引用本文： 劉鵬, 裴金宇, 曹廣華, 解宇威, 徐翔宇, 曹景玉. 開腹肝癌根治性切除術后血糖水平對早期復發的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(12): 1533-1537. doi: 10.7507/1007-9424.202003138 復制
原發性肝癌是世界上許多地區癌癥相關死亡的主要原因。在 2005–2015 年間，肝癌是全世界癌癥相關死亡的第二大原因[1]。截至 2011 年，中國每年約有 383 203 人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數的 51%[2]。肝細胞肝癌（以下簡稱“肝癌”）占原發性肝癌病例的 70% 以上[3]。對于早期肝癌肝功能良好患者，手術切除是一線治療方案[4]。然而，肝癌的高復發率使肝癌的預后變得很差。有研究者[5-6]報道，肝癌根治性切除術后 5 年復發率高達 50% 以上。在影響肝癌患者預后的危險因素中，糖尿病已被認為是肝癌的潛在危險因素[7-9]。1986 年 Lawson 等[10]首次報道了糖尿病與肝癌的關系。已有研究[11-12]結果證明，NCOA5 基因缺陷與肝癌及高血糖相關，且血糖代謝異常和高血糖引起的胰島素升高促進肝癌病情的進展。本研究探討了肝癌患者開腹肝癌根治性切除術后血糖水平與肝癌復發的關系。
1 資料與方法
1.1 患者納入和排除標準
收集 2013 年 1 月至 2014 年 12 月期間我院收治的肝癌患者。患者納入標準：① 術前診斷為肝癌并行開腹根治性肝切除手術[13]；② 術后經病理學確診為肝癌；③ 未出現肝外轉移；④ 術前患者空腹血糖水平均在正常范圍，涉及糖尿病患者術前血糖控制良好且在正常范圍；⑤ 臨床病理資料完整且無其他腫瘤病史。排除標準：① 出現肝外轉移或腫瘤破裂；② 患者合并可能影響血糖的內分泌疾病（糖尿病除外）；③ 非根治性切除；④ 缺乏完善的臨床信息或失訪。本研究經青島大學附屬醫院倫理委員會審核批準。本研究參與者或其法定監護人在研究登記前提供了書面知情同意書。納入患者根據術后空腹血糖水平分為血糖升高組（空腹血糖水平≥6.1 mmol/L）和血糖正常組（空腹血糖水平 3.9～6.1 mmol/L）2 組。
1.2 收集指標
收集患者的性別、年齡、體質量指數（BMI）、術后空腹血糖水平、肝切除范圍（≤2 段、>2 段）、術中出血量、入肝血流阻斷、腫瘤最大直徑、腫瘤組織分化程度、腫瘤數目、肝硬化、衛星灶、術后行 TACE 治療等。
1.3 隨訪方法
采用門診隨訪。肝癌切除術后前 3 個月每月復查 1 次，此后每 3 個月復查 1 次，隨訪截至確診肝癌復發時。復查消化系統超聲、上腹部 CT、MR 或 PET-CT 等以及患者的血清 AFP 水平，根據這些檢查結果綜合分析判斷是否出現肝癌復發。肝癌復發的診斷參考原發性肝癌診斷標準[13]，單純超聲檢查發現占位性病變或 AFP 升高不作為復發標準。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 26.0 統計學軟件對數據進行分析。對符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示并采用t檢驗，偏態分布的資料采用中位數 ［M（范圍）］表示并用非參數檢驗。計數資料采用χ2檢驗。以術后首次復發為終點事件，采用 Kaplan-Miere 法繪制無瘤生存曲線，無瘤生存率比較采用 log-rank 檢驗。影響復發的因素先采用 Kaplan-Miere 進行比例風險假定檢驗，符合要求者采用 log-rank 檢驗進行單因素分析，采用 Cox 多因素回歸模型進行多因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究共收集 112 例肝癌患者，其中男 94 例，女 18 例；年齡 24～77 歲，平均年齡 56 歲。血糖升高組 26 例，血糖正常組 86 例，2 組患者性別、年齡、BMI、酗酒史、乙肝病史、術前 ALT、術前 AST、術前 AFP、Child-Pugh 分級、肝切除范圍（≤2 段、>2 段）、術中出血量、入肝血流阻斷、腫瘤最大直徑、腫瘤組織分化程度、腫瘤數目、肝硬化、衛星灶、術后是否行 TACE 治療等基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表 1）。
表1
血糖正常組和血糖升高組肝癌患者基本情況比較
2.2 肝癌復發情況
本研究納入的所有肝癌患者術后均獲得定期隨訪，隨訪時間 0.6～60.7 個月，中位隨訪時間 33.8 個月。患者術后 1、2 年總體復發率分別為 25.0%（28/112）和 40.2%（45/112），其中血糖正常組分別為 19.8%（17/86）和 33.7%（29/86），血糖升高組分別為 42.3%（11/26）和 61.5%（16/26），血糖正常組均明顯低于血糖升高組（χ2=6.719，P=0.010；χ2=6.427，P=0.011）。
2.3 肝癌患者術后無瘤生存率的影響因素分析
Kaplan-Miere 無瘤生存曲線（圖 1）顯示，血糖正常組患者開腹肝癌根治性切除術后無瘤生存情況優于血糖升高組（χ2=7.378，P=0.007）。對影響肝癌患者開腹肝癌根治性切除術后 2 年無瘤生存率的單因素分析結果顯示，患者空腹血糖、酗酒史、肝切除范圍、腫瘤組織分化程度、腫瘤最大直徑、衛星灶、術后輔助性 TACE 治療與此有關（P<0.05），而患者的乙肝病史、BMI、術前 AFP、Child-Pugh分級、入肝血流阻斷、腫瘤數目及肝硬化與此無關（P>0.05），見表 2；進一步多因素分析結果見表 3，空腹血糖水平≥6.1 mmol/L、腫瘤組織低分化、術后未行 TACE 治療是影響開腹肝癌根治性切除術后無瘤生存率的獨立危險因素（P<0.05）。
圖1
示 2 組患者術后 2 年無瘤生存曲線
表2
影響肝癌患者開腹肝癌根治性切除術后無瘤生存率的單因素分析結果
表3
影響肝癌患者開腹肝癌根治性切除術后無瘤生存率的多因素分析結果
3 討論
肝癌早期臨床癥狀隱匿，直到中晚期才表現出肝區疼痛、肝大、消化道癥狀及全身癥狀，同時少數患者可能伴有副癌綜合征[14]。目前，臨床傳統開腹治療肝癌仍是最多的選擇，具有較好的臨床效果[15-16]。然而，手術后由于肝臟體積縮小、機體的免疫功能受到影響以及手術帶來的應激狀態，肝切除術后合并高血糖臨床上并不少見[12,17]。
目前，糖尿病已被認為是肝癌發生和預后的一個危險因素[7-10,18-21]。有研究[20]報道，合并糖尿病患者肝癌的發生率是非糖尿病患者的 2～3 倍。Tan 等[21]通過對 5 項隊列研究的 meta 分析結果表明，與正常人群相比，患糖尿病人群的肝癌發病風險增加。劉通等[22]開展的一項樣本量超過 9 萬例的隊列研究結果表明，當空腹血糖水平升高但尚未達到糖尿病的診斷標準時，肝癌的風險明顯增加。最近有研究者[18]的研究表明，肝癌微波消融治療后血糖水平升高可影響患者的預后。但目前國內外關于肝癌術后早期復發與高血糖的關系仍有爭議[23-27]。
在本研究中的結果表明，術后血糖升高組患者 1 和 2 年復發率較血糖正常組明顯升高（P<0.05），無瘤生存時間縮短（P<0.05），與 Yu 等[27]及蔡慶等[28]研究結論基本一致。本研究行單因素及 Cox 多因素分析結果提示，患者術后空腹血糖水平升高是影響肝癌早期復發的獨立危險因素。術后高血糖導致肝癌復發的機制尚不明確，可能存在以下幾種機制：① 高血糖可通過促進血管內皮生長因子的表達，從而促進腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移[29]；② 高血糖狀態可能導致高胰島素血癥，胰島素與胰島素受體結合，激活胰島素受體底物-1 和下游的絲裂原活化蛋白激酶途徑、磷酸肌醇-3 激酶/Akt 途徑以及 Janus 激酶/轉錄因子和轉錄激活因子途徑，這些途徑的激活可促進細胞增殖和蛋白質合成，抑制細胞的凋亡，促進癌進展[30]；③ Yan 等[31]在對大鼠的的肝癌模型中發現，胰島素樣生長因子-1 受體在肝癌細胞中過表達，其可能參與了大鼠肝癌的發生及發展；④ 高血糖可促進晚期糖基化終末產物的形成，引起氧化應激與晚期糖基化終末產物或晚期糖基化終末產物受體的相互干擾，從而加速肝細胞癌的發生[32]；⑤ 高血糖狀態下代謝失調會產生一些炎癥因子，這些炎癥因子有利于腫瘤微環境的形成，導致免疫過度激活，促進腫瘤發生及發展[33]；⑥ 細胞在有氧狀態下以糖酵解為主要代謝途徑，乳酸是糖酵解的主要最終產物，在酸性環境中有利于腫瘤的侵襲和抑制腫瘤的免疫效應，從而促進癌細胞的生長和轉移[34]。
除了高血糖水平，本研究亦發現腫瘤組織低分化及術后未行 TACE 等輔助性治療是影響肝癌術后無瘤生存率的獨立危險因素。經臨床實踐發現，對肝癌患者術后進行針對性的輔助治療，可有效提高患者的預后，改善患者的生存治療。另有研究[35-38]結果提示，術前 AFP 濃度、Child-Pugh 分級、肝硬化、腫瘤結節數目等因素會影響肝癌患者的預后，但在本研究中未能得出類似的結論，其原因可能與本研究是一項單中心回顧性研究且納入的病例少有關。對于開腹肝癌根治性切除術后血糖升高對肝癌早期復發的影響還需要多中心大樣本研究進一步證實。
總之，開腹肝癌根治性切除術后空腹血糖長期高水平狀態可促進肝癌的早期復發。因此，加強肝癌切除術后患者血糖水平的檢測，控制血糖至正常水平，可有助于改善患者的預后，提高患者的生活質量。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉鵬完成論文撰寫及數據分析；裴金宇和曹廣華完成病例信息收集；劉鵬、解宇威、徐翔宇完成隨訪；曹景玉審校論文。
倫理聲明：本研究通過了青島大學附屬醫院倫理委員會審批。
原發性肝癌是世界上許多地區癌癥相關死亡的主要原因。在 2005–2015 年間，肝癌是全世界癌癥相關死亡的第二大原因[1]。截至 2011 年，中國每年約有 383 203 人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數的 51%[2]。肝細胞肝癌（以下簡稱“肝癌”）占原發性肝癌病例的 70% 以上[3]。對于早期肝癌肝功能良好患者，手術切除是一線治療方案[4]。然而，肝癌的高復發率使肝癌的預后變得很差。有研究者[5-6]報道，肝癌根治性切除術后 5 年復發率高達 50% 以上。在影響肝癌患者預后的危險因素中，糖尿病已被認為是肝癌的潛在危險因素[7-9]。1986 年 Lawson 等[10]首次報道了糖尿病與肝癌的關系。已有研究[11-12]結果證明，NCOA5 基因缺陷與肝癌及高血糖相關，且血糖代謝異常和高血糖引起的胰島素升高促進肝癌病情的進展。本研究探討了肝癌患者開腹肝癌根治性切除術后血糖水平與肝癌復發的關系。
1 資料與方法
1.1 患者納入和排除標準
收集 2013 年 1 月至 2014 年 12 月期間我院收治的肝癌患者。患者納入標準：① 術前診斷為肝癌并行開腹根治性肝切除手術[13]；② 術后經病理學確診為肝癌；③ 未出現肝外轉移；④ 術前患者空腹血糖水平均在正常范圍，涉及糖尿病患者術前血糖控制良好且在正常范圍；⑤ 臨床病理資料完整且無其他腫瘤病史。排除標準：① 出現肝外轉移或腫瘤破裂；② 患者合并可能影響血糖的內分泌疾病（糖尿病除外）；③ 非根治性切除；④ 缺乏完善的臨床信息或失訪。本研究經青島大學附屬醫院倫理委員會審核批準。本研究參與者或其法定監護人在研究登記前提供了書面知情同意書。納入患者根據術后空腹血糖水平分為血糖升高組（空腹血糖水平≥6.1 mmol/L）和血糖正常組（空腹血糖水平 3.9～6.1 mmol/L）2 組。
1.2 收集指標
收集患者的性別、年齡、體質量指數（BMI）、術后空腹血糖水平、肝切除范圍（≤2 段、>2 段）、術中出血量、入肝血流阻斷、腫瘤最大直徑、腫瘤組織分化程度、腫瘤數目、肝硬化、衛星灶、術后行 TACE 治療等。
1.3 隨訪方法
采用門診隨訪。肝癌切除術后前 3 個月每月復查 1 次，此后每 3 個月復查 1 次，隨訪截至確診肝癌復發時。復查消化系統超聲、上腹部 CT、MR 或 PET-CT 等以及患者的血清 AFP 水平，根據這些檢查結果綜合分析判斷是否出現肝癌復發。肝癌復發的診斷參考原發性肝癌診斷標準[13]，單純超聲檢查發現占位性病變或 AFP 升高不作為復發標準。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 26.0 統計學軟件對數據進行分析。對符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示并采用t檢驗，偏態分布的資料采用中位數 ［M（范圍）］表示并用非參數檢驗。計數資料采用χ2檢驗。以術后首次復發為終點事件，采用 Kaplan-Miere 法繪制無瘤生存曲線，無瘤生存率比較采用 log-rank 檢驗。影響復發的因素先采用 Kaplan-Miere 進行比例風險假定檢驗，符合要求者采用 log-rank 檢驗進行單因素分析，采用 Cox 多因素回歸模型進行多因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究共收集 112 例肝癌患者，其中男 94 例，女 18 例；年齡 24～77 歲，平均年齡 56 歲。血糖升高組 26 例，血糖正常組 86 例，2 組患者性別、年齡、BMI、酗酒史、乙肝病史、術前 ALT、術前 AST、術前 AFP、Child-Pugh 分級、肝切除范圍（≤2 段、>2 段）、術中出血量、入肝血流阻斷、腫瘤最大直徑、腫瘤組織分化程度、腫瘤數目、肝硬化、衛星灶、術后是否行 TACE 治療等基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表 1）。
表1
血糖正常組和血糖升高組肝癌患者基本情況比較
2.2 肝癌復發情況
本研究納入的所有肝癌患者術后均獲得定期隨訪，隨訪時間 0.6～60.7 個月，中位隨訪時間 33.8 個月。患者術后 1、2 年總體復發率分別為 25.0%（28/112）和 40.2%（45/112），其中血糖正常組分別為 19.8%（17/86）和 33.7%（29/86），血糖升高組分別為 42.3%（11/26）和 61.5%（16/26），血糖正常組均明顯低于血糖升高組（χ2=6.719，P=0.010；χ2=6.427，P=0.011）。
2.3 肝癌患者術后無瘤生存率的影響因素分析
Kaplan-Miere 無瘤生存曲線（圖 1）顯示，血糖正常組患者開腹肝癌根治性切除術后無瘤生存情況優于血糖升高組（χ2=7.378，P=0.007）。對影響肝癌患者開腹肝癌根治性切除術后 2 年無瘤生存率的單因素分析結果顯示，患者空腹血糖、酗酒史、肝切除范圍、腫瘤組織分化程度、腫瘤最大直徑、衛星灶、術后輔助性 TACE 治療與此有關（P<0.05），而患者的乙肝病史、BMI、術前 AFP、Child-Pugh分級、入肝血流阻斷、腫瘤數目及肝硬化與此無關（P>0.05），見表 2；進一步多因素分析結果見表 3，空腹血糖水平≥6.1 mmol/L、腫瘤組織低分化、術后未行 TACE 治療是影響開腹肝癌根治性切除術后無瘤生存率的獨立危險因素（P<0.05）。
圖1
示 2 組患者術后 2 年無瘤生存曲線
表2
影響肝癌患者開腹肝癌根治性切除術后無瘤生存率的單因素分析結果
表3
影響肝癌患者開腹肝癌根治性切除術后無瘤生存率的多因素分析結果
3 討論
肝癌早期臨床癥狀隱匿，直到中晚期才表現出肝區疼痛、肝大、消化道癥狀及全身癥狀，同時少數患者可能伴有副癌綜合征[14]。目前，臨床傳統開腹治療肝癌仍是最多的選擇，具有較好的臨床效果[15-16]。然而，手術后由于肝臟體積縮小、機體的免疫功能受到影響以及手術帶來的應激狀態，肝切除術后合并高血糖臨床上并不少見[12,17]。
目前，糖尿病已被認為是肝癌發生和預后的一個危險因素[7-10,18-21]。有研究[20]報道，合并糖尿病患者肝癌的發生率是非糖尿病患者的 2～3 倍。Tan 等[21]通過對 5 項隊列研究的 meta 分析結果表明，與正常人群相比，患糖尿病人群的肝癌發病風險增加。劉通等[22]開展的一項樣本量超過 9 萬例的隊列研究結果表明，當空腹血糖水平升高但尚未達到糖尿病的診斷標準時，肝癌的風險明顯增加。最近有研究者[18]的研究表明，肝癌微波消融治療后血糖水平升高可影響患者的預后。但目前國內外關于肝癌術后早期復發與高血糖的關系仍有爭議[23-27]。
在本研究中的結果表明，術后血糖升高組患者 1 和 2 年復發率較血糖正常組明顯升高（P<0.05），無瘤生存時間縮短（P<0.05），與 Yu 等[27]及蔡慶等[28]研究結論基本一致。本研究行單因素及 Cox 多因素分析結果提示，患者術后空腹血糖水平升高是影響肝癌早期復發的獨立危險因素。術后高血糖導致肝癌復發的機制尚不明確，可能存在以下幾種機制：① 高血糖可通過促進血管內皮生長因子的表達，從而促進腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移[29]；② 高血糖狀態可能導致高胰島素血癥，胰島素與胰島素受體結合，激活胰島素受體底物-1 和下游的絲裂原活化蛋白激酶途徑、磷酸肌醇-3 激酶/Akt 途徑以及 Janus 激酶/轉錄因子和轉錄激活因子途徑，這些途徑的激活可促進細胞增殖和蛋白質合成，抑制細胞的凋亡，促進癌進展[30]；③ Yan 等[31]在對大鼠的的肝癌模型中發現，胰島素樣生長因子-1 受體在肝癌細胞中過表達，其可能參與了大鼠肝癌的發生及發展；④ 高血糖可促進晚期糖基化終末產物的形成，引起氧化應激與晚期糖基化終末產物或晚期糖基化終末產物受體的相互干擾，從而加速肝細胞癌的發生[32]；⑤ 高血糖狀態下代謝失調會產生一些炎癥因子，這些炎癥因子有利于腫瘤微環境的形成，導致免疫過度激活，促進腫瘤發生及發展[33]；⑥ 細胞在有氧狀態下以糖酵解為主要代謝途徑，乳酸是糖酵解的主要最終產物，在酸性環境中有利于腫瘤的侵襲和抑制腫瘤的免疫效應，從而促進癌細胞的生長和轉移[34]。
除了高血糖水平，本研究亦發現腫瘤組織低分化及術后未行 TACE 等輔助性治療是影響肝癌術后無瘤生存率的獨立危險因素。經臨床實踐發現，對肝癌患者術后進行針對性的輔助治療，可有效提高患者的預后，改善患者的生存治療。另有研究[35-38]結果提示，術前 AFP 濃度、Child-Pugh 分級、肝硬化、腫瘤結節數目等因素會影響肝癌患者的預后，但在本研究中未能得出類似的結論，其原因可能與本研究是一項單中心回顧性研究且納入的病例少有關。對于開腹肝癌根治性切除術后血糖升高對肝癌早期復發的影響還需要多中心大樣本研究進一步證實。
總之，開腹肝癌根治性切除術后空腹血糖長期高水平狀態可促進肝癌的早期復發。因此，加強肝癌切除術后患者血糖水平的檢測，控制血糖至正常水平，可有助于改善患者的預后，提高患者的生活質量。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉鵬完成論文撰寫及數據分析；裴金宇和曹廣華完成病例信息收集；劉鵬、解宇威、徐翔宇完成隨訪；曹景玉審校論文。
倫理聲明：本研究通過了青島大學附屬醫院倫理委員會審批。
