引用本文： 李想, 黃韜, 刁暢, 程若川. 甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體狀態對分化型甲狀腺癌患者中央區淋巴結影響的多中心臨床研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(11): 1392-1396. doi: 10.7507/1007-9424.202003059 復制
橋本甲狀腺炎是一種自身免疫性疾病，常表現為中度彌漫性淋巴細胞浸潤，同時伴有一些漿細胞和巨噬細胞浸潤、甲狀腺組織纖維化和實質性萎縮[1-2]。橋本甲狀腺炎在血清學上表現為甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）的升高[3-4]。甲狀腺癌是內分泌系統最常見的腫瘤，發病率逐年增高，在許多國家或地區已成為發病率增長速度最快的腫瘤[5-6]。分化型甲狀腺癌（DTC）預后較好，但是容易發生淋巴結轉移，發生率為 20%～90%[7]。近年來，甲狀腺癌合并橋本甲狀腺炎的發病率也逐年增高，有研究[8-9]發現甲狀腺癌合并橋本甲狀腺炎的發病率明顯高于其他良性腫瘤；有文獻[10-11]報道橋本甲狀腺炎合并甲狀腺癌的發病率達到了 10%～58%。有研究[1, 12]證實，合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺癌患者比不合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺癌患者預后更好。目前的甲狀腺指南[13]中推薦，對 DTC 患者進行預防性中央區淋巴結清掃，但是沒有根據不同患者的情況實施不同的治療范圍，在一定程度上存在不合理性。本研究通過回顧性分析多中心收治的行雙側甲狀腺切除+雙側中央區淋巴結清掃且術后病理證實為 DTC 患者的臨床資料，分析 TgAb 和 TPOAb 抗體與中央區淋巴結轉移的關系，以探討橋本甲狀腺炎合并 DTC 患者是否需要與普通 DTC 患者區別治療，從而尋找更合適的淋巴結清掃范圍。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
本研究回顧性地納入了 2014 年 9 月至 2016 年 7 月在 9 家醫療單位（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、四川大學華西醫院、昆明醫科大學第一附屬醫院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院、吉林大學中日聯誼醫院、中國人民解放軍總醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、中國醫科大學附屬第一醫院、甘肅省腫瘤醫院）首次接受手術治療的 DTC 患者。本項回顧性研究方案得到各醫療單位臨床研究倫理審查委員會的批準。
1.1.1 病例納入標準
① 行雙側甲狀腺切除術；② 行雙側中央區淋巴結清掃術；③ 甲狀腺功能測定促甲狀腺激素（TSH）水平在正常范圍；④ 無腫瘤遠處轉移；⑤ 無其他惡性腫瘤病史；⑥ 除 DTC、橋本甲狀腺炎外無其他甲狀腺病史；⑦ 無甲狀腺及頸部手術史；⑧ 臨床及病理資料完整者。
1.1.2 病例排除標準
① 未行雙側甲狀腺全切除術；② 未行雙側中央區淋巴結清掃術；③ 甲狀腺功能測定 TSH 不在正常范圍；④ 存在腫瘤遠處轉移；⑤ 有惡性腫瘤病史；⑥ 除 DTC、橋本甲狀腺炎外合并甲狀腺其他疾病；⑦ 有甲狀腺或頸部手術史；⑧ 臨床及病理資料不完整。
1.2 收集指標
收集每例患者的年齡、性別、術前超聲特征、術前 TSH、術前 TgAb、術前 TPOAb、術前甲狀腺球蛋白（Tg）；記錄手術時間、手術方式、術中腫塊位置、腫塊大小、腫塊邊界、腫塊質地、腫塊活動性、是否局部侵犯、是否神經侵犯、是否血管侵犯；術后病理特征：是否合并橋本甲狀腺炎、是否淋巴結轉移、轉移淋巴結枚數、清掃淋巴結枚數、轉移比例、是否頸側方轉移。按照每個中心甲狀腺功能測定的正常范圍界定 TSH、TgAb、TPOAb、Tg 是否異常，如果抗體水平超過正常值上限，則被認為是陽性。甲狀腺內有 2 個或 2 個以上的腫瘤灶則被定義為多灶性腫瘤。如果在甲狀腺的兩側腺葉均發現腫瘤則被定義為雙側性腫瘤。
1.3 研究方法
本研究中首先根據患者 TgAb、TPOAb 狀態將患者分為 4 種情況：TgAb 和 TPOAb 均為陽性（TgAb＋TPOAb＋）、TgAb 為陽性而 TPOAb 為陰性（TgAb＋TPOAb－）、TgAb 為陰性而 TPOAb 為陽性（TgAb－TPOAb＋）、TgAb 和 TPOAb 均為陰性（TgAb－TPOAb－），然后首先分析這 4 種不同抗體狀態下 DTC 患者的臨床病理特征的差異，同時分析中央區淋巴結轉移的影響因素。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計學軟件對數據進行分析。符合正態分布的連續性變量用均數±標準差（
±s）表示，用單因素方差分析 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗；分類變量運用 Pearson 卡方（χ2）檢驗、連續性校正卡方檢驗或 Fisher 檢驗。采用多變量 logistic 回歸進行多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 本研究納入患者的基本情況
本研究根據納入和排除標準共納入 526 例患者，其中男 152 例，女 374 例；年齡 19～88 歲、（44±11）歲。TgAb＋TPOAb＋者 63 例，TgAb＋TPOAb－者 60 例，TgAb－TPOAb＋者 30 例，TgAb－TPOAb－者 373 例，這 4 種不同抗體狀態患者的臨床病理特征見表 1。從表 1 可見，TgAb＋和（或）TPOAb＋的患者以女性更為多見（P<0.001），但是未發現這 4 種不同抗體狀態患者在腫瘤大小、侵犯血管、侵犯神經、腫瘤多灶性、腫瘤是否雙側及是否有中央區淋巴結轉移方面的比較差異有統計學意義（P>0.05）。因本組患者中發生血管侵犯者極少，故在后續的單因素及多因素分析中未納入此變量。
表1
4 種不同抗體狀態患者的臨床病理特征比較
2.2 中央區淋巴結轉移情況及其影響因素分析結果
本研究納入患者中，中央區淋巴結有轉移 389 例，無轉移 137 例。分析了中央區淋巴結有轉移和無轉移患者的臨床病理特征，結果發現，中央區淋巴結轉移與患者的年齡和性別有關（P<0.001），未發現其他因素與此有關，見表 2；進一步進行多因素分析結果發現，患者的年齡和性別是影響中央區淋巴結轉移的獨立危險因素（P<0.001），多因素分析結果也未發現其他獨立影響因素，見表 3。
表2
影響中央區淋巴結轉移的單因素分析結果
表3
影響中央區淋巴結轉移的多因素分析結果
3 討論
近年來，有關橋本甲狀腺炎與甲狀腺癌關系的問題不斷被提及。目前許多觀點認為，合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺癌侵襲性更弱、總體復發率更低[2, 14-15]。但對于高水平的 TgAb 和 TPOAb 是否會影響甲狀腺癌患者中央區淋巴結轉移問題卻存在很多爭議，如有研究者[16-17]認為，橋本甲狀腺炎合并甲狀腺癌患者因 TgAb 的升高會加快淋巴結轉移；但也有研究者[18]認為 TPOAb 的升高可阻礙腫瘤的發展。這些研究都猜測不同的 TgAb 和 TPOAb 狀態可能對甲狀腺癌患者淋巴結轉移產生不同的影響，同時還有猜測可能是由于橋本甲狀腺炎引起的炎癥導致甲狀腺的萎縮和纖維化[19]，該過程涉及周圍淋巴管的相關損害，從而阻礙甲狀腺癌的淋巴擴散并最終導致甲狀腺癌患者淋巴結轉移率的可能性降低[20-22]。至于其后續的機制可能是甲狀腺特異性抗體會破壞癌細胞，Fas 及其配體在橋本甲狀腺炎的濾泡細胞中同時表達，且 Fas 介導的凋亡途徑引起甲狀腺組織的破壞[23]，Fas 在甲狀腺乳頭狀癌中高表達也已被證實，與正常甲狀腺細胞相比，在甲狀腺癌細胞中檢測到的 Fas 表達水平高 3 倍[24]。細胞毒性 T 細胞直接參與破壞癌細胞也已被證實[25]。
Kim 等[20]的研究發現，經年齡、性別、腫瘤大小、術前 TSH 水平和淋巴結清掃平均數調整后，橋本甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌患者的淋巴結轉移率發生率較低，同時還發現，在初次治療時，合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺癌患者的 N 分期病程較低。本研究結果發現，DTC 患者中，僅女性患者和年齡較小的患者可能有著更高的中央區淋巴結轉移風險，這與甲狀腺乳頭狀癌其他研究[2, 12, 20]的結果基本一致。然而 TgAb 和 TPOAb 4 種不同抗體狀態患者的臨床病理特征除性別外均無明顯差異，但是在本研究中，把年齡、性別、腫瘤大小都納入可能影響中央區淋巴結轉移的變量之中（對于術前 TSH 水平，我們根據各中心的正常范圍，排除了 TSH 水平異常的病例），多因素分析結果顯示，有中央區淋巴結轉移的 DTC 患者與無中央區淋巴結轉移的 DTC 患者 TgAb 和 TPOAb 狀態無明顯差異，結果提示，TgAb 及 TPOAb 的狀態對 DTC 患者的中央區淋巴結轉移沒有保護作用。可能在橋本甲狀腺炎患者中還有未被發現的自身抗體對甲狀腺癌的疾病進展產生著重要影響。
總之，從本次多中心回顧性研究中發現，DTC 患者體內 TgAb 和 TPOAb 狀態與中央區淋巴結轉移并無直接關系。與先前諸多猜測不同，我們發現自身抗體 TgAb 和 TPOAb 對淋巴結浸潤并沒有保護作用，后續的研究需要更進一步從分子和免疫機制入手探究其機制。但本研究仍存在著一定的局限性，首先，樣本量可能相對較小，腫瘤侵犯神經、侵犯血管的病例相對罕見，在這些因素分析上可能存在一些偏差；其次，無法排除基因對甲狀腺癌疾病進展的影響，特別是 BRAF 和 TRET 基因的狀態。因此，在后續的研究中，需要提高樣本的累積，加入更多可能存在的風險因素，用更大、更全面的樣本來評估 TgAb 和 TPOAb 對 DTC 患者中央區淋巴結轉移的影響。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李想采集和分析數據及文章撰寫；黃韜提出與設計多中心研究框架，獲取經費，協調各中心進行研究，統一各中心數據，提供指導與建議；刁暢指導文章寫作，對文章的知識性內容批評性審閱；程若川負責論文選題，提出論文研究思路，設計方案，終審論文。
倫理聲明：本研究通過了各參研中心倫理委員會審批。
志謝：感謝四川大學華西醫院朱精強教授、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院高力教授、吉林大學中日聯誼醫院孫輝教授、中國人民解放軍總醫院田文教授、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院易繼林教授、中國醫科大學附屬第一醫院張浩教授、甘肅省腫瘤醫院王軍教授在本次研究中的投入與支持。
橋本甲狀腺炎是一種自身免疫性疾病，常表現為中度彌漫性淋巴細胞浸潤，同時伴有一些漿細胞和巨噬細胞浸潤、甲狀腺組織纖維化和實質性萎縮[1-2]。橋本甲狀腺炎在血清學上表現為甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）的升高[3-4]。甲狀腺癌是內分泌系統最常見的腫瘤，發病率逐年增高，在許多國家或地區已成為發病率增長速度最快的腫瘤[5-6]。分化型甲狀腺癌（DTC）預后較好，但是容易發生淋巴結轉移，發生率為 20%～90%[7]。近年來，甲狀腺癌合并橋本甲狀腺炎的發病率也逐年增高，有研究[8-9]發現甲狀腺癌合并橋本甲狀腺炎的發病率明顯高于其他良性腫瘤；有文獻[10-11]報道橋本甲狀腺炎合并甲狀腺癌的發病率達到了 10%～58%。有研究[1, 12]證實，合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺癌患者比不合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺癌患者預后更好。目前的甲狀腺指南[13]中推薦，對 DTC 患者進行預防性中央區淋巴結清掃，但是沒有根據不同患者的情況實施不同的治療范圍，在一定程度上存在不合理性。本研究通過回顧性分析多中心收治的行雙側甲狀腺切除+雙側中央區淋巴結清掃且術后病理證實為 DTC 患者的臨床資料，分析 TgAb 和 TPOAb 抗體與中央區淋巴結轉移的關系，以探討橋本甲狀腺炎合并 DTC 患者是否需要與普通 DTC 患者區別治療，從而尋找更合適的淋巴結清掃范圍。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
本研究回顧性地納入了 2014 年 9 月至 2016 年 7 月在 9 家醫療單位（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、四川大學華西醫院、昆明醫科大學第一附屬醫院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院、吉林大學中日聯誼醫院、中國人民解放軍總醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、中國醫科大學附屬第一醫院、甘肅省腫瘤醫院）首次接受手術治療的 DTC 患者。本項回顧性研究方案得到各醫療單位臨床研究倫理審查委員會的批準。
1.1.1 病例納入標準
① 行雙側甲狀腺切除術；② 行雙側中央區淋巴結清掃術；③ 甲狀腺功能測定促甲狀腺激素（TSH）水平在正常范圍；④ 無腫瘤遠處轉移；⑤ 無其他惡性腫瘤病史；⑥ 除 DTC、橋本甲狀腺炎外無其他甲狀腺病史；⑦ 無甲狀腺及頸部手術史；⑧ 臨床及病理資料完整者。
1.1.2 病例排除標準
① 未行雙側甲狀腺全切除術；② 未行雙側中央區淋巴結清掃術；③ 甲狀腺功能測定 TSH 不在正常范圍；④ 存在腫瘤遠處轉移；⑤ 有惡性腫瘤病史；⑥ 除 DTC、橋本甲狀腺炎外合并甲狀腺其他疾病；⑦ 有甲狀腺或頸部手術史；⑧ 臨床及病理資料不完整。
1.2 收集指標
收集每例患者的年齡、性別、術前超聲特征、術前 TSH、術前 TgAb、術前 TPOAb、術前甲狀腺球蛋白（Tg）；記錄手術時間、手術方式、術中腫塊位置、腫塊大小、腫塊邊界、腫塊質地、腫塊活動性、是否局部侵犯、是否神經侵犯、是否血管侵犯；術后病理特征：是否合并橋本甲狀腺炎、是否淋巴結轉移、轉移淋巴結枚數、清掃淋巴結枚數、轉移比例、是否頸側方轉移。按照每個中心甲狀腺功能測定的正常范圍界定 TSH、TgAb、TPOAb、Tg 是否異常，如果抗體水平超過正常值上限，則被認為是陽性。甲狀腺內有 2 個或 2 個以上的腫瘤灶則被定義為多灶性腫瘤。如果在甲狀腺的兩側腺葉均發現腫瘤則被定義為雙側性腫瘤。
1.3 研究方法
本研究中首先根據患者 TgAb、TPOAb 狀態將患者分為 4 種情況：TgAb 和 TPOAb 均為陽性（TgAb＋TPOAb＋）、TgAb 為陽性而 TPOAb 為陰性（TgAb＋TPOAb－）、TgAb 為陰性而 TPOAb 為陽性（TgAb－TPOAb＋）、TgAb 和 TPOAb 均為陰性（TgAb－TPOAb－），然后首先分析這 4 種不同抗體狀態下 DTC 患者的臨床病理特征的差異，同時分析中央區淋巴結轉移的影響因素。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計學軟件對數據進行分析。符合正態分布的連續性變量用均數±標準差（±s）表示，用單因素方差分析 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗；分類變量運用 Pearson 卡方（χ2）檢驗、連續性校正卡方檢驗或 Fisher 檢驗。采用多變量 logistic 回歸進行多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 本研究納入患者的基本情況
本研究根據納入和排除標準共納入 526 例患者，其中男 152 例，女 374 例；年齡 19～88 歲、（44±11）歲。TgAb＋TPOAb＋者 63 例，TgAb＋TPOAb－者 60 例，TgAb－TPOAb＋者 30 例，TgAb－TPOAb－者 373 例，這 4 種不同抗體狀態患者的臨床病理特征見表 1。從表 1 可見，TgAb＋和（或）TPOAb＋的患者以女性更為多見（P<0.001），但是未發現這 4 種不同抗體狀態患者在腫瘤大小、侵犯血管、侵犯神經、腫瘤多灶性、腫瘤是否雙側及是否有中央區淋巴結轉移方面的比較差異有統計學意義（P>0.05）。因本組患者中發生血管侵犯者極少，故在后續的單因素及多因素分析中未納入此變量。
表1
4 種不同抗體狀態患者的臨床病理特征比較
2.2 中央區淋巴結轉移情況及其影響因素分析結果
本研究納入患者中，中央區淋巴結有轉移 389 例，無轉移 137 例。分析了中央區淋巴結有轉移和無轉移患者的臨床病理特征，結果發現，中央區淋巴結轉移與患者的年齡和性別有關（P<0.001），未發現其他因素與此有關，見表 2；進一步進行多因素分析結果發現，患者的年齡和性別是影響中央區淋巴結轉移的獨立危險因素（P<0.001），多因素分析結果也未發現其他獨立影響因素，見表 3。
表2
影響中央區淋巴結轉移的單因素分析結果
表3
影響中央區淋巴結轉移的多因素分析結果
3 討論
近年來，有關橋本甲狀腺炎與甲狀腺癌關系的問題不斷被提及。目前許多觀點認為，合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺癌侵襲性更弱、總體復發率更低[2, 14-15]。但對于高水平的 TgAb 和 TPOAb 是否會影響甲狀腺癌患者中央區淋巴結轉移問題卻存在很多爭議，如有研究者[16-17]認為，橋本甲狀腺炎合并甲狀腺癌患者因 TgAb 的升高會加快淋巴結轉移；但也有研究者[18]認為 TPOAb 的升高可阻礙腫瘤的發展。這些研究都猜測不同的 TgAb 和 TPOAb 狀態可能對甲狀腺癌患者淋巴結轉移產生不同的影響，同時還有猜測可能是由于橋本甲狀腺炎引起的炎癥導致甲狀腺的萎縮和纖維化[19]，該過程涉及周圍淋巴管的相關損害，從而阻礙甲狀腺癌的淋巴擴散并最終導致甲狀腺癌患者淋巴結轉移率的可能性降低[20-22]。至于其后續的機制可能是甲狀腺特異性抗體會破壞癌細胞，Fas 及其配體在橋本甲狀腺炎的濾泡細胞中同時表達，且 Fas 介導的凋亡途徑引起甲狀腺組織的破壞[23]，Fas 在甲狀腺乳頭狀癌中高表達也已被證實，與正常甲狀腺細胞相比，在甲狀腺癌細胞中檢測到的 Fas 表達水平高 3 倍[24]。細胞毒性 T 細胞直接參與破壞癌細胞也已被證實[25]。
Kim 等[20]的研究發現，經年齡、性別、腫瘤大小、術前 TSH 水平和淋巴結清掃平均數調整后，橋本甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌患者的淋巴結轉移率發生率較低，同時還發現，在初次治療時，合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺癌患者的 N 分期病程較低。本研究結果發現，DTC 患者中，僅女性患者和年齡較小的患者可能有著更高的中央區淋巴結轉移風險，這與甲狀腺乳頭狀癌其他研究[2, 12, 20]的結果基本一致。然而 TgAb 和 TPOAb 4 種不同抗體狀態患者的臨床病理特征除性別外均無明顯差異，但是在本研究中，把年齡、性別、腫瘤大小都納入可能影響中央區淋巴結轉移的變量之中（對于術前 TSH 水平，我們根據各中心的正常范圍，排除了 TSH 水平異常的病例），多因素分析結果顯示，有中央區淋巴結轉移的 DTC 患者與無中央區淋巴結轉移的 DTC 患者 TgAb 和 TPOAb 狀態無明顯差異，結果提示，TgAb 及 TPOAb 的狀態對 DTC 患者的中央區淋巴結轉移沒有保護作用。可能在橋本甲狀腺炎患者中還有未被發現的自身抗體對甲狀腺癌的疾病進展產生著重要影響。
總之，從本次多中心回顧性研究中發現，DTC 患者體內 TgAb 和 TPOAb 狀態與中央區淋巴結轉移并無直接關系。與先前諸多猜測不同，我們發現自身抗體 TgAb 和 TPOAb 對淋巴結浸潤并沒有保護作用，后續的研究需要更進一步從分子和免疫機制入手探究其機制。但本研究仍存在著一定的局限性，首先，樣本量可能相對較小，腫瘤侵犯神經、侵犯血管的病例相對罕見，在這些因素分析上可能存在一些偏差；其次，無法排除基因對甲狀腺癌疾病進展的影響，特別是 BRAF 和 TRET 基因的狀態。因此，在后續的研究中，需要提高樣本的累積，加入更多可能存在的風險因素，用更大、更全面的樣本來評估 TgAb 和 TPOAb 對 DTC 患者中央區淋巴結轉移的影響。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李想采集和分析數據及文章撰寫；黃韜提出與設計多中心研究框架，獲取經費，協調各中心進行研究，統一各中心數據，提供指導與建議；刁暢指導文章寫作，對文章的知識性內容批評性審閱；程若川負責論文選題，提出論文研究思路，設計方案，終審論文。
倫理聲明：本研究通過了各參研中心倫理委員會審批。
志謝：感謝四川大學華西醫院朱精強教授、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院高力教授、吉林大學中日聯誼醫院孫輝教授、中國人民解放軍總醫院田文教授、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院易繼林教授、中國醫科大學附屬第一醫院張浩教授、甘肅省腫瘤醫院王軍教授在本次研究中的投入與支持。
