引用本文： 程斌, 江振輝, 陳曉鵬, 陳振遠, 胡曉川, 吳文明. 胰腺惡性腫瘤患者術后預后風險模型的構建. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(12): 1506-1514. doi: 10.7507/1007-9424.202003083 復制
胰腺惡性腫瘤（pancreatic malignancy，PM）是消化系統預后較差的腫瘤。據統計全球每年約有 432 242 例 PM 患者死亡，占所有惡性腫瘤的 4.5%[1]。雖然近年來 PM 的手術和化療取得進展，但 PM 術后的死亡率仍無顯著改善[2]。明確 PM 術后的獨立預后因子，對判斷 PM 患者的預后和提高患者總體生存率將會起到重要作用。PM 包括胰腺導管腺癌、腺泡細胞癌、腺泡細胞囊腺癌、導管內乳頭狀黏液性腫瘤伴浸潤癌、胰腺母細胞瘤、實性假乳頭腫瘤、神經內分泌癌等等。胰腺癌一般指胰腺導管腺癌，屬于一種最常見的 PM。目前對胰腺癌的預后模型研究相對多見[3-4]，而 PM 的預后模型研究報道相對較少。故本研究回顧性分析了 SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）數據庫 2010 年至 2015 年期間診斷為 PM 患者的臨床病理學信息，探討可能影響 PM 患者預后的相關因素，以構建 PM 術后預后風險模型，為改善和評估 PM 患者的預后提供參考。
1 資料與方法
1.1 數據資料收集
使用 SEER*Stat（v8.3.5 版本）軟件篩選出 SEER 數據庫中 2010 年至 2015 年期間確診的 PM 患者的臨床病理學信息，包括病案號、生存狀態、存活時間、年齡、性別、種族、TNM 分期（美國癌癥聯合委員會第 7 版 TNM 分期[5]）、組織學類型、分化程度、腫瘤位置（根據 ICD-10 編碼分為：胰頭、胰體、胰尾和其他位置）、手術方式、區域淋巴結清掃數量、化療和放療數據。剔除上述變量中任何一項中含有缺失值的患者的所有信息和非 PM 特異性死亡的數據，共 8 763 例納入研究，用 R 軟件（
1.2 統計學方法
使用 R 3.6.0 軟件的“caret”包，按 7∶3 將數據隨機分為建模組和驗證組。建模組和驗證組患者的臨床病理學特征比較采用成組 χ2 檢驗或者秩和檢驗。對建模組患者進行了單因素和多因素 Cox 比例風險回歸分析以探索預后的影響因素。根據單因素和多因素 Cox 比例風險回歸分析結果，使用“rms”包構建列線圖模型以進一步檢驗上述信息并判斷其對 PM 患者預后的價值。再使用一致性指數（C-index）評估建模組和驗證組的模型效果，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和 Bootstrap 法（Bootstrap=10 000）繪制校準圖，對列線圖模型進行內部和外部驗證。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 建模組和驗證組患者的臨床病理學特征比較
本研究篩選出 8 763 例 PM 患者，最終納入建模組 6 135 例，驗證組 2 628 例。2 組患者的年齡、性別、種族、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、腫瘤位置、手術方式、區域淋巴結清除數量、化療和放療情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
2 組 PM 患者的臨床病理學特征比較［例（%） ］
2.2 單因素 Cox 比例風險回歸分析
建模組 6 135 例患者中，隨訪的時間范圍 1～71 個月，中位時間 16 個月，死亡 2 927 例，存活 3 208 例。通過“survival”函數包對建模組患者的上述因素進行單因素 Cox 比例風險回歸分析，結果顯示，除性別和人種外（P>0.05），年齡、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、腫瘤位置、手術方式、區域淋巴結清掃數量、化療和放療均是預后的影響因素（P<0.05），見表 2。
表2
單因素 Cox 比例風險回歸分析結果
2.3 多因素 Cox 比例風險回歸分析
選擇單因素 Cox 比例風險回歸分析中有統計學意義的危險因素，繼續用“survival”函數包進行多因素 Cox 比例風險回歸分析，探索與患者生存相關的風險因素。結果顯示，除了腫瘤位置以及手術方式外（P>0.05），年齡、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、區域淋巴結清掃數量、化療和放療均是預后的獨立影響因素（P<0.05），見表 3。
表3
多因素 Cox 比例風險回歸分析結果
2.4 Kaplan-Meier 生存分析
根據單因素 Cox風險比例回歸分析結果，使用 Kaplan-Meier 法對相關因素內部進行 5 年的生存分析，結果顯示，年齡、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、區域淋巴結清掃數量、化療和放療是 PM 術后 5 年生存的影響因素（P<0.05），見圖 1a–1i。然后依據多因素 Cox 比例風險回歸分析結果，分別計算 PM 患者的預后風險值，以中位數為界，將患者分為高風險組和低風險組，log-rank 生存分析結果顯示，高風險組 PM 患者的生存預后顯著劣于低風險組（P<0.001），如圖 1j 所示。
圖1
不同臨床病理學特征 PM 患者的生存曲線、PM 術后風險列線圖模型及其模型驗證（ROC 曲線和校正曲線）
a–i：不同年齡（a）、T 分期（b）、N 分期（c）、M 分期（d）、組織學類型（e）、分化程度（f）、區域淋巴結清掃數量（g）、化療（h）和放療（i）情況 PM 患者的生存曲線；j：高風險組和低風險組患者的生存曲線；k：為 PM 術后風險列線圖模型，其中腫瘤位置的 ① 表示胰頭，② 表示胰體，③ 表示胰尾，④ 表示其他位置；手術方式中 A 表示部分胰腺切除，B 表示局部或部分胰腺切除術和十二指腸切除，C 表示擴大胰十二指腸切除，D 表示全胰切除術和胃大部切除或十二指腸切除，E 表示全胰切除，F 表示其他手術，G 表示局部腫瘤切除；l 和 m：建模組患者 3 年（l）和 5 年（m）的 ROC 曲線；n 和 o：驗證組患者 3 年（n）和 5 年（o）的 ROC 曲線；p 和 q：建模組患者的 3 年（p）和 5 年（q）校正曲線；r 和 s：驗證組患者的 3 年（r）和 5 年（s）校正曲線
2.5 列線圖模型構建
結合單因素和多因素 Cox 比例風險回歸分析結果，選擇預后危險因素（年齡、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、腫瘤位置、手術方式、區域淋巴結清掃數量、化療和放療），設計模型變量，建立預測 PM 患者死亡風險的列線圖模型。在該模型中組織學類型線段最長，T 分期次之，腫瘤位置線段最短。按照各因素對應分值，相加后得總分，然后總分下對應的就是本模型預測的 3 年和 5 年生存率，如圖 1k 所示。
2.6 列線圖模型驗證
建模組的 C-index 值為 0.747，驗證組為 0.734。繪制 2 組的 3 年和 5 年 ROC 曲線，其中建模組的 3 年和 5 年 AUC 值分別為 0.766 和 0.781，驗證組的 3 年和 5 年 AUC 值分別為 0.758 和 0.783；最后校準曲線結果顯示，預測值和實際結果高度擬合，提示預測效果準確。見圖 1l–1s 。
3 討論
近年來國內外 PM 的發病率和死亡率呈上升趨勢[6]。了解 PM 的臨床特點和術后生存的關聯有助于術前患者選擇和預后判斷。本研究基于 SEER 數據庫，發現年輕（40 歲以下）PM 患者罕見但預后相對較好，與文獻[7]報道一致；患病年齡 40 歲及以上是 PM 術后預后的獨立危險因素。Li 等[8]的研究顯示，60 歲以下胰腺癌患者的術后中位生存時間顯著長于 60 歲以上的患者。有研究[9]通過對 SEER 數據庫的樣本進行分析發現，65 歲以上胰腺癌患者（n=284）的生存時間短于 65 歲以下患者（n=260），但差異無統計學意義。年齡是一種混雜因素，本研究將 PM 患者的年齡進行分段后納入統計分析，發現 PM 術后死亡風險隨著年齡的增長而增加，而 40 歲是一個分水嶺，國內早期的關于 2 340 例胰腺癌的回顧性研究結果表明 40 歲是一個界限[10]。40 歲以上可視為 PM 預后獨立危險因素的原因復雜，除了更年期機體新陳代謝減退外，還與合并疾病、社會心理等因素相關。隨著我國漸入老齡化階段，可以預見這種趨勢將更加明顯，所以對 40 歲以上居民進行胰腺惡性腫瘤篩查，盡早診斷治療更為重要。
有研究[11]認為，性別和種族也是影響 PM 生存的重要因素。對 SEER 數據庫的研究[6]發現，1980 年至 1990 年期間男性的 6 個月生存率略低于女性（33.9% 比 35.4%），但 1990 年至 2010 年間患者 18 個月的生存情況在性別間無顯著差異[11]。本研究也提示類似的結果，這種變化可能是由于人口老齡化削弱了雌激素的抗癌作用導致的。此外有報道[12]黑種人的 6 個月死亡率高于白種人和其他人種。但本研究中 Cox 單因素生存分析發現人種不屬于危險因素，與文獻[9]報道一致。研究[11]發現，1980 年至 2010 年期間白種胰腺癌患者的預后與黑種人的差距進一步擴大，這種差異除了社會經濟[13]和地理差異外，還與基因組學[14]、蛋白質組學[15]、表觀遺傳學[16]、微生物組學[17]等因素相關。因此，針對此類患者采取個體化精準診療，可望提高其生存率。
病理學特征是影響術后生存的關鍵因素[18]，其中 TMN 分期和分化程度是重要組成部分。一般認為，隨著 TMN 分期的進展，患者的預后明顯降低[7]。本研究的單因素和多因素 Cox 比例風險回歸結果也證實這一點，列線圖內 T 分期的線段最長，占主導地位，N 分期最短。有研究[19-20]認為，原發性 PM 的 T 分期和 N 分期是預后的獨立影響因素，但對 M 分期是否是獨立影響患者預后的因素結論卻不一致：有研究[21-22]認為，胰腺內分泌癌中淋巴結、肝轉移數量以及胰腺癌 M 分期影響術后生存，但也有研究[9]持否定觀點。此外，腫瘤的組織學類別也是影響患者存活的重要因素。PM 按照起源可分為上皮來源和非上皮來源。胰腺癌屬于前者，由于胰腺癌的發病率高且預后差，所以目前研究主要集中在胰腺癌方面[23]。本研究將上皮來源的腫瘤進一步分類進行分析后也發現，列線圖中胰腺癌的分值最高，提示預后不良；而神經內分泌癌的 5 年生存率較高，提示其惡性程度低，但本組有 3 例胰腺小細胞神經內分泌癌患者的生存時間僅 5～6 個月。胰腺小細胞神經內分泌癌起源于胰腺導管與腺泡上皮之間，文獻[24]報道，胰腺小細胞癌具有侵襲能力強、易轉移等特點，屬于神經內分泌癌中的異類，患者常于數月內死亡。2017 年 WHO 內分泌腫瘤指南修正了既往的“胰腺神經內分泌癌”標準，利用核分裂象和 Ki-67 指數>55% 為界值將其分為分化好的神經內分泌腫瘤和分化差的神經內分泌癌[25]。此法縮小了胰腺神經內分泌癌的范疇，更符合其生物學特異性。總之，通過提高早期診斷率、深入挖掘不同 PM 病理亞型的特點和差異，相信可以改善這類患者的預后。
根治性手術是目前唯一可以治愈 PM 的方式[26]。PM 根治術包括病灶切除和淋巴結清掃術。研究[23, 27]顯示，腫瘤的大小和淋巴轉移是影響胰腺癌預后的獨立危險因素。腫瘤的原發部位決定手術方式，按美國癌癥聯合委員會的標準：將十二指腸到門靜脈和腸系膜上靜脈左側緣的胰腺部分稱為胰頭；腹主動脈左緣到脾門的胰腺部分稱為胰尾；二者之間的部分稱為胰體[28]。由于胰體和胰尾的解剖關系、手術方式和血管侵犯評價基本類似[29]，故稱為胰體尾。早期 SEER 數據庫研究[30]發現，胰體尾部相對胰頭部的患者預后差，其主要原因是胰頭癌早期表現出膽道梗阻癥狀就診，而胰體尾癌確診時往往已經遠處轉移。但也有報道[31]稱，當同樣發生早期胰腺癌時，胰體尾癌的預后明顯好于胰頭癌；且胰體尾癌的數量有逐年增多趨勢。有研究[32]探索了美國國家癌癥數據庫內 1998–2011 年期間的 40 980 例胰腺癌患者的信息，并按病灶所在位置分為頭、體和尾 3 個部位，發現胰頭癌的預后最差、體部次之，尾部最好。本研究中單因素 Cox 比例風險回歸分析也提示類似結果，但列線圖中三者的分值順序卻與頭部最差、尾部最好不完全相同，這種差異可能是由于模型中加入年齡等混雜因素造成的，也可能與腫瘤部位本身的生物學本質有關。有生物信息學數據分析發現，胰頭癌和胰體尾癌間的基因突變以及免疫細胞浸潤程度不同[33]，不同部位的差異基因在化療中可能產生藥物抵抗進而改變患者預后。顯然，胰頭切除相對胰尾切除、全胰腺切除相對部分胰腺切除、聯合臟器切除相對腫瘤局部切除創傷更大、康復更慢且預后更差。本研究中單因素 Cox 比例風險回歸分析顯示，手術方式是危險因素，但在多因素 Cox 比例風險回歸分析結果中卻無統計學意義，提示腫瘤位置和手術方式均不是獨立的危險因素，與文獻[9]報道一致。有趣的是，該模型中發現 1～3 枚區域淋巴結清掃卻無統計學意義，但區域淋巴結清掃數量≥ 4 枚是獨立的影響因素。這并不難理解，因為 N 分期與腫瘤的預后相吻合。有文獻[34]探索了美國國家癌癥數據庫 2003–2011 年期間的 14 007 胰腺癌患者的臨床資料，發現淋巴結清掃大于 15 枚是胰腺癌患者的獨立影響因素，即使是淋巴結陰性的患者。故根據腫瘤臨床特點選擇個體化術式可使患者獲益，規范化區域淋巴結清掃可改善患者的預后。
術后輔助治療包括化療或放療，可顯著延長 PM 術后的中位生存時間。胰腺癌隨機試驗研究[35-36]顯示，吉西他濱、氟尿嘧啶、卡培他濱單藥化療和聯合化療間無顯著差異，故國內外指南普遍認同胰腺癌術后吉西他濱或氟尿嘧啶單藥為主的化療方案[37-39]。術后放療作為化療的增敏劑，常聯合化療運用，需嚴格把控指征[37]，但日本胰腺協會指南[39]則不推薦可切除性胰腺癌術后輔助放療。近來研究[40]認為，新輔助治療可篩選出更適合手術的患者、獲得 R0 切除，有望改善預后，但仍有爭議。美國腫瘤學會建議所有可切除胰腺癌患者行新輔助治療[41]，國內[29]和美國國家綜合癌癥網絡指南[38]推薦交界可切除 PM 且具有高危因素患者，如 CA19-9≥1 000 U/mL、較大原發病灶、較大區域淋巴結、極度消瘦或嚴重疼痛可行新輔助治療。其次，新輔助治療的周期也有差異，國內指南建議術前 4～8 周期[37]，而美國國家綜合癌癥網絡指南則推薦術前 2～6 個周期[38]。此外，胰腺癌新輔助化療方案并不統一，且其他類型 PM 的新輔助治療獲益的證據不足。本研究結果顯示，放療和化療影響 PM 患者的預后。總之，新輔助治療效果還需要大量前瞻性研究證實，臨床醫生把控合適指征和時機可使 PM 患者獲益。
本研究運用臨床病理學因素構建列線圖，并聯合運用了多種方法檢驗模型的可靠性。建模組和驗證組的 C-index 結果分別為 0.747 和 0.734，高于同期胰腺癌研究報道[9]；各組 AUC 值均大于 0.73，提示模型有中度準確性；此外 3 年和 5 年的校準曲線同標準曲線擬合程度高。總之，該模型有效可靠。
本研究的創新在于運用大數據分析 PM 的術后風險因素，構建 PM 的生存模型并采用多種方法驗證，對臨床醫師的診療和分析患者的轉歸提供了證據支持。但 PM 的治療是多學科多階段的復雜過程，而手術僅是其中的一部分，故本研究的不足在于：未分析圍手術期預后重要因素，如手術時間、輸血、CA19-9 等；未深入挖掘輔助放化療和分子靶向治療在交界性可切除腫瘤中的價值；未聯合其他數據庫探索 PM 特異基因表達差異、核心蛋白網絡等；此外本研究結論有待國內數據進一步佐證。
綜上所述，年齡、T 分期、N 分期、M 分期、分化程度、組織學類型、區域淋巴結清掃數量、化療和放療是影響 PM 預后的獨立風險因素，本研究以此為基礎構建 PM 預后風險模型并進行驗證，為臨床選擇 PM 患者及其預后判斷提供了證據支持。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：程斌負責數據下載、整理、分析、繪圖和論文主要部分撰寫；江振輝負責論文討論部分撰寫和修改；陳曉鵬提出論文結構構思和部分修改；陳振遠負責論文數據整理和討論部分修改；胡曉川負責論文構思修改和結果統計；吳文明負責論文部分統計分析、修改和作圖。
志謝：感謝美國國立腫瘤研究所 SEER 數據庫提供的開放獲取數據。
胰腺惡性腫瘤（pancreatic malignancy，PM）是消化系統預后較差的腫瘤。據統計全球每年約有 432 242 例 PM 患者死亡，占所有惡性腫瘤的 4.5%[1]。雖然近年來 PM 的手術和化療取得進展，但 PM 術后的死亡率仍無顯著改善[2]。明確 PM 術后的獨立預后因子，對判斷 PM 患者的預后和提高患者總體生存率將會起到重要作用。PM 包括胰腺導管腺癌、腺泡細胞癌、腺泡細胞囊腺癌、導管內乳頭狀黏液性腫瘤伴浸潤癌、胰腺母細胞瘤、實性假乳頭腫瘤、神經內分泌癌等等。胰腺癌一般指胰腺導管腺癌，屬于一種最常見的 PM。目前對胰腺癌的預后模型研究相對多見[3-4]，而 PM 的預后模型研究報道相對較少。故本研究回顧性分析了 SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）數據庫 2010 年至 2015 年期間診斷為 PM 患者的臨床病理學信息，探討可能影響 PM 患者預后的相關因素，以構建 PM 術后預后風險模型，為改善和評估 PM 患者的預后提供參考。
1 資料與方法
1.1 數據資料收集
使用 SEER*Stat（v8.3.5 版本）軟件篩選出 SEER 數據庫中 2010 年至 2015 年期間確診的 PM 患者的臨床病理學信息，包括病案號、生存狀態、存活時間、年齡、性別、種族、TNM 分期（美國癌癥聯合委員會第 7 版 TNM 分期[5]）、組織學類型、分化程度、腫瘤位置（根據 ICD-10 編碼分為：胰頭、胰體、胰尾和其他位置）、手術方式、區域淋巴結清掃數量、化療和放療數據。剔除上述變量中任何一項中含有缺失值的患者的所有信息和非 PM 特異性死亡的數據，共 8 763 例納入研究，用 R 軟件（
1.2 統計學方法
使用 R 3.6.0 軟件的“caret”包，按 7∶3 將數據隨機分為建模組和驗證組。建模組和驗證組患者的臨床病理學特征比較采用成組 χ2 檢驗或者秩和檢驗。對建模組患者進行了單因素和多因素 Cox 比例風險回歸分析以探索預后的影響因素。根據單因素和多因素 Cox 比例風險回歸分析結果，使用“rms”包構建列線圖模型以進一步檢驗上述信息并判斷其對 PM 患者預后的價值。再使用一致性指數（C-index）評估建模組和驗證組的模型效果，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和 Bootstrap 法（Bootstrap=10 000）繪制校準圖，對列線圖模型進行內部和外部驗證。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 建模組和驗證組患者的臨床病理學特征比較
本研究篩選出 8 763 例 PM 患者，最終納入建模組 6 135 例，驗證組 2 628 例。2 組患者的年齡、性別、種族、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、腫瘤位置、手術方式、區域淋巴結清除數量、化療和放療情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
2 組 PM 患者的臨床病理學特征比較［例（%） ］
2.2 單因素 Cox 比例風險回歸分析
建模組 6 135 例患者中，隨訪的時間范圍 1～71 個月，中位時間 16 個月，死亡 2 927 例，存活 3 208 例。通過“survival”函數包對建模組患者的上述因素進行單因素 Cox 比例風險回歸分析，結果顯示，除性別和人種外（P>0.05），年齡、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、腫瘤位置、手術方式、區域淋巴結清掃數量、化療和放療均是預后的影響因素（P<0.05），見表 2。
表2
單因素 Cox 比例風險回歸分析結果
2.3 多因素 Cox 比例風險回歸分析
選擇單因素 Cox 比例風險回歸分析中有統計學意義的危險因素，繼續用“survival”函數包進行多因素 Cox 比例風險回歸分析，探索與患者生存相關的風險因素。結果顯示，除了腫瘤位置以及手術方式外（P>0.05），年齡、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、區域淋巴結清掃數量、化療和放療均是預后的獨立影響因素（P<0.05），見表 3。
表3
多因素 Cox 比例風險回歸分析結果
2.4 Kaplan-Meier 生存分析
根據單因素 Cox風險比例回歸分析結果，使用 Kaplan-Meier 法對相關因素內部進行 5 年的生存分析，結果顯示，年齡、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、區域淋巴結清掃數量、化療和放療是 PM 術后 5 年生存的影響因素（P<0.05），見圖 1a–1i。然后依據多因素 Cox 比例風險回歸分析結果，分別計算 PM 患者的預后風險值，以中位數為界，將患者分為高風險組和低風險組，log-rank 生存分析結果顯示，高風險組 PM 患者的生存預后顯著劣于低風險組（P<0.001），如圖 1j 所示。
圖1
不同臨床病理學特征 PM 患者的生存曲線、PM 術后風險列線圖模型及其模型驗證（ROC 曲線和校正曲線）
a–i：不同年齡（a）、T 分期（b）、N 分期（c）、M 分期（d）、組織學類型（e）、分化程度（f）、區域淋巴結清掃數量（g）、化療（h）和放療（i）情況 PM 患者的生存曲線；j：高風險組和低風險組患者的生存曲線；k：為 PM 術后風險列線圖模型，其中腫瘤位置的 ① 表示胰頭，② 表示胰體，③ 表示胰尾，④ 表示其他位置；手術方式中 A 表示部分胰腺切除，B 表示局部或部分胰腺切除術和十二指腸切除，C 表示擴大胰十二指腸切除，D 表示全胰切除術和胃大部切除或十二指腸切除，E 表示全胰切除，F 表示其他手術，G 表示局部腫瘤切除；l 和 m：建模組患者 3 年（l）和 5 年（m）的 ROC 曲線；n 和 o：驗證組患者 3 年（n）和 5 年（o）的 ROC 曲線；p 和 q：建模組患者的 3 年（p）和 5 年（q）校正曲線；r 和 s：驗證組患者的 3 年（r）和 5 年（s）校正曲線
2.5 列線圖模型構建
結合單因素和多因素 Cox 比例風險回歸分析結果，選擇預后危險因素（年齡、T 分期、N 分期、M 分期、組織學類型、分化程度、腫瘤位置、手術方式、區域淋巴結清掃數量、化療和放療），設計模型變量，建立預測 PM 患者死亡風險的列線圖模型。在該模型中組織學類型線段最長，T 分期次之，腫瘤位置線段最短。按照各因素對應分值，相加后得總分，然后總分下對應的就是本模型預測的 3 年和 5 年生存率，如圖 1k 所示。
2.6 列線圖模型驗證
建模組的 C-index 值為 0.747，驗證組為 0.734。繪制 2 組的 3 年和 5 年 ROC 曲線，其中建模組的 3 年和 5 年 AUC 值分別為 0.766 和 0.781，驗證組的 3 年和 5 年 AUC 值分別為 0.758 和 0.783；最后校準曲線結果顯示，預測值和實際結果高度擬合，提示預測效果準確。見圖 1l–1s 。
3 討論
近年來國內外 PM 的發病率和死亡率呈上升趨勢[6]。了解 PM 的臨床特點和術后生存的關聯有助于術前患者選擇和預后判斷。本研究基于 SEER 數據庫，發現年輕（40 歲以下）PM 患者罕見但預后相對較好，與文獻[7]報道一致；患病年齡 40 歲及以上是 PM 術后預后的獨立危險因素。Li 等[8]的研究顯示，60 歲以下胰腺癌患者的術后中位生存時間顯著長于 60 歲以上的患者。有研究[9]通過對 SEER 數據庫的樣本進行分析發現，65 歲以上胰腺癌患者（n=284）的生存時間短于 65 歲以下患者（n=260），但差異無統計學意義。年齡是一種混雜因素，本研究將 PM 患者的年齡進行分段后納入統計分析，發現 PM 術后死亡風險隨著年齡的增長而增加，而 40 歲是一個分水嶺，國內早期的關于 2 340 例胰腺癌的回顧性研究結果表明 40 歲是一個界限[10]。40 歲以上可視為 PM 預后獨立危險因素的原因復雜，除了更年期機體新陳代謝減退外，還與合并疾病、社會心理等因素相關。隨著我國漸入老齡化階段，可以預見這種趨勢將更加明顯，所以對 40 歲以上居民進行胰腺惡性腫瘤篩查，盡早診斷治療更為重要。
有研究[11]認為，性別和種族也是影響 PM 生存的重要因素。對 SEER 數據庫的研究[6]發現，1980 年至 1990 年期間男性的 6 個月生存率略低于女性（33.9% 比 35.4%），但 1990 年至 2010 年間患者 18 個月的生存情況在性別間無顯著差異[11]。本研究也提示類似的結果，這種變化可能是由于人口老齡化削弱了雌激素的抗癌作用導致的。此外有報道[12]黑種人的 6 個月死亡率高于白種人和其他人種。但本研究中 Cox 單因素生存分析發現人種不屬于危險因素，與文獻[9]報道一致。研究[11]發現，1980 年至 2010 年期間白種胰腺癌患者的預后與黑種人的差距進一步擴大，這種差異除了社會經濟[13]和地理差異外，還與基因組學[14]、蛋白質組學[15]、表觀遺傳學[16]、微生物組學[17]等因素相關。因此，針對此類患者采取個體化精準診療，可望提高其生存率。
病理學特征是影響術后生存的關鍵因素[18]，其中 TMN 分期和分化程度是重要組成部分。一般認為，隨著 TMN 分期的進展，患者的預后明顯降低[7]。本研究的單因素和多因素 Cox 比例風險回歸結果也證實這一點，列線圖內 T 分期的線段最長，占主導地位，N 分期最短。有研究[19-20]認為，原發性 PM 的 T 分期和 N 分期是預后的獨立影響因素，但對 M 分期是否是獨立影響患者預后的因素結論卻不一致：有研究[21-22]認為，胰腺內分泌癌中淋巴結、肝轉移數量以及胰腺癌 M 分期影響術后生存，但也有研究[9]持否定觀點。此外，腫瘤的組織學類別也是影響患者存活的重要因素。PM 按照起源可分為上皮來源和非上皮來源。胰腺癌屬于前者，由于胰腺癌的發病率高且預后差，所以目前研究主要集中在胰腺癌方面[23]。本研究將上皮來源的腫瘤進一步分類進行分析后也發現，列線圖中胰腺癌的分值最高，提示預后不良；而神經內分泌癌的 5 年生存率較高，提示其惡性程度低，但本組有 3 例胰腺小細胞神經內分泌癌患者的生存時間僅 5～6 個月。胰腺小細胞神經內分泌癌起源于胰腺導管與腺泡上皮之間，文獻[24]報道，胰腺小細胞癌具有侵襲能力強、易轉移等特點，屬于神經內分泌癌中的異類，患者常于數月內死亡。2017 年 WHO 內分泌腫瘤指南修正了既往的“胰腺神經內分泌癌”標準，利用核分裂象和 Ki-67 指數>55% 為界值將其分為分化好的神經內分泌腫瘤和分化差的神經內分泌癌[25]。此法縮小了胰腺神經內分泌癌的范疇，更符合其生物學特異性。總之，通過提高早期診斷率、深入挖掘不同 PM 病理亞型的特點和差異，相信可以改善這類患者的預后。
根治性手術是目前唯一可以治愈 PM 的方式[26]。PM 根治術包括病灶切除和淋巴結清掃術。研究[23, 27]顯示，腫瘤的大小和淋巴轉移是影響胰腺癌預后的獨立危險因素。腫瘤的原發部位決定手術方式，按美國癌癥聯合委員會的標準：將十二指腸到門靜脈和腸系膜上靜脈左側緣的胰腺部分稱為胰頭；腹主動脈左緣到脾門的胰腺部分稱為胰尾；二者之間的部分稱為胰體[28]。由于胰體和胰尾的解剖關系、手術方式和血管侵犯評價基本類似[29]，故稱為胰體尾。早期 SEER 數據庫研究[30]發現，胰體尾部相對胰頭部的患者預后差，其主要原因是胰頭癌早期表現出膽道梗阻癥狀就診，而胰體尾癌確診時往往已經遠處轉移。但也有報道[31]稱，當同樣發生早期胰腺癌時，胰體尾癌的預后明顯好于胰頭癌；且胰體尾癌的數量有逐年增多趨勢。有研究[32]探索了美國國家癌癥數據庫內 1998–2011 年期間的 40 980 例胰腺癌患者的信息，并按病灶所在位置分為頭、體和尾 3 個部位，發現胰頭癌的預后最差、體部次之，尾部最好。本研究中單因素 Cox 比例風險回歸分析也提示類似結果，但列線圖中三者的分值順序卻與頭部最差、尾部最好不完全相同，這種差異可能是由于模型中加入年齡等混雜因素造成的，也可能與腫瘤部位本身的生物學本質有關。有生物信息學數據分析發現，胰頭癌和胰體尾癌間的基因突變以及免疫細胞浸潤程度不同[33]，不同部位的差異基因在化療中可能產生藥物抵抗進而改變患者預后。顯然，胰頭切除相對胰尾切除、全胰腺切除相對部分胰腺切除、聯合臟器切除相對腫瘤局部切除創傷更大、康復更慢且預后更差。本研究中單因素 Cox 比例風險回歸分析顯示，手術方式是危險因素，但在多因素 Cox 比例風險回歸分析結果中卻無統計學意義，提示腫瘤位置和手術方式均不是獨立的危險因素，與文獻[9]報道一致。有趣的是，該模型中發現 1～3 枚區域淋巴結清掃卻無統計學意義，但區域淋巴結清掃數量≥ 4 枚是獨立的影響因素。這并不難理解，因為 N 分期與腫瘤的預后相吻合。有文獻[34]探索了美國國家癌癥數據庫 2003–2011 年期間的 14 007 胰腺癌患者的臨床資料，發現淋巴結清掃大于 15 枚是胰腺癌患者的獨立影響因素，即使是淋巴結陰性的患者。故根據腫瘤臨床特點選擇個體化術式可使患者獲益，規范化區域淋巴結清掃可改善患者的預后。
術后輔助治療包括化療或放療，可顯著延長 PM 術后的中位生存時間。胰腺癌隨機試驗研究[35-36]顯示，吉西他濱、氟尿嘧啶、卡培他濱單藥化療和聯合化療間無顯著差異，故國內外指南普遍認同胰腺癌術后吉西他濱或氟尿嘧啶單藥為主的化療方案[37-39]。術后放療作為化療的增敏劑，常聯合化療運用，需嚴格把控指征[37]，但日本胰腺協會指南[39]則不推薦可切除性胰腺癌術后輔助放療。近來研究[40]認為，新輔助治療可篩選出更適合手術的患者、獲得 R0 切除，有望改善預后，但仍有爭議。美國腫瘤學會建議所有可切除胰腺癌患者行新輔助治療[41]，國內[29]和美國國家綜合癌癥網絡指南[38]推薦交界可切除 PM 且具有高危因素患者，如 CA19-9≥1 000 U/mL、較大原發病灶、較大區域淋巴結、極度消瘦或嚴重疼痛可行新輔助治療。其次，新輔助治療的周期也有差異，國內指南建議術前 4～8 周期[37]，而美國國家綜合癌癥網絡指南則推薦術前 2～6 個周期[38]。此外，胰腺癌新輔助化療方案并不統一，且其他類型 PM 的新輔助治療獲益的證據不足。本研究結果顯示，放療和化療影響 PM 患者的預后。總之，新輔助治療效果還需要大量前瞻性研究證實，臨床醫生把控合適指征和時機可使 PM 患者獲益。
本研究運用臨床病理學因素構建列線圖，并聯合運用了多種方法檢驗模型的可靠性。建模組和驗證組的 C-index 結果分別為 0.747 和 0.734，高于同期胰腺癌研究報道[9]；各組 AUC 值均大于 0.73，提示模型有中度準確性；此外 3 年和 5 年的校準曲線同標準曲線擬合程度高。總之，該模型有效可靠。
本研究的創新在于運用大數據分析 PM 的術后風險因素，構建 PM 的生存模型并采用多種方法驗證，對臨床醫師的診療和分析患者的轉歸提供了證據支持。但 PM 的治療是多學科多階段的復雜過程，而手術僅是其中的一部分，故本研究的不足在于：未分析圍手術期預后重要因素，如手術時間、輸血、CA19-9 等；未深入挖掘輔助放化療和分子靶向治療在交界性可切除腫瘤中的價值；未聯合其他數據庫探索 PM 特異基因表達差異、核心蛋白網絡等；此外本研究結論有待國內數據進一步佐證。
綜上所述，年齡、T 分期、N 分期、M 分期、分化程度、組織學類型、區域淋巴結清掃數量、化療和放療是影響 PM 預后的獨立風險因素，本研究以此為基礎構建 PM 預后風險模型并進行驗證，為臨床選擇 PM 患者及其預后判斷提供了證據支持。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：程斌負責數據下載、整理、分析、繪圖和論文主要部分撰寫；江振輝負責論文討論部分撰寫和修改；陳曉鵬提出論文結構構思和部分修改；陳振遠負責論文數據整理和討論部分修改；胡曉川負責論文構思修改和結果統計；吳文明負責論文部分統計分析、修改和作圖。
志謝：感謝美國國立腫瘤研究所 SEER 數據庫提供的開放獲取數據。
