引用本文： 謝澤榮, 吳孟航, 任秋平, 汪守平, 譚一非. 加速康復外科在肝移植中的作用及安全性. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(11): 1463-1468. doi: 10.7507/1007-9424.202005069 復制
目前肝移植仍然是唯一有機會根治肝硬化和部分肝臟腫瘤的治療方式，患者及移植物的存活率逐漸提高，但手術本身及疾病情況的復雜性使得肝移植患者仍然面臨著術后并發癥高發、住院時間長、費用高等問題。加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）[1]，也稱快速康復外科（fast-track surgery，FTS），是基于循證醫學的旨在優化圍手術期管理，以減輕術后應激反應、促進恢復、控制術后并發癥及住院時間的多模塊化管理。繼胃腸外科后，ERAS 已被證實可應用于多種外科領域，包括肝切除術[2]。近年來，ERAS 也開始了在肝移植領域的嘗試，但對于患者術前合并癥、術后并發癥及手術程序更為復雜的肝移植，其應用效果尚未得到普遍認可和實踐。一些移植中心對 ERAS 的部分內容，如早期拔管[3]或術后營養方案[4]進行單獨探索，也有對包含整個圍手術期的系統性管理方案進行效果評估的報道[3,5-6]，而不同的實施內容也可能是造成結論不統一的原因。總體而言，目前絕大多數研究證實了 ERAS 在肝移植患者中的應用是安全的，并且能不同程度地加速術后康復及縮短住院時間，初步確定了 ERAS 在肝移植患者中的積極作用。現主要就 ERAS 應用于肝移植的臨床效果和安全性作一綜述。
1 術前準備—打下基礎
目前多數研究著眼于 ERAS 在術后對功能恢復的促進，而完整的 ERAS 方案則是包含了整個圍手術期的管理，術前的精心準備以及術中的技術改良都是患者術后康復的保障。對條件允許的患者[5-7]應予以包括 ERAS 相關知識的術前教育，緩解患者焦慮情緒，同時提高依從性。目前已不主張術前做腸道準備，僅禁食、禁飲。與傳統管理不同，一些移植中心在術前約 2 h 給予 ERAS 患者口服高碳水化合物飲料[5-6]，以減輕患者的饑餓和應激狀態。美國加速康復協會[4]指出，術前禁食與饑餓、焦慮、胰島素抵抗等相關，而術前口服流質碳水化合物不會增加胃容積，反而可以促進胃排空。但目前在肝移植中尚無針對術前口服碳水化合物作用的研究，而在結腸手術中已發現其可通過激活蛋白激酶改善術后胰島素抵抗[8]。
2 術中—控制失血、輸血及縮短手術時間
肝臟疾病的嚴重程度和移植過程本身可能會不同程度地改變藥物的藥代動力學和藥效學作用，這就需要麻醉醫師術前對患者病情有足夠的了解，術中選擇適當的藥物劑量以獲得足夠的麻醉深度和術后疼痛控制，同時避免過度鎮靜，后者會增加術后延遲拔管的風險。
大量出血是肝移植術中的主要并發癥，直接影響輸血和手術時間，并且增加術后并發癥風險。除精細的手術操作外，ERAS 理念可通過液體和中心靜脈壓（CVP）管理進一步減少出血。根據 Poiser 層流公式，肝靜脈損傷引起的出血與血管壁的壓差及血管半徑的四次方成正比，當 CVP 降低時，下腔靜脈、肝靜脈和肝竇的壓力也隨之降低，因而減小血管壁壓差和血管半徑，從而控制失血[9]。Rao 等[7]報道，術中控制輸液量和 CVP（< 5 cm H2O）可有效控制術中出血、輸血及手術時間，必要時甚至可以一定程度地犧牲肝功能以減少術中出血，Spearman 相關性分析表明，手術時間和術中失血與 ICU 住院時間及住院時間直接相關。四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）肝移植中心采取術中液體治療的目標導向化，使 CVP 相對穩定于較低水平，對于解剖游離病肝階段的出血有明顯控制作用，結果術中出血及手術時間均優于對照組[6]。此外，一項針對術中低 CVP 的隨機試驗[10]還發現，通過改變體位、限制輸液量和硝酸甘油的使用而保持的術中低 CVP（< 5 mm Hg 或比基線低約 40%），不僅能減少術中出血和輸血，還可顯著降低術后胸腔積液、肺炎、肺水腫等并發癥的發生率，而輸血相關的急性肺損傷也是過量輸血患者中最常見且最嚴重的并發癥，與多器官功能衰竭和死亡率呈正相關。一項包含 7 項 RCT 的 meta 分析[11]也證實術中限制性液體管理方案能有效減少術中出血，并對術后機械通氣時間和肺部并發癥有控制作用。
術中大量出血往往伴隨著輸血和手術時間延長，這些均被認為是術后機械通氣時間延長的危險因素[3,12-13]，而如何盡早拔除氣管插管則是 ERAS 所要解決的核心問題之一。也有學者[14]提出，手術時間與氣管拔管的時間存在一定聯系，但尚需要進一步的研究證實。因此，ERAS 的應用不應局限于術后護理方案的改善，術前準備和術中外科與麻醉醫師的精密配合都是必不可少的環節，也反映 ERAS 的多學科合作、多模式的集束化管理方式。
3 ERAS 在術后的應用進展
3.1 早期氣管插管拔管
早期拔除氣管插管是肝移植 ERAS 中被研究得最多的一個環節，是 ERAS 方案中的重要組成部分。術中機械通氣，尤其是高頻率通氣與術后呼吸并發癥以及醫療資源利用相關[15]。有研究[16]發現，超過三分之一的肝移植患者存在細菌和（或）真菌感染，而機械通氣則是感染的獨立危險因素。因此，術后盡早拔管對于移植后的康復至關重要。
Rossaint 等[17]在 20 世紀 90 年代初的非干預性的觀察試驗中首次報道了肝移植術后迅速拔管，而直到 7 年后才有研究[18]初步評估其風險和成本效益。目前肝移植術后可迅速拔除氣管插管基本已達成共識，但對其適用人群范圍仍存爭議，不過總體來講，早期成功拔管率逐漸提高，適用范圍不斷擴大，如美國在 2007 年的一項多中心調查[18]顯示，術后立即拔管的成功率為 7.1%～66.9%，早期拔管的患者中術后不良事件發生率為 7.7%，主要為手術相關和肺部并發癥，后者多為輕度，僅需供氧支持；我院肝移植中心自 2016 年正式開始實行 ERAS 后的 1 年內，移植后立即拔管率高達 88.5%[6]。早期拔管的成功率會受到患者病情、移植物功能、術中情況等的影響，已有研究[19]對其風險因素進行了歸納。
有多項研究[1,12]顯示移植后立即拔管并不增加再插管率，而有早期的報道[20]更顯示機械通氣時間延長的患者其再插管率顯著增高；而且早期氣管插管拔管可有效控制與插管相關的多種并發癥，甚至可降低 ICU 的住院死亡率[21]，同時也使得患者提前進入下一步臨床干預，是加速康復的基礎。
總之，肝移植后快速拔除氣管插管在多數患者中是安全、可行的，也是推進整個 ERAS 方案的核心手段之一，但其本身并不是一種終結或目標，而是一種實現更好的管理方案的工具或手段，ERAS 也不應該局限于追求更早的拔管，其最終目的是功能恢復[22]。
3.2 加速功能恢復
3.2.1 減少引流裝置使用
術后早期功能恢復是 ERAS 的主要目標，即使未能早期拔除氣管插管，仍有機會完成快于傳統管理的加速康復，其另一項內容便是及時拔除引流裝置，包括胃管、尿管、腹腔引流管等，以促進患者的進食、身體活動、排便等功能恢復。通常結束機械通氣后，首先便要盡快拔除鼻胃管[6]，從而使患者及早向腸內和經口營養過渡，縮短胃腸功能恢復的時間。一般認為術后第 1 天便可以拔除胃管[23-24]，甚至 Rao 等[7]報道了術前不常規安置胃管的成功實踐，法國團隊[5]也證實了其可行性。留置胃管易引起患者的緊張情緒和不適，甚至可能因為影響咳嗽而增加肺部感染的風險。類似地，與傳統護理相比，ERAS 方案提倡更早地拔除尿管[5,23]及腹腔引流管，以便于患者下床活動，同時有利于控制尿路感染以及經引流管的逆行性感染[7]。Brustia 及其團隊[5]選擇在移植結束時不常規放置腹腔引流管，雖然最終 ERAS 組仍有一半的患者放置了引流管，但該比例在對照組則高達 95%，其平均拔管時間也顯著長于 ERAS 組（4 d 比 1 d）。簡言之，長期的實踐已經證實了少用甚至不用胃管、尿管等引流裝置是安全的，并有利于實現早期功能恢復。
3.2.2 促進飲食、改善營養不良
終末期肝臟疾病患者往往存在能量和營養攝入障礙，而移植后長時間不能正常飲食更加劇了能量失衡和營養不良的風險。據文獻[25]報道，負能量平衡的發生率在肝移植前后可分別高達 71.4% 和 77.8%，而營養不良率則更是高達 57.5% 和 86.4%。營養不良不僅增加包括移植物功能受損等多種術后并發癥的風險及增加住院時間，而且與死亡率相關。術后由腸外營養向腸內及經口營養的過渡是患者功能恢復的重要標志，也是促進患者快速康復的關鍵環節之一，并且恢復自主飲食也常是出院的標準之一。通常拔除胃管后 ERAS 患者即可經口進食清淡流質飲食，多數可在術后第 1 天開始[5,23-24,26]。近期一項研究[1]顯示，ERAS 患者僅需 3～5 d 的靜脈營養支持，1 周之內即恢復到正常飲食，而傳統管理患者于術后 5～7 d 才開始經口飲食；此外，在開始經口飲食前，可通過床旁言語療法評估患者吞咽功能[24]。與腸外營養相比，腸內營養能有效降低費用和減少并發癥并縮短住院時間，而且不易引起液體過負荷或電解質紊亂[27]。因此，即使因為各種原因（如延長機械通氣時間）不能經口飲食，也要毫不猶豫地安置鼻飼管進行腸內營養，同時逐漸減少靜脈輸液量。另一方面，對于飲食結構，蛋白質的攝入又比總卡路里更為關鍵。患者的飲食中應及早加入富含蛋白質的營養補充劑并可在出院后繼續服用一段時間。近年來多項研究[28-29]顯示，高蛋白口服營養補劑還可減少術后并發癥、縮短住院時間并減少再入院風險。經口和腸內營養還可促進腸道功能恢復，實施 ERAS 患者的排氣、排便時間均比對照患者提前[26]，腸梗阻及感染的風險隨之降低，然而無肝期的存在和長時間的開腹可引起胃腸道淤血水腫，易造成術后胃腸功能不全而難以耐受經口或腸內營養，給 ERAS 的實施造成了一定的阻礙。日本的一項多中心隨機對照試驗[30]證實，一些草藥可以輔助提高 ERAS 方案的實施，服用草藥的患者術后經口或管飼腸內營養的能量攝入以及門靜脈血流量明顯高于安慰劑對照組。總體而言，ERAS 患者飲食及腸道功能恢復各階段均早于傳統模式組，充足的營養也是身體鍛煉、傷口愈合等的重要支撐，使患者提前達到出院條件，如 Brustia 等[5]報道，ERAS 患者平均術后第 2 天即可開始固體飲食，而對照組則需 4 d，對應的出院時間也比 ERAS 患者延長了 8.5 d。
3.2.3 促進運動和呼吸系統恢復
ERAS 促進早期功能恢復的另一重要內容則是早期動員，積極的身體鍛煉被證實與住院時間密切相關[31]。及時的身體活動可促進循環、肌肉骨骼等系統的功能恢復，是 ERAS 的主要目標之一，且能防止因長時間臥床而引起的肺部感染、栓塞、褥瘡等[32]。有研究[33]發現，長時間臥床還可導致胰島素抵抗等代謝異常，促使內臟脂肪堆積，并且可能引起患者情緒惡化，治療依從性隨之降低。與傳統管理不同，目前多數移植中心認為移植后第 1 天即可開始身體活動訓練[5,7,20,24]，從床上的位移、坐起開始，循序漸進，順利者第 3 天即可正常行走，而傳統管理者則需 6 d[1]。同時 ERAS 強調呼吸訓練的重要性，如采用持續正壓通氣或激勵肺活量計[34]促進肺功能恢復。我院移植中心術后對患者進行包括肢體、體力活動及轉移訓練的系統性運動訓練并輔以呼吸訓練和體位引流，對肺部感染控制取得了一定成效。總之，應始終保證在安全的前提下進行活動，其次要根據患者情況制定個體化目標，如術后第 1 天坐起的時間和次數、開始獨立行走的時間等，必要時可由康復訓練師輔助。
3.2.4 其他效果
既往認為，術后鎮痛藥物的使用可能影響腸道蠕動的恢復，但 ERAS 理念認為術后適當鎮痛可促進患者呼吸鍛煉、下床活動等，另外，更早的拔除各種引流裝置也減輕了疼痛。Xu 等[1]報道了術后予以 ERAS 患者 5～7 d 的弱阿片類鎮痛，每天 2 次評估疼痛，結果 ERAS 組患者的疼痛評分顯著低于對照組患者，并且經口進食及下床活動時間均早于對照組。另一項研究[5]則顯示，獲得同樣的疼痛控制，ERAS 患者所需口服鎮痛時間較傳統管理者更短。此外，考慮到手術時間長及供肝溫度低，多項研究[1,23]證實術中以毛毯保溫可有效預防低體溫風險。總體而言，目前多支持術后常規鎮痛，這對患者的下床活動等有明顯促進作用。
3.3 縮短 ICU 住院時間及整體住院時間
絕大多數移植患者常規于術后進入 ICU 以對血流動力學、呼吸、代謝等進行密切的監測和支持。隨著外科和麻醉技術的不斷發展，以術后早期拔管為主的 ERAS 的不斷普及，肝移植患者術后對 ICU 的依賴逐漸降低，相較于傳統管理提前的功能恢復也使得接受 ERAS 的患者更早達到返回普通病房及出院的標準。國內外多項回顧性研究顯示 ERAS 組患者的 ICU 住院時間[1,3,6]及術后總住院時間[1,3,6,35]較傳統管理組患者明顯縮短；南京的一項前瞻性隨機單盲試驗[7]中，快速康復組與對照組的中位 ICU 住院時間分別為 2 d 和 5 d、中位住院時間分別為 18 d 和 28 d；另一項前瞻性觀察性[34]研究則顯示，在手術時間和冷缺血時間無明顯差異的情況下，快速康復組患者的中位 ICU 住院時間比對照組縮短了 1.8 d 且不增加 ICU 再入院率，其住院時間則從 6.5 d 縮短為 5.6 d；而后法國團隊[5]也得到了相似的結果，在 ICU 住院時間縮短 1.5 d 的同時，術后總住院時間更是減少了近一半（47%）；近期一項對 10 項研究的 meta 分析[21]顯示，移植后立即拔管的患者 ICU 住院時間平均比延遲拔管者短 2.1 d，住院時間則平均縮短了 6.4 d。盡管各移植中心對于 ERAS 的納入標準存在一定差異，但均顯示快速康復方案并不增加 ICU 或總體再入院率[5,7,34,36]，而且 Yataco 等[36]還發現，術后住院不超過 7 d 的患者再入院率較超過 7 d 者明顯降低。
ICU 對醫護人員和設備資源的要求以及治療費用均比普通病房高，當移植后早期拔管的成功率逐漸提高的同時，能否跳過 ICU 直接返回外科病房成了新的論題。事實上，梅奧診所[37]自 2002 年便開始了大量嘗試并將快速康復路徑重新定義為移植后早期拔管、經麻醉后護理單元（PACU）恢復后直接轉入外科病房而不經過 ICU 治療后，在依靠外科及麻醉醫師的密切配合下，在研究中納入了 870 例受體，有 523 例（60.1%）進入快速康復路徑，其中僅 10 例（1.9%）后期因外科原因等轉入 ICU 治療，多因素分析顯示患者年齡、MELD 評分、手術時間、術中輸血等是影響快速康復的因素；隨后，Echeverri 等[23]在成人活體肝移植中進行了相似的實踐，46 例患者（32%）實現快速康復，僅 2 例后期因為外科并發癥而退出試驗組。需要注意的是，在轉回外科病房前，要保證患者已完全恢復自主呼吸和血流動力學穩定，這使得患者在 PACU 時需要更長時間、更高要求的管理，對于麻醉醫師緊缺的醫院提出了挑戰，甚至還可能干擾手術室其他患者的管理；再者，跳過 ICU 的患者在外科病房的前 24 h 仍需一對一的護理[22]，這些都增加了在我國的推廣難度。
由于是否進入 ERAS 流程多由外科醫師與麻醉醫師共同決定或遵守既定的納入標準，結果 ERAS 組患者的情況往往在不同維度優于對照組，如年齡、MELD 評分等。為了減少患者本身因素的干擾，Loh 等[35]又繼續基于年齡、性別、術前 MELD 評分等進行傾向性評分匹配使 2 組基線水平一致后，結果 ERAS 組患者的平均住院時間仍比對照組縮短了多達 3.2 d。ERAS 的應用減少了患者對 ICU 的依賴已基本成為共識，同時能夠縮短整體住院時間，使更多的患者獲益。
4 安全性—不增加并發癥率和死亡率
肝移植手術復雜，術后不同程度的并發癥發生率可高達 80%[5]，這也常是延遲出院和再入院的直接原因，甚至影響遠期預后。因此，在追求快速康復的同時首先要保證患者的安全。從文獻情況來看，尚無 ERAS 增加術后并發癥的報道，一些中心報道顯示實施 ERAS 患者并發癥風險與傳統管理患者無明顯差異[5,7]，而也有一些報道[23,34]則顯示實施 ERAS 患者術后并發癥發生有所減少。
肺部感染或其他感染是移植后最常見的并發癥之一，美國[23]、韓國[3]及我國[26,38]均有 ERAS 患者術后感染率降低的報道，其中美國甚至出現了觀察組肺炎零發生率的報道。盡管 King 等[34]的前瞻性研究中 ERAS 組患者的肺炎發生率與對照組相似，但觀察到了 ERAS 組的菌血癥發生率顯著降低。移植物失功能則是另一項受到高度關注的并發癥，近期的 meta 分析[21]顯示，術后早期拔管的患者其移植物失功能的發生率僅 0.3%，而對照組則達到 3.8%。Lee 等[3]和 Echeverri 等[23]的團隊同時觀察到 ERAS 管理對術后血管栓塞的控制作用，這可能與早期拔管、早期活動等有關。至于圍手術期死亡率，盡管有研究[23]發現 ERAS 減少了 Dindo-Clavien 分級 3B 及以上的并發癥，但絕大多數研究[1,23,34,37]均顯示實施 ERAS 患者和傳統管理患者住院期間或術后 30 d 內的死亡風險無明顯差異。
目前關于 ERAS 對遠期預后的研究較少，結論也并不統一。美國[37]和加拿大[23]分別探討了術后早期拔管并經 PACU 直接回普通病房的效果，結果前者發現試驗組的 1、3、5 年生存率高于對照組，后者則顯示 2 組生存率并無差異。總之，ERAS 在控制并發癥方面已顯示出優勢，但其對遠期預后的影響還缺乏有力的數據支撐。
5 經濟效應—高效利用資源
肝移植相關技術日趨成熟，由于移植受體的復雜性和資源利用不斷提高而伴隨的費用也隨之增加，尤其是 MELD 評分較高的患者。ERAS 可在縮短住院時間的同時減少治療、檢查量和相關費用，其中 ICU 的住院費用控制明顯，大約減少了 25%[34]。梅奧診所的數據[35]顯示其 2011–2013 年期間接受快速康復路徑管理的 204 例患者節省費用超過 200 萬美元，根據其適用指征，若將其成功經驗推廣到全美國，每年可節省高達 5 000 萬美元的醫療成本。此外，術后口服營養補劑在縮短住院時間的同時可產生可觀的經濟效益[4,39]，平均每 1 美元用于口服營養補劑，住院費用減少 52 美元。ERAS 的經濟效益是可觀的，有利于減輕醫保壓力。
6 小結
ERAS 在肝移植領域的應用已初步取得了成功，在不增加并發癥率和死亡率的情況下，加速了患者術后功能恢復，對控制住院時間和費用起到了顯著成效。ERAS 的納入指征也由早期的外科與麻醉醫師臨時判斷逐漸標準化，使其能夠向更多的移植中心推廣應用。但目前各移植中心對 ERAS 納入標準和具體方案[6-7,23,34]等還存在不同程度的差異，未來還需要更多前瞻性、ERAS 方案系統而標準化的研究證實其在肝移植患者中的作用。值得強調的是，ERAS 應著眼于整個圍手術期，由多學科合作制定并共享管理計劃，逐步推進 ERAS 在肝移植領域的標準化、個體化，促使其在提高資源利用率、控制成本和改善患者預后中發揮更大的作用。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：任秋平和吳孟航提出概念；謝澤榮和汪守平提供方法學；謝澤榮和譚一非原稿撰寫；吳孟航指導修改。
目前肝移植仍然是唯一有機會根治肝硬化和部分肝臟腫瘤的治療方式，患者及移植物的存活率逐漸提高，但手術本身及疾病情況的復雜性使得肝移植患者仍然面臨著術后并發癥高發、住院時間長、費用高等問題。加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）[1]，也稱快速康復外科（fast-track surgery，FTS），是基于循證醫學的旨在優化圍手術期管理，以減輕術后應激反應、促進恢復、控制術后并發癥及住院時間的多模塊化管理。繼胃腸外科后，ERAS 已被證實可應用于多種外科領域，包括肝切除術[2]。近年來，ERAS 也開始了在肝移植領域的嘗試，但對于患者術前合并癥、術后并發癥及手術程序更為復雜的肝移植，其應用效果尚未得到普遍認可和實踐。一些移植中心對 ERAS 的部分內容，如早期拔管[3]或術后營養方案[4]進行單獨探索，也有對包含整個圍手術期的系統性管理方案進行效果評估的報道[3,5-6]，而不同的實施內容也可能是造成結論不統一的原因。總體而言，目前絕大多數研究證實了 ERAS 在肝移植患者中的應用是安全的，并且能不同程度地加速術后康復及縮短住院時間，初步確定了 ERAS 在肝移植患者中的積極作用。現主要就 ERAS 應用于肝移植的臨床效果和安全性作一綜述。
1 術前準備—打下基礎
目前多數研究著眼于 ERAS 在術后對功能恢復的促進，而完整的 ERAS 方案則是包含了整個圍手術期的管理，術前的精心準備以及術中的技術改良都是患者術后康復的保障。對條件允許的患者[5-7]應予以包括 ERAS 相關知識的術前教育，緩解患者焦慮情緒，同時提高依從性。目前已不主張術前做腸道準備，僅禁食、禁飲。與傳統管理不同，一些移植中心在術前約 2 h 給予 ERAS 患者口服高碳水化合物飲料[5-6]，以減輕患者的饑餓和應激狀態。美國加速康復協會[4]指出，術前禁食與饑餓、焦慮、胰島素抵抗等相關，而術前口服流質碳水化合物不會增加胃容積，反而可以促進胃排空。但目前在肝移植中尚無針對術前口服碳水化合物作用的研究，而在結腸手術中已發現其可通過激活蛋白激酶改善術后胰島素抵抗[8]。
2 術中—控制失血、輸血及縮短手術時間
肝臟疾病的嚴重程度和移植過程本身可能會不同程度地改變藥物的藥代動力學和藥效學作用，這就需要麻醉醫師術前對患者病情有足夠的了解，術中選擇適當的藥物劑量以獲得足夠的麻醉深度和術后疼痛控制，同時避免過度鎮靜，后者會增加術后延遲拔管的風險。
大量出血是肝移植術中的主要并發癥，直接影響輸血和手術時間，并且增加術后并發癥風險。除精細的手術操作外，ERAS 理念可通過液體和中心靜脈壓（CVP）管理進一步減少出血。根據 Poiser 層流公式，肝靜脈損傷引起的出血與血管壁的壓差及血管半徑的四次方成正比，當 CVP 降低時，下腔靜脈、肝靜脈和肝竇的壓力也隨之降低，因而減小血管壁壓差和血管半徑，從而控制失血[9]。Rao 等[7]報道，術中控制輸液量和 CVP（< 5 cm H2O）可有效控制術中出血、輸血及手術時間，必要時甚至可以一定程度地犧牲肝功能以減少術中出血，Spearman 相關性分析表明，手術時間和術中失血與 ICU 住院時間及住院時間直接相關。四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）肝移植中心采取術中液體治療的目標導向化，使 CVP 相對穩定于較低水平，對于解剖游離病肝階段的出血有明顯控制作用，結果術中出血及手術時間均優于對照組[6]。此外，一項針對術中低 CVP 的隨機試驗[10]還發現，通過改變體位、限制輸液量和硝酸甘油的使用而保持的術中低 CVP（< 5 mm Hg 或比基線低約 40%），不僅能減少術中出血和輸血，還可顯著降低術后胸腔積液、肺炎、肺水腫等并發癥的發生率，而輸血相關的急性肺損傷也是過量輸血患者中最常見且最嚴重的并發癥，與多器官功能衰竭和死亡率呈正相關。一項包含 7 項 RCT 的 meta 分析[11]也證實術中限制性液體管理方案能有效減少術中出血，并對術后機械通氣時間和肺部并發癥有控制作用。
術中大量出血往往伴隨著輸血和手術時間延長，這些均被認為是術后機械通氣時間延長的危險因素[3,12-13]，而如何盡早拔除氣管插管則是 ERAS 所要解決的核心問題之一。也有學者[14]提出，手術時間與氣管拔管的時間存在一定聯系，但尚需要進一步的研究證實。因此，ERAS 的應用不應局限于術后護理方案的改善，術前準備和術中外科與麻醉醫師的精密配合都是必不可少的環節，也反映 ERAS 的多學科合作、多模式的集束化管理方式。
3 ERAS 在術后的應用進展
3.1 早期氣管插管拔管
早期拔除氣管插管是肝移植 ERAS 中被研究得最多的一個環節，是 ERAS 方案中的重要組成部分。術中機械通氣，尤其是高頻率通氣與術后呼吸并發癥以及醫療資源利用相關[15]。有研究[16]發現，超過三分之一的肝移植患者存在細菌和（或）真菌感染，而機械通氣則是感染的獨立危險因素。因此，術后盡早拔管對于移植后的康復至關重要。
Rossaint 等[17]在 20 世紀 90 年代初的非干預性的觀察試驗中首次報道了肝移植術后迅速拔管，而直到 7 年后才有研究[18]初步評估其風險和成本效益。目前肝移植術后可迅速拔除氣管插管基本已達成共識，但對其適用人群范圍仍存爭議，不過總體來講，早期成功拔管率逐漸提高，適用范圍不斷擴大，如美國在 2007 年的一項多中心調查[18]顯示，術后立即拔管的成功率為 7.1%～66.9%，早期拔管的患者中術后不良事件發生率為 7.7%，主要為手術相關和肺部并發癥，后者多為輕度，僅需供氧支持；我院肝移植中心自 2016 年正式開始實行 ERAS 后的 1 年內，移植后立即拔管率高達 88.5%[6]。早期拔管的成功率會受到患者病情、移植物功能、術中情況等的影響，已有研究[19]對其風險因素進行了歸納。
有多項研究[1,12]顯示移植后立即拔管并不增加再插管率，而有早期的報道[20]更顯示機械通氣時間延長的患者其再插管率顯著增高；而且早期氣管插管拔管可有效控制與插管相關的多種并發癥，甚至可降低 ICU 的住院死亡率[21]，同時也使得患者提前進入下一步臨床干預，是加速康復的基礎。
總之，肝移植后快速拔除氣管插管在多數患者中是安全、可行的，也是推進整個 ERAS 方案的核心手段之一，但其本身并不是一種終結或目標，而是一種實現更好的管理方案的工具或手段，ERAS 也不應該局限于追求更早的拔管，其最終目的是功能恢復[22]。
3.2 加速功能恢復
3.2.1 減少引流裝置使用
術后早期功能恢復是 ERAS 的主要目標，即使未能早期拔除氣管插管，仍有機會完成快于傳統管理的加速康復，其另一項內容便是及時拔除引流裝置，包括胃管、尿管、腹腔引流管等，以促進患者的進食、身體活動、排便等功能恢復。通常結束機械通氣后，首先便要盡快拔除鼻胃管[6]，從而使患者及早向腸內和經口營養過渡，縮短胃腸功能恢復的時間。一般認為術后第 1 天便可以拔除胃管[23-24]，甚至 Rao 等[7]報道了術前不常規安置胃管的成功實踐，法國團隊[5]也證實了其可行性。留置胃管易引起患者的緊張情緒和不適，甚至可能因為影響咳嗽而增加肺部感染的風險。類似地，與傳統護理相比，ERAS 方案提倡更早地拔除尿管[5,23]及腹腔引流管，以便于患者下床活動，同時有利于控制尿路感染以及經引流管的逆行性感染[7]。Brustia 及其團隊[5]選擇在移植結束時不常規放置腹腔引流管，雖然最終 ERAS 組仍有一半的患者放置了引流管，但該比例在對照組則高達 95%，其平均拔管時間也顯著長于 ERAS 組（4 d 比 1 d）。簡言之，長期的實踐已經證實了少用甚至不用胃管、尿管等引流裝置是安全的，并有利于實現早期功能恢復。
3.2.2 促進飲食、改善營養不良
終末期肝臟疾病患者往往存在能量和營養攝入障礙，而移植后長時間不能正常飲食更加劇了能量失衡和營養不良的風險。據文獻[25]報道，負能量平衡的發生率在肝移植前后可分別高達 71.4% 和 77.8%，而營養不良率則更是高達 57.5% 和 86.4%。營養不良不僅增加包括移植物功能受損等多種術后并發癥的風險及增加住院時間，而且與死亡率相關。術后由腸外營養向腸內及經口營養的過渡是患者功能恢復的重要標志，也是促進患者快速康復的關鍵環節之一，并且恢復自主飲食也常是出院的標準之一。通常拔除胃管后 ERAS 患者即可經口進食清淡流質飲食，多數可在術后第 1 天開始[5,23-24,26]。近期一項研究[1]顯示，ERAS 患者僅需 3～5 d 的靜脈營養支持，1 周之內即恢復到正常飲食，而傳統管理患者于術后 5～7 d 才開始經口飲食；此外，在開始經口飲食前，可通過床旁言語療法評估患者吞咽功能[24]。與腸外營養相比，腸內營養能有效降低費用和減少并發癥并縮短住院時間，而且不易引起液體過負荷或電解質紊亂[27]。因此，即使因為各種原因（如延長機械通氣時間）不能經口飲食，也要毫不猶豫地安置鼻飼管進行腸內營養，同時逐漸減少靜脈輸液量。另一方面，對于飲食結構，蛋白質的攝入又比總卡路里更為關鍵。患者的飲食中應及早加入富含蛋白質的營養補充劑并可在出院后繼續服用一段時間。近年來多項研究[28-29]顯示，高蛋白口服營養補劑還可減少術后并發癥、縮短住院時間并減少再入院風險。經口和腸內營養還可促進腸道功能恢復，實施 ERAS 患者的排氣、排便時間均比對照患者提前[26]，腸梗阻及感染的風險隨之降低，然而無肝期的存在和長時間的開腹可引起胃腸道淤血水腫，易造成術后胃腸功能不全而難以耐受經口或腸內營養，給 ERAS 的實施造成了一定的阻礙。日本的一項多中心隨機對照試驗[30]證實，一些草藥可以輔助提高 ERAS 方案的實施，服用草藥的患者術后經口或管飼腸內營養的能量攝入以及門靜脈血流量明顯高于安慰劑對照組。總體而言，ERAS 患者飲食及腸道功能恢復各階段均早于傳統模式組，充足的營養也是身體鍛煉、傷口愈合等的重要支撐，使患者提前達到出院條件，如 Brustia 等[5]報道，ERAS 患者平均術后第 2 天即可開始固體飲食，而對照組則需 4 d，對應的出院時間也比 ERAS 患者延長了 8.5 d。
3.2.3 促進運動和呼吸系統恢復
ERAS 促進早期功能恢復的另一重要內容則是早期動員，積極的身體鍛煉被證實與住院時間密切相關[31]。及時的身體活動可促進循環、肌肉骨骼等系統的功能恢復，是 ERAS 的主要目標之一，且能防止因長時間臥床而引起的肺部感染、栓塞、褥瘡等[32]。有研究[33]發現，長時間臥床還可導致胰島素抵抗等代謝異常，促使內臟脂肪堆積，并且可能引起患者情緒惡化，治療依從性隨之降低。與傳統管理不同，目前多數移植中心認為移植后第 1 天即可開始身體活動訓練[5,7,20,24]，從床上的位移、坐起開始，循序漸進，順利者第 3 天即可正常行走，而傳統管理者則需 6 d[1]。同時 ERAS 強調呼吸訓練的重要性，如采用持續正壓通氣或激勵肺活量計[34]促進肺功能恢復。我院移植中心術后對患者進行包括肢體、體力活動及轉移訓練的系統性運動訓練并輔以呼吸訓練和體位引流，對肺部感染控制取得了一定成效。總之，應始終保證在安全的前提下進行活動，其次要根據患者情況制定個體化目標，如術后第 1 天坐起的時間和次數、開始獨立行走的時間等，必要時可由康復訓練師輔助。
3.2.4 其他效果
既往認為，術后鎮痛藥物的使用可能影響腸道蠕動的恢復，但 ERAS 理念認為術后適當鎮痛可促進患者呼吸鍛煉、下床活動等，另外，更早的拔除各種引流裝置也減輕了疼痛。Xu 等[1]報道了術后予以 ERAS 患者 5～7 d 的弱阿片類鎮痛，每天 2 次評估疼痛，結果 ERAS 組患者的疼痛評分顯著低于對照組患者，并且經口進食及下床活動時間均早于對照組。另一項研究[5]則顯示，獲得同樣的疼痛控制，ERAS 患者所需口服鎮痛時間較傳統管理者更短。此外，考慮到手術時間長及供肝溫度低，多項研究[1,23]證實術中以毛毯保溫可有效預防低體溫風險。總體而言，目前多支持術后常規鎮痛，這對患者的下床活動等有明顯促進作用。
3.3 縮短 ICU 住院時間及整體住院時間
絕大多數移植患者常規于術后進入 ICU 以對血流動力學、呼吸、代謝等進行密切的監測和支持。隨著外科和麻醉技術的不斷發展，以術后早期拔管為主的 ERAS 的不斷普及，肝移植患者術后對 ICU 的依賴逐漸降低，相較于傳統管理提前的功能恢復也使得接受 ERAS 的患者更早達到返回普通病房及出院的標準。國內外多項回顧性研究顯示 ERAS 組患者的 ICU 住院時間[1,3,6]及術后總住院時間[1,3,6,35]較傳統管理組患者明顯縮短；南京的一項前瞻性隨機單盲試驗[7]中，快速康復組與對照組的中位 ICU 住院時間分別為 2 d 和 5 d、中位住院時間分別為 18 d 和 28 d；另一項前瞻性觀察性[34]研究則顯示，在手術時間和冷缺血時間無明顯差異的情況下，快速康復組患者的中位 ICU 住院時間比對照組縮短了 1.8 d 且不增加 ICU 再入院率，其住院時間則從 6.5 d 縮短為 5.6 d；而后法國團隊[5]也得到了相似的結果，在 ICU 住院時間縮短 1.5 d 的同時，術后總住院時間更是減少了近一半（47%）；近期一項對 10 項研究的 meta 分析[21]顯示，移植后立即拔管的患者 ICU 住院時間平均比延遲拔管者短 2.1 d，住院時間則平均縮短了 6.4 d。盡管各移植中心對于 ERAS 的納入標準存在一定差異，但均顯示快速康復方案并不增加 ICU 或總體再入院率[5,7,34,36]，而且 Yataco 等[36]還發現，術后住院不超過 7 d 的患者再入院率較超過 7 d 者明顯降低。
ICU 對醫護人員和設備資源的要求以及治療費用均比普通病房高，當移植后早期拔管的成功率逐漸提高的同時，能否跳過 ICU 直接返回外科病房成了新的論題。事實上，梅奧診所[37]自 2002 年便開始了大量嘗試并將快速康復路徑重新定義為移植后早期拔管、經麻醉后護理單元（PACU）恢復后直接轉入外科病房而不經過 ICU 治療后，在依靠外科及麻醉醫師的密切配合下，在研究中納入了 870 例受體，有 523 例（60.1%）進入快速康復路徑，其中僅 10 例（1.9%）后期因外科原因等轉入 ICU 治療，多因素分析顯示患者年齡、MELD 評分、手術時間、術中輸血等是影響快速康復的因素；隨后，Echeverri 等[23]在成人活體肝移植中進行了相似的實踐，46 例患者（32%）實現快速康復，僅 2 例后期因為外科并發癥而退出試驗組。需要注意的是，在轉回外科病房前，要保證患者已完全恢復自主呼吸和血流動力學穩定，這使得患者在 PACU 時需要更長時間、更高要求的管理，對于麻醉醫師緊缺的醫院提出了挑戰，甚至還可能干擾手術室其他患者的管理；再者，跳過 ICU 的患者在外科病房的前 24 h 仍需一對一的護理[22]，這些都增加了在我國的推廣難度。
由于是否進入 ERAS 流程多由外科醫師與麻醉醫師共同決定或遵守既定的納入標準，結果 ERAS 組患者的情況往往在不同維度優于對照組，如年齡、MELD 評分等。為了減少患者本身因素的干擾，Loh 等[35]又繼續基于年齡、性別、術前 MELD 評分等進行傾向性評分匹配使 2 組基線水平一致后，結果 ERAS 組患者的平均住院時間仍比對照組縮短了多達 3.2 d。ERAS 的應用減少了患者對 ICU 的依賴已基本成為共識，同時能夠縮短整體住院時間，使更多的患者獲益。
4 安全性—不增加并發癥率和死亡率
肝移植手術復雜，術后不同程度的并發癥發生率可高達 80%[5]，這也常是延遲出院和再入院的直接原因，甚至影響遠期預后。因此，在追求快速康復的同時首先要保證患者的安全。從文獻情況來看，尚無 ERAS 增加術后并發癥的報道，一些中心報道顯示實施 ERAS 患者并發癥風險與傳統管理患者無明顯差異[5,7]，而也有一些報道[23,34]則顯示實施 ERAS 患者術后并發癥發生有所減少。
肺部感染或其他感染是移植后最常見的并發癥之一，美國[23]、韓國[3]及我國[26,38]均有 ERAS 患者術后感染率降低的報道，其中美國甚至出現了觀察組肺炎零發生率的報道。盡管 King 等[34]的前瞻性研究中 ERAS 組患者的肺炎發生率與對照組相似，但觀察到了 ERAS 組的菌血癥發生率顯著降低。移植物失功能則是另一項受到高度關注的并發癥，近期的 meta 分析[21]顯示，術后早期拔管的患者其移植物失功能的發生率僅 0.3%，而對照組則達到 3.8%。Lee 等[3]和 Echeverri 等[23]的團隊同時觀察到 ERAS 管理對術后血管栓塞的控制作用，這可能與早期拔管、早期活動等有關。至于圍手術期死亡率，盡管有研究[23]發現 ERAS 減少了 Dindo-Clavien 分級 3B 及以上的并發癥，但絕大多數研究[1,23,34,37]均顯示實施 ERAS 患者和傳統管理患者住院期間或術后 30 d 內的死亡風險無明顯差異。
目前關于 ERAS 對遠期預后的研究較少，結論也并不統一。美國[37]和加拿大[23]分別探討了術后早期拔管并經 PACU 直接回普通病房的效果，結果前者發現試驗組的 1、3、5 年生存率高于對照組，后者則顯示 2 組生存率并無差異。總之，ERAS 在控制并發癥方面已顯示出優勢，但其對遠期預后的影響還缺乏有力的數據支撐。
5 經濟效應—高效利用資源
肝移植相關技術日趨成熟，由于移植受體的復雜性和資源利用不斷提高而伴隨的費用也隨之增加，尤其是 MELD 評分較高的患者。ERAS 可在縮短住院時間的同時減少治療、檢查量和相關費用，其中 ICU 的住院費用控制明顯，大約減少了 25%[34]。梅奧診所的數據[35]顯示其 2011–2013 年期間接受快速康復路徑管理的 204 例患者節省費用超過 200 萬美元，根據其適用指征，若將其成功經驗推廣到全美國，每年可節省高達 5 000 萬美元的醫療成本。此外，術后口服營養補劑在縮短住院時間的同時可產生可觀的經濟效益[4,39]，平均每 1 美元用于口服營養補劑，住院費用減少 52 美元。ERAS 的經濟效益是可觀的，有利于減輕醫保壓力。
6 小結
ERAS 在肝移植領域的應用已初步取得了成功，在不增加并發癥率和死亡率的情況下，加速了患者術后功能恢復，對控制住院時間和費用起到了顯著成效。ERAS 的納入指征也由早期的外科與麻醉醫師臨時判斷逐漸標準化，使其能夠向更多的移植中心推廣應用。但目前各移植中心對 ERAS 納入標準和具體方案[6-7,23,34]等還存在不同程度的差異，未來還需要更多前瞻性、ERAS 方案系統而標準化的研究證實其在肝移植患者中的作用。值得強調的是，ERAS 應著眼于整個圍手術期，由多學科合作制定并共享管理計劃，逐步推進 ERAS 在肝移植領域的標準化、個體化，促使其在提高資源利用率、控制成本和改善患者預后中發揮更大的作用。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：任秋平和吳孟航提出概念；謝澤榮和汪守平提供方法學；謝澤榮和譚一非原稿撰寫；吳孟航指導修改。