引用本文： 謝飛, 鐘平勇, 華豪, 牟廷剛, 楊琴. 脾切除術后門靜脈血栓形成的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(11): 1457-1462. doi: 10.7507/1007-9424.202003034 復制
盡管在目前的創傷處理和腫瘤手術中，脾切除術的適應證有所減少，但脾切除術仍是一種常見的外科手術。脾切除術的并發癥主要包括手術并發癥以及術后并發癥。前者主要為出血和胰尾損傷所致的胰瘺，后者則為感染以及血栓栓塞形成[1]。脾切除術后的血栓性并發癥包括門-腸系膜系統血栓形成、腔靜脈系統血栓形成以及肺栓塞。其中，門靜脈血栓的起源可能是多因素的。患者的基本情況與脾臟切除指征是評估患者血栓形成風險（包括是否存在肝硬變或骨髓增生障礙）時必須考慮的因素[2]。腹腔內局部炎癥反應（如胰腺炎和炎癥性腸病）或者創傷（如脾切除術）會增加門靜脈血栓形成（PVT）的風險，并傾向于影響較大的靜脈；遺傳性和獲得性血栓性血友病（如凝血酶原 G20210 突變）和與系統性疾病（如腎病綜合征和惡性腫瘤）相關的高凝狀態則更容易影響小靜脈[3]。然而，這并沒有特定的規律。外科手術引起 PVT 的一個主要局部原因即為脾切除手術，現筆者重點從流行病學、病理生理學和風險因素，以及術后 PVT 的預防、診斷、治療等方面綜述國內外的最新進展。
1 流行病學及病理生理學
PVT 是脾切除術的并發癥，較出血或感染少見，但可能是致命的。它被認為是一個不常見的事件，隨著診斷技術的不斷提高，它的診斷率較以前明顯升高。研究[4-5]表明，PVT 在開放性脾切除手術中的發生率為 1.6% 至 11%。近十幾年來，腹腔鏡脾切除術在選擇性脾外科手術中越來越受歡迎。腹腔鏡方法大大縮短了住院時間，患者出院后可能會出現血栓形成，從而使診斷延遲。由于 PVT 的癥狀通常較輕且非特異性，有時患者甚至沒有任何癥狀，從而導致患者漏診。肝硬變患者的慢性并發癥通常與門靜脈高壓綜合征相關[6]。因此，腹腔鏡脾切除術后 PVT 的發生率在不同的報道中完全不同，在 8% 到 55% 之間[7-8]。Ikeda 等[7]報道了腹腔鏡脾切除術后 PVT 的最高發生率，達 55%。然而，67%[8]的病例是無癥狀的，并在增強 CT 掃描后確診。由于許多患者仍然沒有癥狀，這種并發癥的實際發生率可能被低估了。此外，文獻報道的一些研究是橫向研究，即研究的是各種原因所致 PVT 的總體發生率，而不是術后的實際發生率。總的來說，開腹脾切除術后 PVT 的真實發生率并沒有得到明確調查，開腹手術術后與腹腔鏡手術相比較，PVT 的發生率似乎在腹腔鏡手術后更高。其原因可能有以下幾方面：① 超聲刀進行組織離斷及擴張血管時，可能會對組織及血管內皮功能造成損傷；② 術中 CO2 氣腹的建立，使機體處于高凝狀態；③ 腹腔鏡下使用直線切割閉合器對脾蒂進行離斷，可能會對組織及血管內皮造成損傷[9]。
多種因素可能導致脾切除術后血栓性并發癥的發生，包括高凝狀態、血小板活化、內皮細胞改變、脂質改變以及門靜脈血流動力學改變[10]。脾切除術后患者一般處于高凝狀態，伴隨術后相關實驗室指標升高，如血小板計數（從第 3 天開始）、纖維蛋白原、組織纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激活物、活化的部分凝血活酶時間等[11]。在脾切除術后的隨訪中，血小板增多和高纖維蛋白原血癥持續存在。血栓彈性成像測量證實，高凝狀態在脾臟切除后第 2 天明顯，并持續至少 3 個月[12]。脾靜脈結扎的血流動力學作用是減少門靜脈血流，無論患者是否有門靜脈高壓和肝硬變[13]。Danno 等[14]的研究表明，當術前 CT 掃描測量脾靜脈直徑≥8 mm 時，脾切除術后 PVT 的風險與脾靜脈的直徑成正比。陳國富等[15]的研究顯示，導致 PVT 的主要因素是門靜脈血流速度和門靜脈內膜的病理改變。
“Virchow”三聯征包括靜脈淤滯、高凝狀態和內皮功能障礙，是導致血栓栓塞事件的 3 個已知的病理生理因素，包括 PVT[16]。肝架構紊亂導致的門靜脈血流停滯被認為在肝纖維化中起主要作用。研究[17]發現，在超聲多普勒下，門靜脈血流速度低于 15 cm/s 是肝硬變伴 PVT 發生的最具影響的危險因素。門靜脈血流停滯也可能是自發性門靜脈分流導致“偷竊”綜合征的結果。Violi 等[18]的研究表明，流量大于 400 mL/min、流速大于 10 cm/s 的側支血管的存在是病毒性肝硬變發生 PVT 的重要預測因素。內窺鏡治療出血（硬化療法和靜脈曲張帶結扎術）、腹部手術、炎癥或創傷以及腫瘤細胞的血管侵犯 ［肝細胞肝癌（HCC）、膽管癌和轉移性肝癌］，由于直接的血管損傷和血流障礙，都被認為是 PVT 的潛在決定因素[19]。既往的腹部手術和脾切除術也被報道為 PVT 的高危因素，特別是在一項涉及 113 例非惡性肝硬變患者的回顧性研究[20]中，脾切除術后患 PVT 的風險是普通肝硬變患者的 10 倍，而其相對風險程度與肝功能障礙嚴重程度無關。
需要特別說明的是，肝硬變合并門靜脈高壓癥（portal hypertension，PHT）患者行脾切除斷流術后 PVT 的發生率呈整體上升趨勢。研究[21]報道，肝硬變 PHT 患者行脾切除斷流術后的 PVT 發生率為 22.2%～37.5%。脾切除斷流術后，肝硬變 PHT 患者形成 PVT 的主要原因有以下幾方面：① 肝硬變 PHT 患者也有高凝狀態，并且肝硬變導致抗凝血因子（蛋白 C、蛋白 S 和抗凝血酶 Ⅲ）減少和促凝因子（凝血因子 Ⅷ 和 VonWillebrand 因子）增加[22]。不僅如此，PHT 患者術后血小板計數急劇升高且功能異常，進一步加重術后患者血液高凝狀態。有研究報道[23-24]顯示，行脾切除斷流術后 2 周，患者血小板計數可高達（800～1 000）×109/L。② 手術結扎脾靜脈導致血管形成盲端，血流受阻、瘀滯；另一方面，脾靜脈內皮細胞受損，激活凝血系統，從而導致 PVT。有研究報道[24]顯示，脾靜脈手術結扎及脾靜脈內皮細胞損傷為 PHT 患者形成脾靜脈血栓最主要的原因，PHT 患者的脾靜脈血栓發生率為 45%。而 Wu 等[25]的研究表明，脾靜脈血栓占脾切除斷流術后 PVT 的 72.4%。③ PHT 患者有明顯的血流動力學改變，肝硬變使門靜脈血流速度降低，門靜脈直徑增寬。當患者行脾切除斷流術后，門靜脈壓力降低，使門靜脈內流向肝內的血流減少，且流速減慢[26]。④ 不合理地使用止血藥物。⑤ 其他原因，如巨脾、脾靜脈直徑粗大、腹腔鏡手術等。
2 風險因素
有一些因素會增加 PVT 的風險。脾腫大超過 1 kg 會增加脾切除后所有并發癥的風險，特別是 PVT 的風險，約提高 14 倍[27]。這種現象的一個可能的解釋是，脾靜脈流量的突然減少，引起血栓向門靜脈的近端移動。除此之外，血小板數量與切除的脾體積成反比[27-28]。
有研究[29]顯示，脾切除術后血小板計數大于 1 000×109/L 時，PVT 的風險明顯升高。然而，Kercher 等[30]指出，原發性血小板增多癥是血栓形成風險增加的一種危險因素，而非繼發性血小板增多癥，其結論是脾切除后的血小板增多并不意味著 PVT 的風險更高。最近的其他研究[10]指出，脾切除術后只有合并血小板相關性疾病時才會增加 PVT 的風險。無論如何，當血小板計數達到每升上百萬個時，抗血小板治療被普遍應用于臨床。
研究[31]報道，121 例脾切除術后 PVT 的發生率為 11.5%，血栓形成的中位時間為 9 d。血栓形成的風險，尤其是門靜脈系統血栓形成的風險，與脾切除的適應證和患者的基本情況有關：創傷患者的脾切除不太可能導致血栓形成，而肝硬變、骨髓增生性疾病和脾腫大的患者形成血栓的風險更高[31]。肝硬變患者脾切除后 PVT 的風險明顯增高，發生率從 17% 到 36% 不等[32]。術前門靜脈直徑增寬、術后血小板增多和胃食管斷流是 PVT 的危險因素，脾腫大是 PVT 的先兆。
在手術入路方面，Ikeda 等[7]發現，腹腔鏡手術后 PVT 的發生率高于開腹手術后；可能的原因包括氣腹和腹腔鏡血管吻合器技術。然而，在 Ikeda 等[7]研究的研究對象中，很少有合并肝硬變的患者，且患者的凝血功能大多正常。試驗研究[7]提示，在腹腔鏡手術中，反特倫德勒姆堡體位時，CO2 氣腹減少了門靜脈和脾靜脈的血流量，因為血流量的減少與腹內壓成正比。這些發現可能提示，腹腔鏡手術可能是 PVT 的起點，盡管血栓形成發生在手術后幾周或幾個月。行腹腔鏡脾切除術的患者中，血小板計數在術后增加到基線水平的 8 倍是腹腔鏡下脾切除術后 PVT 的危險因素，而無肝硬變患者術后抗凝的敏感性明顯高于肝硬變患者[2]。有研究[33]報道，肝硬變脾功能亢進患者行腹腔鏡脾切除術后 PVT 的發生率為 30%～40%。
Kuroki 等[34]研究發現，脾靜脈直徑是門靜脈或脾靜脈血栓發生最有效的預測指標，10 mm 是準確的脾靜脈直徑截斷值，可作為脾靜脈血栓的預測因子；此外，脾靜脈直徑是判斷脾靜脈血栓發展為 PVT 最有效的預測指標，14 mm 是準確的截斷值。
鄭波等[9]通過對 76 例肝硬變門靜脈高壓伴脾功能亢進患者的臨床研究顯示，脾切除術后 PVT 的形成與以下因素相關：① 不同程度的粥樣硬化和血管內皮損傷；② 脾靜脈直徑>12 mm、門靜脈直徑>13 mm、門靜脈血流速度<18 cm/s、D-二聚體水平升高（>4 mg/L）和血小板計數升高（>400×109/L）。
3 臨床表現與診斷
PVT 后臨床表現是多變的，可以包括急性腹痛或背痛，但更多時候是無癥狀的。若合并發熱，應懷疑以感染血栓為特征的膿毒性 PVT。若劇烈疼痛持續 5～7 d，或出現血性腹瀉和腹水則提示腸壁缺血。血清轉氨酶可能有短暫的升高，但肝功能可表現正常[35]。
如前所述，PVT 的癥狀通常是溫和的和非特異性的，有時甚至無癥狀。因此，可能出現漏診，在出現慢性并發癥時往往才能表現出癥狀且一般與門靜脈高壓綜合征相關。隨著血栓形成堵塞門靜脈，進一步導致腸系膜上靜脈栓塞，可能導致腸壞死，或發展為長期的門靜脈高壓，導致肝功能衰竭，或出現食管靜脈曲張及門靜脈海綿狀瘤[36]。因此，早期診斷至關重要，因為充分的治療可以實現血栓的完全再吸收。超聲檢查以其敏感性佳、可及性好、低成本、無創性等特點，被認為是經典的診斷 PVT 的有效方法。然而，與超聲相比，對比增強 CT 掃描的敏感性和特異性更優，能檢測門靜脈節段性和遠端脾靜脈血栓形成且不受腹腔內氣體干擾。目前，當懷疑 PVT 時，增強 CT 掃描可能是首選的檢查方法。
4 治療方案
PVT 一經確診，即需要積極治療，但治療方案目前并沒有達成共識，主要以個體化治療為主，包括單純藥物抗凝、手術取栓及介入治療（包括經股動脈的腸系膜上動脈置管溶栓、經皮經肝穿刺門靜脈置管溶栓、經頸內靜脈的門靜脈置管溶栓等）[37]。
Krauth 等[38]的薈萃分析結果顯示，肝素抗凝治療 PVT 有效，華法林治療 3～6 個月后有 67% 的患者血栓完全消除，13% 部分治愈；然而，20% 的患者出現持續性門靜脈阻塞并伴有門靜脈高壓和海綿樣變性；其他 PVT 的治療方法（溶栓治療和手術取栓）在 Krauth 的研究中未見報道。Bai 等[39]開展的一項隨機對照研究對比了華法林與阿司匹林治療 PVT 的效果，結果表明，華法林治療是安全有效的，并顯著降低了腹腔鏡脾切除術和奇靜脈門靜脈切斷術后室性早搏的風險；與阿司匹林相比，華法林治療能更好地保護肝功能和改善腎功能。
有研究者[40]術后早期采用經直腸肛入阿司匹林栓聯合皮下注射低分子量肝素鈣治療 PVT，結果顯示，術后 3 d、7 d 及 2 周時，肝硬變 PHT 患者術后的血小板計數明顯降低，且 PVT 發生率較未使用阿司匹林栓聯合低分子量肝素鈣組顯著降低，說明血小板功能低下可能與 PVT 發生率密切相關。肛入阿司匹林栓與口服阿司匹林在抗血小板治療中有同等的效果，在相似的血藥濃度下可避免口服阿司匹林對胃黏膜的刺激性[41]。肛入阿司匹林栓解決了術后患者禁食狀態及早期不能口服阿司匹林抗血小板功能聚集的情況。脾切除斷流術后，患者的血小板功能在早期即發生代償性增強，因此需要早期予以阿司匹林等抗血小板藥物對其功能進行限制，最終改善患者術后 PVT 發生的風險。
有學者[42]指出，聯合使用低分子量肝素鈣和低分子右旋糖酐能夠降低脾切除斷流術后的 PVT 發生率，其可能的潛在機制為：① 低分子右旋糖酐具有稀釋血液、減少血小板黏附和聚集的作用，類似阿司匹林的作用；② 低分子量肝素鈣能夠通過聯合抗凝血酶 Ⅲ，抑制凝血因子 Ⅹa 并參與血栓形成，還能促進組織纖維溶酶原激活物釋放，促進纖維蛋白溶解，從而起到預防血栓的作用[42]。
對于 PHT 術后患者，PVT 較為常見，但大多數形成緩慢且有側支循環血管，較少引起腸壞死等嚴重并發癥。對于已確診或高度懷疑急性門靜脈及腸系膜上靜脈血栓、臨床發現腸缺血壞死征象者，應盡早行外科手術治療，術中可行 Fogarty 導管門靜脈取栓術，腸段已缺血壞死則行腸段切除術[43-44]。有學者采用脾靜脈插管，術后予以低分子右旋糖酐+尿激酶聯合插管溶栓，該方法屬于有創操作，且可能出現出血、感染等嚴重并發癥，故未被廣泛采用[45]。Brunaud 等[46]對比研究了手術取栓治療及全身藥物治療的效果，結果顯示，兩者的死亡率和復發率均沒有明顯差異，但藥物治療組的住院時間明顯優于手術治療組。
5 預防措施
對于 PVT 的預防，常規的術前血栓性血友病篩查沒有顯示出任何益處，常規血栓預防的價值是有爭議的。Qi 等[47]研究了使用抗凝藥物、溶栓藥物或前列腺素對脾切除后 PVT 的血栓預防作用，發現這些藥物的使用似乎可以在不增加出血風險的情況下降低肝硬變患者脾切除后 PVT 的發生率，但在因血液疾病而行脾切除的亞組患者中沒有發現這種有益的效果。有學者基于血栓形成的危險因素（抗凝血酶 Ⅲ 活性和脾靜脈直徑）提出使用抗凝血酶 Ⅲ 濃縮物、Ⅹa 因子抑制劑以及肝素以預防肝硬變患者發生 PVT[48]。
藥物預防 PVT（一級預防措施）包括圍手術期抗凝、溶栓和抗血小板治療。預防性抗凝使用低分子量肝素不能完全避免 PVT 的出現，但可能降低了深靜脈血栓形成或肺血栓栓塞的風險。大多數手術后血栓形成出現在第 1 周，一些學者認為，抗凝預防手術后血栓形成的時間應該延長到 1 個月[48]。最近進行的一項薈萃分析[47]探討了脾切除術后 PVT 的藥理學預防作用，其結論是藥理學預防可降低 PVT 的發生率。張瑋等[49]的 meta 分析結果也顯示，脾切除斷流術后，早期開始每天應用低分子量肝素 3 200～8200 U，持續 5～14 d，能明顯降低門靜脈栓塞的發生率。然而，藥物對于門靜脈高壓或血液病患者行脾切除術后 PVT 的預防效果仍存在爭論。需要注意的是，脾切除術的適應證在亞洲和西方國家是不同的。在西方國家，大部分患者是由于血液疾病而行脾切除術；而在中國和日本，大部分患者是由于門靜脈高壓而行脾切除術。因此，脾切除適應證的不同可能導致藥理學作用的差異。也有研究[50]表明，肝素聯合抗血小板藥物或維生素 K 拮抗劑可用于高危脾切除患者，由于該方案術后有出血的風險，故肝素聯合抗血小板藥物或維生素 K 拮抗劑（如華法林）的管理似乎很困難。大多數已發表的文獻都不推薦以藥物預防為主要預防手段。門靜脈高壓的患者存在這一病理特征，即術前患者的機體往往處于全身性凝血功能障礙，加之門靜脈系統的凝血功能會在術后發生亢進，故對于該類患者的預防工作往往從手術開始做起，如手術前后嚴格的無菌操作技術，避免術后腹腔感染；避免大出血以免術中大量輸入過多的庫存血；牢靠的止血方式，避免過多鉗夾，對膈肌創面的滲血逐一縫合，避免去纖維化作用致出血不易自凝。推薦采用超聲刀進行賁門周圍血管離斷，因良好的止血對于術后應用抗凝藥物至關重要[50-52]。
超聲多普勒或 CT 掃描作為最佳預防方法（二級預防），主要用于高危患者（大脾、mielodysplasic 綜合征和血小板增多癥），也可用于早期診斷。筆者認為，當出現任何可疑的臨床表現時，應進行增強 CT 掃描，超聲檢查可能導致許多誤診。但腹腔鏡脾切除斷流術后增強 CT 掃描對高危血栓栓塞患者的價值仍不清楚。
為避免 PVT 后并發癥的出現，應開始抗凝治療（三級預防）。在接受低分子量肝素抗凝治療 2～6 個月后，約有 75% 的患者血栓完全消失，剩下的 25% 患者臨床癥狀明顯改善[53]。抗凝似乎是最有效的治療方法，在大多數情況下可以解決這一問題。
6 小結
PVT 是脾切除術的并發癥，病因復雜，臨床癥狀隱匿，不易早期診斷。目前大部分國內和國外研究熱點都集中于 PVT 之后的抗凝治療，建議使用治療劑量的肝素抗凝，然后口服 3～6 個月的華法林。預防方面，建議使用低分子量肝素聯合阿司匹林等進行預防性抗凝，并定期復查腹部增強 CT 了解治療效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：謝飛，文稿撰寫；鐘平勇、華豪和牟廷剛，文獻查閱；楊琴，文稿修改。
盡管在目前的創傷處理和腫瘤手術中，脾切除術的適應證有所減少，但脾切除術仍是一種常見的外科手術。脾切除術的并發癥主要包括手術并發癥以及術后并發癥。前者主要為出血和胰尾損傷所致的胰瘺，后者則為感染以及血栓栓塞形成[1]。脾切除術后的血栓性并發癥包括門-腸系膜系統血栓形成、腔靜脈系統血栓形成以及肺栓塞。其中，門靜脈血栓的起源可能是多因素的。患者的基本情況與脾臟切除指征是評估患者血栓形成風險（包括是否存在肝硬變或骨髓增生障礙）時必須考慮的因素[2]。腹腔內局部炎癥反應（如胰腺炎和炎癥性腸病）或者創傷（如脾切除術）會增加門靜脈血栓形成（PVT）的風險，并傾向于影響較大的靜脈；遺傳性和獲得性血栓性血友病（如凝血酶原 G20210 突變）和與系統性疾病（如腎病綜合征和惡性腫瘤）相關的高凝狀態則更容易影響小靜脈[3]。然而，這并沒有特定的規律。外科手術引起 PVT 的一個主要局部原因即為脾切除手術，現筆者重點從流行病學、病理生理學和風險因素，以及術后 PVT 的預防、診斷、治療等方面綜述國內外的最新進展。
1 流行病學及病理生理學
PVT 是脾切除術的并發癥，較出血或感染少見，但可能是致命的。它被認為是一個不常見的事件，隨著診斷技術的不斷提高，它的診斷率較以前明顯升高。研究[4-5]表明，PVT 在開放性脾切除手術中的發生率為 1.6% 至 11%。近十幾年來，腹腔鏡脾切除術在選擇性脾外科手術中越來越受歡迎。腹腔鏡方法大大縮短了住院時間，患者出院后可能會出現血栓形成，從而使診斷延遲。由于 PVT 的癥狀通常較輕且非特異性，有時患者甚至沒有任何癥狀，從而導致患者漏診。肝硬變患者的慢性并發癥通常與門靜脈高壓綜合征相關[6]。因此，腹腔鏡脾切除術后 PVT 的發生率在不同的報道中完全不同，在 8% 到 55% 之間[7-8]。Ikeda 等[7]報道了腹腔鏡脾切除術后 PVT 的最高發生率，達 55%。然而，67%[8]的病例是無癥狀的，并在增強 CT 掃描后確診。由于許多患者仍然沒有癥狀，這種并發癥的實際發生率可能被低估了。此外，文獻報道的一些研究是橫向研究，即研究的是各種原因所致 PVT 的總體發生率，而不是術后的實際發生率。總的來說，開腹脾切除術后 PVT 的真實發生率并沒有得到明確調查，開腹手術術后與腹腔鏡手術相比較，PVT 的發生率似乎在腹腔鏡手術后更高。其原因可能有以下幾方面：① 超聲刀進行組織離斷及擴張血管時，可能會對組織及血管內皮功能造成損傷；② 術中 CO2 氣腹的建立，使機體處于高凝狀態；③ 腹腔鏡下使用直線切割閉合器對脾蒂進行離斷，可能會對組織及血管內皮造成損傷[9]。
多種因素可能導致脾切除術后血栓性并發癥的發生，包括高凝狀態、血小板活化、內皮細胞改變、脂質改變以及門靜脈血流動力學改變[10]。脾切除術后患者一般處于高凝狀態，伴隨術后相關實驗室指標升高，如血小板計數（從第 3 天開始）、纖維蛋白原、組織纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激活物、活化的部分凝血活酶時間等[11]。在脾切除術后的隨訪中，血小板增多和高纖維蛋白原血癥持續存在。血栓彈性成像測量證實，高凝狀態在脾臟切除后第 2 天明顯，并持續至少 3 個月[12]。脾靜脈結扎的血流動力學作用是減少門靜脈血流，無論患者是否有門靜脈高壓和肝硬變[13]。Danno 等[14]的研究表明，當術前 CT 掃描測量脾靜脈直徑≥8 mm 時，脾切除術后 PVT 的風險與脾靜脈的直徑成正比。陳國富等[15]的研究顯示，導致 PVT 的主要因素是門靜脈血流速度和門靜脈內膜的病理改變。
“Virchow”三聯征包括靜脈淤滯、高凝狀態和內皮功能障礙，是導致血栓栓塞事件的 3 個已知的病理生理因素，包括 PVT[16]。肝架構紊亂導致的門靜脈血流停滯被認為在肝纖維化中起主要作用。研究[17]發現，在超聲多普勒下，門靜脈血流速度低于 15 cm/s 是肝硬變伴 PVT 發生的最具影響的危險因素。門靜脈血流停滯也可能是自發性門靜脈分流導致“偷竊”綜合征的結果。Violi 等[18]的研究表明，流量大于 400 mL/min、流速大于 10 cm/s 的側支血管的存在是病毒性肝硬變發生 PVT 的重要預測因素。內窺鏡治療出血（硬化療法和靜脈曲張帶結扎術）、腹部手術、炎癥或創傷以及腫瘤細胞的血管侵犯 ［肝細胞肝癌（HCC）、膽管癌和轉移性肝癌］，由于直接的血管損傷和血流障礙，都被認為是 PVT 的潛在決定因素[19]。既往的腹部手術和脾切除術也被報道為 PVT 的高危因素，特別是在一項涉及 113 例非惡性肝硬變患者的回顧性研究[20]中，脾切除術后患 PVT 的風險是普通肝硬變患者的 10 倍，而其相對風險程度與肝功能障礙嚴重程度無關。
需要特別說明的是，肝硬變合并門靜脈高壓癥（portal hypertension，PHT）患者行脾切除斷流術后 PVT 的發生率呈整體上升趨勢。研究[21]報道，肝硬變 PHT 患者行脾切除斷流術后的 PVT 發生率為 22.2%～37.5%。脾切除斷流術后，肝硬變 PHT 患者形成 PVT 的主要原因有以下幾方面：① 肝硬變 PHT 患者也有高凝狀態，并且肝硬變導致抗凝血因子（蛋白 C、蛋白 S 和抗凝血酶 Ⅲ）減少和促凝因子（凝血因子 Ⅷ 和 VonWillebrand 因子）增加[22]。不僅如此，PHT 患者術后血小板計數急劇升高且功能異常，進一步加重術后患者血液高凝狀態。有研究報道[23-24]顯示，行脾切除斷流術后 2 周，患者血小板計數可高達（800～1 000）×109/L。② 手術結扎脾靜脈導致血管形成盲端，血流受阻、瘀滯；另一方面，脾靜脈內皮細胞受損，激活凝血系統，從而導致 PVT。有研究報道[24]顯示，脾靜脈手術結扎及脾靜脈內皮細胞損傷為 PHT 患者形成脾靜脈血栓最主要的原因，PHT 患者的脾靜脈血栓發生率為 45%。而 Wu 等[25]的研究表明，脾靜脈血栓占脾切除斷流術后 PVT 的 72.4%。③ PHT 患者有明顯的血流動力學改變，肝硬變使門靜脈血流速度降低，門靜脈直徑增寬。當患者行脾切除斷流術后，門靜脈壓力降低，使門靜脈內流向肝內的血流減少，且流速減慢[26]。④ 不合理地使用止血藥物。⑤ 其他原因，如巨脾、脾靜脈直徑粗大、腹腔鏡手術等。
2 風險因素
有一些因素會增加 PVT 的風險。脾腫大超過 1 kg 會增加脾切除后所有并發癥的風險，特別是 PVT 的風險，約提高 14 倍[27]。這種現象的一個可能的解釋是，脾靜脈流量的突然減少，引起血栓向門靜脈的近端移動。除此之外，血小板數量與切除的脾體積成反比[27-28]。
有研究[29]顯示，脾切除術后血小板計數大于 1 000×109/L 時，PVT 的風險明顯升高。然而，Kercher 等[30]指出，原發性血小板增多癥是血栓形成風險增加的一種危險因素，而非繼發性血小板增多癥，其結論是脾切除后的血小板增多并不意味著 PVT 的風險更高。最近的其他研究[10]指出，脾切除術后只有合并血小板相關性疾病時才會增加 PVT 的風險。無論如何，當血小板計數達到每升上百萬個時，抗血小板治療被普遍應用于臨床。
研究[31]報道，121 例脾切除術后 PVT 的發生率為 11.5%，血栓形成的中位時間為 9 d。血栓形成的風險，尤其是門靜脈系統血栓形成的風險，與脾切除的適應證和患者的基本情況有關：創傷患者的脾切除不太可能導致血栓形成，而肝硬變、骨髓增生性疾病和脾腫大的患者形成血栓的風險更高[31]。肝硬變患者脾切除后 PVT 的風險明顯增高，發生率從 17% 到 36% 不等[32]。術前門靜脈直徑增寬、術后血小板增多和胃食管斷流是 PVT 的危險因素，脾腫大是 PVT 的先兆。
在手術入路方面，Ikeda 等[7]發現，腹腔鏡手術后 PVT 的發生率高于開腹手術后；可能的原因包括氣腹和腹腔鏡血管吻合器技術。然而，在 Ikeda 等[7]研究的研究對象中，很少有合并肝硬變的患者，且患者的凝血功能大多正常。試驗研究[7]提示，在腹腔鏡手術中，反特倫德勒姆堡體位時，CO2 氣腹減少了門靜脈和脾靜脈的血流量，因為血流量的減少與腹內壓成正比。這些發現可能提示，腹腔鏡手術可能是 PVT 的起點，盡管血栓形成發生在手術后幾周或幾個月。行腹腔鏡脾切除術的患者中，血小板計數在術后增加到基線水平的 8 倍是腹腔鏡下脾切除術后 PVT 的危險因素，而無肝硬變患者術后抗凝的敏感性明顯高于肝硬變患者[2]。有研究[33]報道，肝硬變脾功能亢進患者行腹腔鏡脾切除術后 PVT 的發生率為 30%～40%。
Kuroki 等[34]研究發現，脾靜脈直徑是門靜脈或脾靜脈血栓發生最有效的預測指標，10 mm 是準確的脾靜脈直徑截斷值，可作為脾靜脈血栓的預測因子；此外，脾靜脈直徑是判斷脾靜脈血栓發展為 PVT 最有效的預測指標，14 mm 是準確的截斷值。
鄭波等[9]通過對 76 例肝硬變門靜脈高壓伴脾功能亢進患者的臨床研究顯示，脾切除術后 PVT 的形成與以下因素相關：① 不同程度的粥樣硬化和血管內皮損傷；② 脾靜脈直徑>12 mm、門靜脈直徑>13 mm、門靜脈血流速度<18 cm/s、D-二聚體水平升高（>4 mg/L）和血小板計數升高（>400×109/L）。
3 臨床表現與診斷
PVT 后臨床表現是多變的，可以包括急性腹痛或背痛，但更多時候是無癥狀的。若合并發熱，應懷疑以感染血栓為特征的膿毒性 PVT。若劇烈疼痛持續 5～7 d，或出現血性腹瀉和腹水則提示腸壁缺血。血清轉氨酶可能有短暫的升高，但肝功能可表現正常[35]。
如前所述，PVT 的癥狀通常是溫和的和非特異性的，有時甚至無癥狀。因此，可能出現漏診，在出現慢性并發癥時往往才能表現出癥狀且一般與門靜脈高壓綜合征相關。隨著血栓形成堵塞門靜脈，進一步導致腸系膜上靜脈栓塞，可能導致腸壞死，或發展為長期的門靜脈高壓，導致肝功能衰竭，或出現食管靜脈曲張及門靜脈海綿狀瘤[36]。因此，早期診斷至關重要，因為充分的治療可以實現血栓的完全再吸收。超聲檢查以其敏感性佳、可及性好、低成本、無創性等特點，被認為是經典的診斷 PVT 的有效方法。然而，與超聲相比，對比增強 CT 掃描的敏感性和特異性更優，能檢測門靜脈節段性和遠端脾靜脈血栓形成且不受腹腔內氣體干擾。目前，當懷疑 PVT 時，增強 CT 掃描可能是首選的檢查方法。
4 治療方案
PVT 一經確診，即需要積極治療，但治療方案目前并沒有達成共識，主要以個體化治療為主，包括單純藥物抗凝、手術取栓及介入治療（包括經股動脈的腸系膜上動脈置管溶栓、經皮經肝穿刺門靜脈置管溶栓、經頸內靜脈的門靜脈置管溶栓等）[37]。
Krauth 等[38]的薈萃分析結果顯示，肝素抗凝治療 PVT 有效，華法林治療 3～6 個月后有 67% 的患者血栓完全消除，13% 部分治愈；然而，20% 的患者出現持續性門靜脈阻塞并伴有門靜脈高壓和海綿樣變性；其他 PVT 的治療方法（溶栓治療和手術取栓）在 Krauth 的研究中未見報道。Bai 等[39]開展的一項隨機對照研究對比了華法林與阿司匹林治療 PVT 的效果，結果表明，華法林治療是安全有效的，并顯著降低了腹腔鏡脾切除術和奇靜脈門靜脈切斷術后室性早搏的風險；與阿司匹林相比，華法林治療能更好地保護肝功能和改善腎功能。
有研究者[40]術后早期采用經直腸肛入阿司匹林栓聯合皮下注射低分子量肝素鈣治療 PVT，結果顯示，術后 3 d、7 d 及 2 周時，肝硬變 PHT 患者術后的血小板計數明顯降低，且 PVT 發生率較未使用阿司匹林栓聯合低分子量肝素鈣組顯著降低，說明血小板功能低下可能與 PVT 發生率密切相關。肛入阿司匹林栓與口服阿司匹林在抗血小板治療中有同等的效果，在相似的血藥濃度下可避免口服阿司匹林對胃黏膜的刺激性[41]。肛入阿司匹林栓解決了術后患者禁食狀態及早期不能口服阿司匹林抗血小板功能聚集的情況。脾切除斷流術后，患者的血小板功能在早期即發生代償性增強，因此需要早期予以阿司匹林等抗血小板藥物對其功能進行限制，最終改善患者術后 PVT 發生的風險。
有學者[42]指出，聯合使用低分子量肝素鈣和低分子右旋糖酐能夠降低脾切除斷流術后的 PVT 發生率，其可能的潛在機制為：① 低分子右旋糖酐具有稀釋血液、減少血小板黏附和聚集的作用，類似阿司匹林的作用；② 低分子量肝素鈣能夠通過聯合抗凝血酶 Ⅲ，抑制凝血因子 Ⅹa 并參與血栓形成，還能促進組織纖維溶酶原激活物釋放，促進纖維蛋白溶解，從而起到預防血栓的作用[42]。
對于 PHT 術后患者，PVT 較為常見，但大多數形成緩慢且有側支循環血管，較少引起腸壞死等嚴重并發癥。對于已確診或高度懷疑急性門靜脈及腸系膜上靜脈血栓、臨床發現腸缺血壞死征象者，應盡早行外科手術治療，術中可行 Fogarty 導管門靜脈取栓術，腸段已缺血壞死則行腸段切除術[43-44]。有學者采用脾靜脈插管，術后予以低分子右旋糖酐+尿激酶聯合插管溶栓，該方法屬于有創操作，且可能出現出血、感染等嚴重并發癥，故未被廣泛采用[45]。Brunaud 等[46]對比研究了手術取栓治療及全身藥物治療的效果，結果顯示，兩者的死亡率和復發率均沒有明顯差異，但藥物治療組的住院時間明顯優于手術治療組。
5 預防措施
對于 PVT 的預防，常規的術前血栓性血友病篩查沒有顯示出任何益處，常規血栓預防的價值是有爭議的。Qi 等[47]研究了使用抗凝藥物、溶栓藥物或前列腺素對脾切除后 PVT 的血栓預防作用，發現這些藥物的使用似乎可以在不增加出血風險的情況下降低肝硬變患者脾切除后 PVT 的發生率，但在因血液疾病而行脾切除的亞組患者中沒有發現這種有益的效果。有學者基于血栓形成的危險因素（抗凝血酶 Ⅲ 活性和脾靜脈直徑）提出使用抗凝血酶 Ⅲ 濃縮物、Ⅹa 因子抑制劑以及肝素以預防肝硬變患者發生 PVT[48]。
藥物預防 PVT（一級預防措施）包括圍手術期抗凝、溶栓和抗血小板治療。預防性抗凝使用低分子量肝素不能完全避免 PVT 的出現，但可能降低了深靜脈血栓形成或肺血栓栓塞的風險。大多數手術后血栓形成出現在第 1 周，一些學者認為，抗凝預防手術后血栓形成的時間應該延長到 1 個月[48]。最近進行的一項薈萃分析[47]探討了脾切除術后 PVT 的藥理學預防作用，其結論是藥理學預防可降低 PVT 的發生率。張瑋等[49]的 meta 分析結果也顯示，脾切除斷流術后，早期開始每天應用低分子量肝素 3 200～8200 U，持續 5～14 d，能明顯降低門靜脈栓塞的發生率。然而，藥物對于門靜脈高壓或血液病患者行脾切除術后 PVT 的預防效果仍存在爭論。需要注意的是，脾切除術的適應證在亞洲和西方國家是不同的。在西方國家，大部分患者是由于血液疾病而行脾切除術；而在中國和日本，大部分患者是由于門靜脈高壓而行脾切除術。因此，脾切除適應證的不同可能導致藥理學作用的差異。也有研究[50]表明，肝素聯合抗血小板藥物或維生素 K 拮抗劑可用于高危脾切除患者，由于該方案術后有出血的風險，故肝素聯合抗血小板藥物或維生素 K 拮抗劑（如華法林）的管理似乎很困難。大多數已發表的文獻都不推薦以藥物預防為主要預防手段。門靜脈高壓的患者存在這一病理特征，即術前患者的機體往往處于全身性凝血功能障礙，加之門靜脈系統的凝血功能會在術后發生亢進，故對于該類患者的預防工作往往從手術開始做起，如手術前后嚴格的無菌操作技術，避免術后腹腔感染；避免大出血以免術中大量輸入過多的庫存血；牢靠的止血方式，避免過多鉗夾，對膈肌創面的滲血逐一縫合，避免去纖維化作用致出血不易自凝。推薦采用超聲刀進行賁門周圍血管離斷，因良好的止血對于術后應用抗凝藥物至關重要[50-52]。
超聲多普勒或 CT 掃描作為最佳預防方法（二級預防），主要用于高危患者（大脾、mielodysplasic 綜合征和血小板增多癥），也可用于早期診斷。筆者認為，當出現任何可疑的臨床表現時，應進行增強 CT 掃描，超聲檢查可能導致許多誤診。但腹腔鏡脾切除斷流術后增強 CT 掃描對高危血栓栓塞患者的價值仍不清楚。
為避免 PVT 后并發癥的出現，應開始抗凝治療（三級預防）。在接受低分子量肝素抗凝治療 2～6 個月后，約有 75% 的患者血栓完全消失，剩下的 25% 患者臨床癥狀明顯改善[53]。抗凝似乎是最有效的治療方法，在大多數情況下可以解決這一問題。
6 小結
PVT 是脾切除術的并發癥，病因復雜，臨床癥狀隱匿，不易早期診斷。目前大部分國內和國外研究熱點都集中于 PVT 之后的抗凝治療，建議使用治療劑量的肝素抗凝，然后口服 3～6 個月的華法林。預防方面，建議使用低分子量肝素聯合阿司匹林等進行預防性抗凝，并定期復查腹部增強 CT 了解治療效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：謝飛，文稿撰寫；鐘平勇、華豪和牟廷剛，文獻查閱；楊琴，文稿修改。