理委員會的倫理審核批準(批文編號:2020013)。