引用本文： 康志勇, 姜昌鎬. 結直腸癌術后吻合口漏的相關因素及預防研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(11): 1450-1456. doi: 10.7507/1007-9424.202003079 復制
根據 2018 年全球癌癥統計[1]結果顯示，結直腸癌的發病率占所有惡性腫瘤發病率的第 3 位。手術是結直腸癌患者的主要治療方法。盡管多年來在手術方式和器械使用方面有了很大的進步，然而術后仍不可避免地會出現吻合口漏、腸梗阻、感染等并發癥，其中吻合口漏是最常見及最嚴重的并發癥之一，發生率為 1%～19%[2]。吻合口漏不僅可以增加術后相關并發癥的發病率和病死率，而且還會降低患者的生活質量；此外，其還可能與局部復發率的增高和癌癥相關生存率的降低有關[3]。吻合口漏發生后早期及時干預可以降低相關并發癥的發病率和病死率，而延遲干預會帶來許多嚴重的并發癥。因此，早期發現吻合口漏、對其危險因素充分認識、識別出高危患者并做出正確合理的治療方案，以減輕吻合口漏帶來的嚴重臨床后果。現筆者就結直腸切除術后患者吻合口漏的相關危險因素及預防措施進行綜述。
1 吻合口漏
1.1 吻合口漏的診斷
吻合口漏通常發生在術后 1 周左右。在臨床上，結直腸癌術后吻合口漏的患者首發癥狀多表現為腹腔感染癥狀，查體可見腹部壓痛、反跳痛及肌緊張，可伴有體溫增高和心率增快，甚至會發生休克等癥狀；進一步的臨床癥狀包括可見化膿性物質或糞水樣液體從引流管中流出。CT 等影像學檢查對臨床輔助判斷吻合口漏的發生有一定指導意義[4]；術后白細胞、超敏 C 反應蛋白（CRP）等炎癥指標的升高也往往提示吻合口漏發生的可能。
1.2 吻合口漏的分級及分期
根據國際直腸癌研究小組[5]的建議以及對臨床治療的影響，將吻合口漏的嚴重程度分為 A、B、C 3 級，A 級：患者引流管中引流出混濁或不潔內容物樣漿液性液體，但患者臨床表現良好，無需積極治療干預；B 級：患者有輕度到中度的窘迫，表現為腹痛或盆腔痛，可能還有腹脹的表現，這類患者通常使用抗生素或盆腔引流及經肛門灌洗；C 級：最常見的癥狀是引流管中含有化膿性或糞便樣排泄物，感染指標明顯增加，通常伴有腹痛和發熱，隨后出現腹膜炎癥狀，嚴重者可導致休克及死亡，此類患者病情嚴重，需再次進行急診手術。
關于早期與晚期吻合口漏的分界點沒有一致的意見。Sparreboom 等[6]的研究將晚期吻合口漏定位在術后第 6 天。早期吻合口漏的危險因素多與手術難度大等手術技術有關，而晚期吻合口漏的主要危險因素多與患者自身相關因素有關，意味著患者自身的愈合能力不足，從而影響術后恢復。
2 影響吻合口漏的相關因素
結直腸癌術后吻合口漏的發生通常與多種因素有關，除了如與患者自身營養狀態、體質量指數（BMI）、性別、有無煙酒史、有無術前放化療等情況有關外，還與吻合口距肛緣距離及左結腸動脈結扎與否有關，因其往往表現為手術野暴露困難，手術游離和吻合質量差，所以及時預測吻合口漏的發生及早期發現并及時治療顯得極為重要。
2.1 性別與年齡
一直以來，男性被認為是吻合口漏的高風險因素[7]，特別是低位直腸吻合術后，因男性骨盆較狹窄，手術難度大；另有動物研究[8]表明，在結直腸吻合術后早期傷口愈合期間，雄性大鼠的膠原蛋白代謝較雌性大鼠差，這似乎提示男性和女性在吻合口愈合中可能存在生物學差異，男性可能更容易發生吻合口漏；同時也可能與男性吸煙和飲酒相較女性更為頻繁所致。但無論何種原因，目前多數研究認為男性是發生吻合口漏的危險因素之一。
迄今為止，年齡與吻合口漏發病率之間的關系仍有爭議。有研究[9]認為，老年人吻合口漏的風險較高。而在一項納入 45 488 例患者的研究[10]中發現，吻合口漏發生率在 60 歲患者為 6.4%，在 60～69 歲患者為 5.5%，在 70～79 歲患者為 5.4%，大于 79 歲患者為 4.9%，此結果提示，隨著年齡增長吻合口漏發生率反而有所下降，但老年患者吻合口漏相關死亡率較中青年患者高，可能與老年患者基礎疾病較多及高齡所致各器官功能減退有關。
2.2 吸煙與飲酒
飲酒和吸煙與吻合口漏有關，其可能與全身狀況有關。有研究[11-12]表明，吸煙與吻合口漏的發生顯著相關。因尼古丁影響動脈平滑肌，減慢血流；吸入的CO與血紅蛋白結合，導致血液攜氧能力下降，影響凝血和組織重塑，同時吸煙會引起血液循環系統功能的改變，導致血液供應不足[13]。關于乙醇攝入的研究則存在爭議。有研究[14]結果顯示，過量飲酒與吻合口漏的發生并無明顯關聯；也有研究[15]表明，吸煙與飲酒存在協同作用，同時有吸煙和飲酒史者較僅有吸煙史或僅飲酒者更易發生吻合口漏。臨床醫生應重視對患者進行吸煙潛在危險的教育，積極鼓勵患者在擇期手術前戒煙、戒酒。
2.3 吻合口的位置
結直腸術后發生吻合口漏的幾率因吻合口的解剖位置而異。Bakker 等[16]的研究發現，橫結腸切除術的吻合口漏發生率較高，右結腸切除術后吻合口漏發生率低于左結腸切除術。而在直腸癌中，吻合口位置越接近肛門則發生滲漏的風險更高，其可能與吻合口位置較低時吻合器吻合可能損傷肛管動脈而影響遠端血供有關；在超低位保肛中，近端直腸游離過短易導致吻合口張力較大，進而出現術后吻合口破裂以及術后腹腔產生積液且多聚集在盆腔底部而影響吻合口愈合[17]。Hamabe 等[18]在研究中發現，吻合口位置距肛緣≤7 cm 時吻合口漏的發生率為 14.4%，泄漏率是吻合口位置距肛緣>7 cm 者的 3.4 倍。甚至有研究[19]表明，當吻合口位置距肛緣≤5 cm 時的泄漏率是其距肛緣>5 cm 者的 10 倍。結果似乎提示，吻合口位置越接近肛緣，則術后發生吻合口漏的幾率越高。
2.4 BMI
BMI 增加與吻合口漏相關。肥胖患者在進行結腸手術中似乎增加了術后并發癥的發病率，同樣也使術后吻合口漏發生幾率增高[20]。其原因可能是，BMI 的增高使脂肪分布異常，使手術程序變得更加復雜；肥胖患者腹部壓力及結直腸厚度增加也可能使吻合口的結構發生變化[6]；也有可能是因為肥胖患者的手術視野暴露較差、組織損傷范圍相對較大、基礎代謝率較高、吻合口缺乏血供。日本一項對接受腹腔鏡結直腸癌切除術患者進行研究[21]發現，BMI>30 kg/m2 者的吻合口漏發生率明顯高于 BMI<24.9 kg/m2 和 BMI 為 25～29.9 kg/m2 者，BMI>30 kg/m2 可獨立預測滲漏的發生。因此，對于擇期接受結直腸癌手術患者，在術前進行適當的減肥似乎可以減少吻合口漏的發生。
2.5 新輔助放化療
新輔助放化療的目的在于預期手術切除的同時縮小腫瘤大小或降低其腫瘤分期，特別是在肛門括約肌受累情況下可潛在縮小腫瘤大小，以允許建立安全切緣，從而保留肛門括約肌并維持肛門正常功能。使用新輔助放化療雖降低了局部復發率，但也可能增加術后并發癥，如術前放療可加重直腸、肛管和吻合口的炎性反應及組織的瘢痕形成，降低直腸壁的順應性，可能使直腸殘端進一步失去容納大便的功能[22]。有研究[23]分析了短期和長期新輔助放化療患者術后相關并發癥的差異，結果顯示，接受短程放療者發生直腸炎和腹瀉的幾率增加，而接受較長療程放療者發生吻合口漏的風險較高。
2.6 腸道菌群
近年來，腸道微生物群組成與吻合口漏之間關系越來越受到廣泛關注[24]。腸道菌群的生長與吻合口愈合過程可能存在一定的關系，患者自身及術中的相關因素可導致腸腔微生物表型轉化，使其成為更具攻擊性的物種[25]。Shogan 等[26]推測，術前特定菌群可能通過分解膠原酶的產生和激活宿主金屬蛋白酶-9 發揮作用。另有研究者[27]推測，吻合口漏的發生與腸道菌群失調后腸管普遍脹氣、腹壓及吻合口處張力增高有關。所以根據腸道菌群分析可能會是一個重要的參數，以便合理使用相關抗生素進行調控，但仍需大量的研究和數據來表明可用性。
2.7 美國麻醉醫師協會（ASA）評分
ASA 評分系統分為 6 級，廣泛用于評估患者的術前總體健康狀況，其中其中Ⅰ級是可耐受手術麻醉的患者，Ⅵ級是腦死亡患者。ASA 評分與傷口愈合失敗率高有關，因為 ASA 評分高者往往有嚴重的系統性疾病及重要臟器功能障礙，其可能會影響組織灌注及氧合。Jina 等[28]的研究表明，ASA 評分增加與術后增加吻合口漏的風險顯著相關，ASA 評分 3 分及 3 分以上是發生吻合口漏的高風險獨立相關因素。ASA 評分可能會成為一種評估患者術后是否有較高風險發生吻合口漏等并發癥的實用方法。
2.8 術中失血與輸血
術中失血過多為吻合口漏發生的相關危險因素。有研究[11]表明，術中失血量超過 500 mL 與吻合口漏的發生密切相關。因為術中失血意味著患者的血紅蛋白水平較低，吻合口相對缺血可能危及其活力和愈合；由于吻合口血流動力學的改變，術中出血可能會導致滲漏；此外，與手術吻合相關的意外事件如器械故障、結腸近端缺血、腫瘤穿孔和由吻合口出血引起的額外手術也與滲漏顯著相關[19]。圍手術期輸血也被報道與吻合口漏顯著相關[29]，但其原因尚不完全清楚，可能與失血引起的免疫抑制有關，適當減少圍手術期輸血可能有助于減少吻合口漏的發生。
2.9 手術時間與醫生技術
手術時間延長可能反映術中困難，尤其是危重患者。因此，手術時間可能是吻合口漏的危險因素。Hiraki 等[30]研究發現，手術時間的持續增加與吻合口漏發生的風險相關，因為技術上的困難會延長手術時間，從而擴大手術范圍，進而影響術中出血量，增加輸血的可能性。手術結果也容易受到外科醫生技術的影響[28]。由經驗不足的外科醫生在緊急情況下實施手術的患者術后吻合口漏的發生率相對較高。對于年輕醫生的臨床經驗欠缺以及在應對突發事件上的處理能力不足，易導致手術復雜化，從而產生不良的后果。
3 判斷術后吻合口漏的相關指標
吻合口漏易導致腹腔內感染、休克甚至膿毒癥等癥狀，早期診斷對于減少患者自身痛苦及預后顯得至關重要，從良性癥狀到腹膜炎和敗血性休克的癥狀，臨床結局可能有很大的不同。CT、內鏡檢查、生物標志物和腹腔引流液分析是臨床診斷吻合口漏最常用的手段。CT 影像學檢查是判斷吻合口漏的首選方法，能夠較準確地提供吻合口周圍結構的組織影像，但其特異度及敏感度較差，假陰性 CT 掃描會延遲干預治療，這往往會帶來嚴重的臨床后果[31]。因此，為了減少結直腸癌術后吻合口漏等并發癥的發生，患者全身炎癥反應及早期檢測生物標志物顯得至關重要。
3.1 血清白蛋白與前白蛋白
眾所周知，低蛋白血癥與延遲傷口愈合有關，它還降低了宿主的免疫能力，使其更容易發生吻合口滲漏，低蛋白狀態干擾了胃腸道的正常功能。Sieda 等[32]的研究表明，術后第 5 天時血清白蛋白值的降低與臨床吻合口漏顯著相關。低白蛋白水平與住院患者的并發癥的發病率和死亡率也有顯著相關性，血清白蛋白<3.0 g/dl 的患者更容易發生吻合口漏[33]。術前或術后即刻糾正低蛋白血癥可能有助于降低術后吻合口漏的發生率。
雖然血清白蛋白已被廣泛研究并證實是吻合口漏的危險因素，但由于血清白蛋白的半衰期為 14～20 d，在急性期可能不準確。與其他營養不良方案相比，使用血清前白蛋白的篩查方案已經確定了更多營養不良的患者，前白蛋白在急性情況下可能是更好的標志物，因為它的半衰期較短，只有2 d[34]，因此，前白蛋白有可能會成為判斷早期吻合口漏的良好預測因子。
3.2 超敏 CRP
由于生命體征和白細胞數量反應緩慢，識別檢測早期吻合口漏的工具顯得至關重要。超敏 CRP 是研究最廣泛的生物標志物，其用來預測吻合口漏同樣有效和敏感[35]。CRP 是肝細胞在炎癥刺激后產生的一種急性期蛋白，由于其半衰期較短[36]，是監測和鑒別術后并發癥的有用指標。有研究[37-38]發現，術后 3～4 d 時的 CRP 水平對于吻合口漏有較高的預測價值。Messias 等[37]的研究表明，術后第 2 天較低水平的 CRP 和術后第 4 天 CRP<180 mg/L 的水平可能表明沒有吻合口漏的發生并可以使患者安全出院。以上研究結果提示，CRP 可能會是一個識別早期吻合口漏的重要工具之一。
3.3 降鈣素原
降鈣素原被廣泛應用于急診和危重患者的診斷和預后評估。降鈣素原濃度在細菌反應中增加，但在非感染性炎癥反應中沒有增加，因此可以作為結直腸吻合口漏的早期生物標志物。Su’a 等[39]的薈萃分析顯示，降鈣素原是術后 3～5 d 預測吻合口漏的良好指標，最高診斷準確率在術后第 5 天。Anwar 等[40]的研究也證實了這一點，在其研究中發現，術后第 5 天時的降鈣素原升高對吻合口漏的發生具有高度敏感性。降鈣素原與 CRP 的聯合監測也許能更好地早期發現吻合口漏的發生，所以對結直腸癌術后患者常規監測降鈣素原值得重視。
4 術前及術中預防吻合口漏的發生
4.1 術前進行機械腸道準備加口服抗生素
在行擇期結直腸切除吻合術前口服抗生素進行機械性腸道準備，其被認為是減少吻合口漏的一種方法[41]。Koller 等[42]的研究也證實，在術前機械性腸道準備后加用口服抗生素可有效降低發生吻合口漏的風險。有研究[43]報道，術前行機械腸道準備時未加用口服抗生素者與加用口服抗生素者相比，術后吻合口漏發生率顯著升高，危險性高出 2 倍以上。另有研究[44]報道，機械性腸道準備與口服抗生素聯合應用在減少手術部位感染、術后腸梗阻、降低 30 d 死亡率等方面具有顯著優勢。以上研究結果提示，術前行機械腸道準備時加用口服抗生素在預防吻合口漏方面有著重要的意義。
4.2 術中使用吲哚菁綠（ICG）標記熒光評估
近年來，ICG 熒光血管造影技術被引入腹腔鏡手術領域。術中評估使用 ICG 標記熒光于吻合口處的灌注已被越來越多地認為是一種潛在的術中工具，該技術可用于手術期間進行實時血管造影，以評估吻合口的血流灌注情況，且在結直腸手術中是安全、可行的[45]，ICG 經靜脈注射進入人體后，迅速與血漿蛋白結合并存在于血管內，在近紅外光源及熒光攝影機下可發出熒光使含 ICG 的血管顯影。ICG 主要用于術中離斷遠端腸管后、近端腸系膜分離至預切除線，然后通過靜脈注射 ICG，觀察腸管的血供，并根據 ICG 顯影情況決定是否改變預切除線，從而可通過改變手術方案來降低吻合口漏發生的風險。Ishii 等[46]在研究中發現，吻合口漏發生率 ICG 組為 1.8%、非 ICG 組為 5.3%（P=0.033），進一步細分發現，在結腸癌患者中 ICG 組與非 ICG 組間比較差異無統計學意義（0 比 1.8%，P=0.278），而在直腸癌患者中 ICG 組明顯低于非 ICG 組（3.5% 比 10.5%，P=0.041），說明術中使用 ICG 熒光血管造影在腹腔鏡直腸癌手術可潛在地降低吻合口漏的發生率，這也表明 ICG 可能是一種有前景的評估吻合部位血流灌注的方法，從而有助于減少吻合口漏等并發癥的發生，但仍需大量的實驗數據來證明其在結直腸手術中可常規使用的證據。
4.3 單層腸吻合技術與雙層腸吻合技術
有文獻[47]報道，單層腸吻合術所需時間明顯較短，成本也較低，不會增加并發癥的風險。而雙層吻合所需時間比單層吻合長，過度的組織處理可能會造成組織損傷且延長正常腸功能的恢復；另外，雙層吻合法多層封閉可導致腸腔周長變窄，也可能導致術后腸道恢復時間延長，其原因可能是，在雙層吻合的管腔中，通過雙層吻合過度旋轉的組織可能導致管腔變窄，從而延遲腸道運動的恢復和口服食物的耐受性[48]，然而結果顯示兩種不同吻合技術對吻合口漏的發生率上無明顯差異。但考慮到單層腸吻合術的簡單性，易操作性，并且可相對減少手術時間，單層腸吻合術對于減少吻合口漏等并發癥的發生似乎也有著一定的意義，需要未來更多的臨床數據來評價其可實用性。
4.4 吻合口吻合器數量
許多外科醫生報道了對吻合器的數量和方向的擔憂。吻合器使用數量越多，切緣的交界也就越多，切緣與直腸縱軸之間的角度越大，殘余直腸的血供就越差，而術后發生吻合口漏的風險可能就會越大[49]。Sakamoto 等[50]在對選擇性低位直腸切除術后的患者進行研究發現，直腸切除術后多次吻合器的使用對吻合口漏的發生有重大影響。之前 Choi 等[19]報道，在使用 3 個或 3 個以上直線切割閉合器的病例中有 16.7% 的病例發生了吻合口漏，而在使用 2 個或更少直線切割閉合器的病例中只有 6.8% 的病例有滲漏，結果提示，將吻合器的數量減少到 2 個或更少似乎是可行的。
4.5 保留左結腸動脈
在進行左結腸癌和直腸癌手術時，是否保留左結腸動脈尚無共識，血管結扎的水平可能會影響吻合口的血液供應，進而影響吻合口的愈合。Ruteg?rd 等[51]認為，切除左結腸動脈術后邊緣動脈可以為剩余結腸提供足夠的血液供應。也有研究[52]認為，切除左結腸動脈顯著降低了結腸近端吻合口的血液灌注。最近一項研究[53]發現，吻合口漏發生率在未保留左結腸動脈組為 18.8%，在保留左結腸動脈組為 5.4%。一項系統評價和薈萃分析結果[54]顯示，保留左結腸動脈具有為近端吻合口提供充分灌注并減少術后吻合口漏的優勢，其不僅可改善血供，還可確保根治性淋巴結清掃的效果[55]。盡管不保留左結腸動脈在腫瘤學意義上更有優勢，但保留左結腸動脈對減少并預防吻合口漏方面有著更大的益處，同時也能達到手術預期的目的。
4.6 經肛門置引流管
有研究[56-57]表明，經肛門置引流管是預防術后吻合口漏的有效方法，因術中置肛門引流管能及時將腸道內的液體及氣體引出，從而能有效降低吻合口部位腸腔內張力，改善腸壁血液循環，促進腸黏膜屏障恢復，從而降低吻合口漏的風險，一項薈萃分析[58]的結果也證實了這一觀點。Ito 等[56]也發現，在腹腔鏡術后患者中使用經肛門引流與術后吻合口漏發生率較低有關，對于腹腔鏡下低位前切除術后未經肛門放置引流管與術后吻合口漏高風險有關，結果提示，直腸癌切除術后經肛門置引流管對于預防吻合口漏可能有重要意義，但仍需更大樣本的多中心研究或 meta 分析對其效果進行進一步驗證。
4.7 腹腔鏡手術方式
由于腹腔鏡手術在短期內沒有對腫瘤預后產生不利影響，且與開腹手術相比具有更多微創優勢，因此，腹腔鏡手術幾乎成為了所有結直腸疾病的標準治療方法[59]。腹腔鏡手術可提供更好的手術視野，減少術中失血和組織損傷，降低炎癥反應[60]，但也有系統評價和薈萃分析[61]顯示腹腔鏡與開腹手術后吻合口漏率比較無差別且延長手術時間。近期一項對 25 097 例結腸癌結腸切除術患者的回顧性分析[62]則顯示，在調整了其他因素后，接受開腹手術患者術后發生吻合口漏的可能性較接受腹腔鏡手術患者高出近 2 倍，結果提示，通過腹腔鏡技術的不斷進步以及外科醫生經驗的積累，微創結直腸癌切除術可能對降低術后吻合口漏的發生有一定的優勢。
5 小結
隨著人們生活條件的改善以及醫療水平的進步，結直腸癌術后發生并發癥的情況較過往似乎有所下降。但在臨床工作中，預防結直腸癌術后吻合口漏的發生仍面臨嚴峻挑戰，因為關于吻合口漏的相關因素較多且發展迅猛，而且部分患者初期吻合口漏時生命體征并不明顯，一旦發現便進入急性期，可能會發生彌漫性腹膜炎、休克甚至死亡。目前有多種實驗室指標及預測相關因素有助于發現吻合口漏，但更多的金標準仍需未來更多大量的數據分析及臨床應用去證實其可實施性。作為外科醫生，應全面了解結直腸癌術后吻合口漏的相關因素并及時根據患者的不同情況制定精準的治療方案，以便降低吻合口漏等并發癥，減輕其為患者帶來的痛苦。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：康志勇負責論文撰寫、文獻檢索、閱讀與分析；姜昌鎬提出本文研究的構想、指導論文寫作以及提出修改意見。
根據 2018 年全球癌癥統計[1]結果顯示，結直腸癌的發病率占所有惡性腫瘤發病率的第 3 位。手術是結直腸癌患者的主要治療方法。盡管多年來在手術方式和器械使用方面有了很大的進步，然而術后仍不可避免地會出現吻合口漏、腸梗阻、感染等并發癥，其中吻合口漏是最常見及最嚴重的并發癥之一，發生率為 1%～19%[2]。吻合口漏不僅可以增加術后相關并發癥的發病率和病死率，而且還會降低患者的生活質量；此外，其還可能與局部復發率的增高和癌癥相關生存率的降低有關[3]。吻合口漏發生后早期及時干預可以降低相關并發癥的發病率和病死率，而延遲干預會帶來許多嚴重的并發癥。因此，早期發現吻合口漏、對其危險因素充分認識、識別出高危患者并做出正確合理的治療方案，以減輕吻合口漏帶來的嚴重臨床后果。現筆者就結直腸切除術后患者吻合口漏的相關危險因素及預防措施進行綜述。
1 吻合口漏
1.1 吻合口漏的診斷
吻合口漏通常發生在術后 1 周左右。在臨床上，結直腸癌術后吻合口漏的患者首發癥狀多表現為腹腔感染癥狀，查體可見腹部壓痛、反跳痛及肌緊張，可伴有體溫增高和心率增快，甚至會發生休克等癥狀；進一步的臨床癥狀包括可見化膿性物質或糞水樣液體從引流管中流出。CT 等影像學檢查對臨床輔助判斷吻合口漏的發生有一定指導意義[4]；術后白細胞、超敏 C 反應蛋白（CRP）等炎癥指標的升高也往往提示吻合口漏發生的可能。
1.2 吻合口漏的分級及分期
根據國際直腸癌研究小組[5]的建議以及對臨床治療的影響，將吻合口漏的嚴重程度分為 A、B、C 3 級，A 級：患者引流管中引流出混濁或不潔內容物樣漿液性液體，但患者臨床表現良好，無需積極治療干預；B 級：患者有輕度到中度的窘迫，表現為腹痛或盆腔痛，可能還有腹脹的表現，這類患者通常使用抗生素或盆腔引流及經肛門灌洗；C 級：最常見的癥狀是引流管中含有化膿性或糞便樣排泄物，感染指標明顯增加，通常伴有腹痛和發熱，隨后出現腹膜炎癥狀，嚴重者可導致休克及死亡，此類患者病情嚴重，需再次進行急診手術。
關于早期與晚期吻合口漏的分界點沒有一致的意見。Sparreboom 等[6]的研究將晚期吻合口漏定位在術后第 6 天。早期吻合口漏的危險因素多與手術難度大等手術技術有關，而晚期吻合口漏的主要危險因素多與患者自身相關因素有關，意味著患者自身的愈合能力不足，從而影響術后恢復。
2 影響吻合口漏的相關因素
結直腸癌術后吻合口漏的發生通常與多種因素有關，除了如與患者自身營養狀態、體質量指數（BMI）、性別、有無煙酒史、有無術前放化療等情況有關外，還與吻合口距肛緣距離及左結腸動脈結扎與否有關，因其往往表現為手術野暴露困難，手術游離和吻合質量差，所以及時預測吻合口漏的發生及早期發現并及時治療顯得極為重要。
2.1 性別與年齡
一直以來，男性被認為是吻合口漏的高風險因素[7]，特別是低位直腸吻合術后，因男性骨盆較狹窄，手術難度大；另有動物研究[8]表明，在結直腸吻合術后早期傷口愈合期間，雄性大鼠的膠原蛋白代謝較雌性大鼠差，這似乎提示男性和女性在吻合口愈合中可能存在生物學差異，男性可能更容易發生吻合口漏；同時也可能與男性吸煙和飲酒相較女性更為頻繁所致。但無論何種原因，目前多數研究認為男性是發生吻合口漏的危險因素之一。
迄今為止，年齡與吻合口漏發病率之間的關系仍有爭議。有研究[9]認為，老年人吻合口漏的風險較高。而在一項納入 45 488 例患者的研究[10]中發現，吻合口漏發生率在 60 歲患者為 6.4%，在 60～69 歲患者為 5.5%，在 70～79 歲患者為 5.4%，大于 79 歲患者為 4.9%，此結果提示，隨著年齡增長吻合口漏發生率反而有所下降，但老年患者吻合口漏相關死亡率較中青年患者高，可能與老年患者基礎疾病較多及高齡所致各器官功能減退有關。
2.2 吸煙與飲酒
飲酒和吸煙與吻合口漏有關，其可能與全身狀況有關。有研究[11-12]表明，吸煙與吻合口漏的發生顯著相關。因尼古丁影響動脈平滑肌，減慢血流；吸入的CO與血紅蛋白結合，導致血液攜氧能力下降，影響凝血和組織重塑，同時吸煙會引起血液循環系統功能的改變，導致血液供應不足[13]。關于乙醇攝入的研究則存在爭議。有研究[14]結果顯示，過量飲酒與吻合口漏的發生并無明顯關聯；也有研究[15]表明，吸煙與飲酒存在協同作用，同時有吸煙和飲酒史者較僅有吸煙史或僅飲酒者更易發生吻合口漏。臨床醫生應重視對患者進行吸煙潛在危險的教育，積極鼓勵患者在擇期手術前戒煙、戒酒。
2.3 吻合口的位置
結直腸術后發生吻合口漏的幾率因吻合口的解剖位置而異。Bakker 等[16]的研究發現，橫結腸切除術的吻合口漏發生率較高，右結腸切除術后吻合口漏發生率低于左結腸切除術。而在直腸癌中，吻合口位置越接近肛門則發生滲漏的風險更高，其可能與吻合口位置較低時吻合器吻合可能損傷肛管動脈而影響遠端血供有關；在超低位保肛中，近端直腸游離過短易導致吻合口張力較大，進而出現術后吻合口破裂以及術后腹腔產生積液且多聚集在盆腔底部而影響吻合口愈合[17]。Hamabe 等[18]在研究中發現，吻合口位置距肛緣≤7 cm 時吻合口漏的發生率為 14.4%，泄漏率是吻合口位置距肛緣>7 cm 者的 3.4 倍。甚至有研究[19]表明，當吻合口位置距肛緣≤5 cm 時的泄漏率是其距肛緣>5 cm 者的 10 倍。結果似乎提示，吻合口位置越接近肛緣，則術后發生吻合口漏的幾率越高。
2.4 BMI
BMI 增加與吻合口漏相關。肥胖患者在進行結腸手術中似乎增加了術后并發癥的發病率，同樣也使術后吻合口漏發生幾率增高[20]。其原因可能是，BMI 的增高使脂肪分布異常，使手術程序變得更加復雜；肥胖患者腹部壓力及結直腸厚度增加也可能使吻合口的結構發生變化[6]；也有可能是因為肥胖患者的手術視野暴露較差、組織損傷范圍相對較大、基礎代謝率較高、吻合口缺乏血供。日本一項對接受腹腔鏡結直腸癌切除術患者進行研究[21]發現，BMI>30 kg/m2 者的吻合口漏發生率明顯高于 BMI<24.9 kg/m2 和 BMI 為 25～29.9 kg/m2 者，BMI>30 kg/m2 可獨立預測滲漏的發生。因此，對于擇期接受結直腸癌手術患者，在術前進行適當的減肥似乎可以減少吻合口漏的發生。
2.5 新輔助放化療
新輔助放化療的目的在于預期手術切除的同時縮小腫瘤大小或降低其腫瘤分期，特別是在肛門括約肌受累情況下可潛在縮小腫瘤大小，以允許建立安全切緣，從而保留肛門括約肌并維持肛門正常功能。使用新輔助放化療雖降低了局部復發率，但也可能增加術后并發癥，如術前放療可加重直腸、肛管和吻合口的炎性反應及組織的瘢痕形成，降低直腸壁的順應性，可能使直腸殘端進一步失去容納大便的功能[22]。有研究[23]分析了短期和長期新輔助放化療患者術后相關并發癥的差異，結果顯示，接受短程放療者發生直腸炎和腹瀉的幾率增加，而接受較長療程放療者發生吻合口漏的風險較高。
2.6 腸道菌群
近年來，腸道微生物群組成與吻合口漏之間關系越來越受到廣泛關注[24]。腸道菌群的生長與吻合口愈合過程可能存在一定的關系，患者自身及術中的相關因素可導致腸腔微生物表型轉化，使其成為更具攻擊性的物種[25]。Shogan 等[26]推測，術前特定菌群可能通過分解膠原酶的產生和激活宿主金屬蛋白酶-9 發揮作用。另有研究者[27]推測，吻合口漏的發生與腸道菌群失調后腸管普遍脹氣、腹壓及吻合口處張力增高有關。所以根據腸道菌群分析可能會是一個重要的參數，以便合理使用相關抗生素進行調控，但仍需大量的研究和數據來表明可用性。
2.7 美國麻醉醫師協會（ASA）評分
ASA 評分系統分為 6 級，廣泛用于評估患者的術前總體健康狀況，其中其中Ⅰ級是可耐受手術麻醉的患者，Ⅵ級是腦死亡患者。ASA 評分與傷口愈合失敗率高有關，因為 ASA 評分高者往往有嚴重的系統性疾病及重要臟器功能障礙，其可能會影響組織灌注及氧合。Jina 等[28]的研究表明，ASA 評分增加與術后增加吻合口漏的風險顯著相關，ASA 評分 3 分及 3 分以上是發生吻合口漏的高風險獨立相關因素。ASA 評分可能會成為一種評估患者術后是否有較高風險發生吻合口漏等并發癥的實用方法。
2.8 術中失血與輸血
術中失血過多為吻合口漏發生的相關危險因素。有研究[11]表明，術中失血量超過 500 mL 與吻合口漏的發生密切相關。因為術中失血意味著患者的血紅蛋白水平較低，吻合口相對缺血可能危及其活力和愈合；由于吻合口血流動力學的改變，術中出血可能會導致滲漏；此外，與手術吻合相關的意外事件如器械故障、結腸近端缺血、腫瘤穿孔和由吻合口出血引起的額外手術也與滲漏顯著相關[19]。圍手術期輸血也被報道與吻合口漏顯著相關[29]，但其原因尚不完全清楚，可能與失血引起的免疫抑制有關，適當減少圍手術期輸血可能有助于減少吻合口漏的發生。
2.9 手術時間與醫生技術
手術時間延長可能反映術中困難，尤其是危重患者。因此，手術時間可能是吻合口漏的危險因素。Hiraki 等[30]研究發現，手術時間的持續增加與吻合口漏發生的風險相關，因為技術上的困難會延長手術時間，從而擴大手術范圍，進而影響術中出血量，增加輸血的可能性。手術結果也容易受到外科醫生技術的影響[28]。由經驗不足的外科醫生在緊急情況下實施手術的患者術后吻合口漏的發生率相對較高。對于年輕醫生的臨床經驗欠缺以及在應對突發事件上的處理能力不足，易導致手術復雜化，從而產生不良的后果。
3 判斷術后吻合口漏的相關指標
吻合口漏易導致腹腔內感染、休克甚至膿毒癥等癥狀，早期診斷對于減少患者自身痛苦及預后顯得至關重要，從良性癥狀到腹膜炎和敗血性休克的癥狀，臨床結局可能有很大的不同。CT、內鏡檢查、生物標志物和腹腔引流液分析是臨床診斷吻合口漏最常用的手段。CT 影像學檢查是判斷吻合口漏的首選方法，能夠較準確地提供吻合口周圍結構的組織影像，但其特異度及敏感度較差，假陰性 CT 掃描會延遲干預治療，這往往會帶來嚴重的臨床后果[31]。因此，為了減少結直腸癌術后吻合口漏等并發癥的發生，患者全身炎癥反應及早期檢測生物標志物顯得至關重要。
3.1 血清白蛋白與前白蛋白
眾所周知，低蛋白血癥與延遲傷口愈合有關，它還降低了宿主的免疫能力，使其更容易發生吻合口滲漏，低蛋白狀態干擾了胃腸道的正常功能。Sieda 等[32]的研究表明，術后第 5 天時血清白蛋白值的降低與臨床吻合口漏顯著相關。低白蛋白水平與住院患者的并發癥的發病率和死亡率也有顯著相關性，血清白蛋白<3.0 g/dl 的患者更容易發生吻合口漏[33]。術前或術后即刻糾正低蛋白血癥可能有助于降低術后吻合口漏的發生率。
雖然血清白蛋白已被廣泛研究并證實是吻合口漏的危險因素，但由于血清白蛋白的半衰期為 14～20 d，在急性期可能不準確。與其他營養不良方案相比，使用血清前白蛋白的篩查方案已經確定了更多營養不良的患者，前白蛋白在急性情況下可能是更好的標志物，因為它的半衰期較短，只有2 d[34]，因此，前白蛋白有可能會成為判斷早期吻合口漏的良好預測因子。
3.2 超敏 CRP
由于生命體征和白細胞數量反應緩慢，識別檢測早期吻合口漏的工具顯得至關重要。超敏 CRP 是研究最廣泛的生物標志物，其用來預測吻合口漏同樣有效和敏感[35]。CRP 是肝細胞在炎癥刺激后產生的一種急性期蛋白，由于其半衰期較短[36]，是監測和鑒別術后并發癥的有用指標。有研究[37-38]發現，術后 3～4 d 時的 CRP 水平對于吻合口漏有較高的預測價值。Messias 等[37]的研究表明，術后第 2 天較低水平的 CRP 和術后第 4 天 CRP<180 mg/L 的水平可能表明沒有吻合口漏的發生并可以使患者安全出院。以上研究結果提示，CRP 可能會是一個識別早期吻合口漏的重要工具之一。
3.3 降鈣素原
降鈣素原被廣泛應用于急診和危重患者的診斷和預后評估。降鈣素原濃度在細菌反應中增加，但在非感染性炎癥反應中沒有增加，因此可以作為結直腸吻合口漏的早期生物標志物。Su’a 等[39]的薈萃分析顯示，降鈣素原是術后 3～5 d 預測吻合口漏的良好指標，最高診斷準確率在術后第 5 天。Anwar 等[40]的研究也證實了這一點，在其研究中發現，術后第 5 天時的降鈣素原升高對吻合口漏的發生具有高度敏感性。降鈣素原與 CRP 的聯合監測也許能更好地早期發現吻合口漏的發生，所以對結直腸癌術后患者常規監測降鈣素原值得重視。
4 術前及術中預防吻合口漏的發生
4.1 術前進行機械腸道準備加口服抗生素
在行擇期結直腸切除吻合術前口服抗生素進行機械性腸道準備，其被認為是減少吻合口漏的一種方法[41]。Koller 等[42]的研究也證實，在術前機械性腸道準備后加用口服抗生素可有效降低發生吻合口漏的風險。有研究[43]報道，術前行機械腸道準備時未加用口服抗生素者與加用口服抗生素者相比，術后吻合口漏發生率顯著升高，危險性高出 2 倍以上。另有研究[44]報道，機械性腸道準備與口服抗生素聯合應用在減少手術部位感染、術后腸梗阻、降低 30 d 死亡率等方面具有顯著優勢。以上研究結果提示，術前行機械腸道準備時加用口服抗生素在預防吻合口漏方面有著重要的意義。
4.2 術中使用吲哚菁綠（ICG）標記熒光評估
近年來，ICG 熒光血管造影技術被引入腹腔鏡手術領域。術中評估使用 ICG 標記熒光于吻合口處的灌注已被越來越多地認為是一種潛在的術中工具，該技術可用于手術期間進行實時血管造影，以評估吻合口的血流灌注情況，且在結直腸手術中是安全、可行的[45]，ICG 經靜脈注射進入人體后，迅速與血漿蛋白結合并存在于血管內，在近紅外光源及熒光攝影機下可發出熒光使含 ICG 的血管顯影。ICG 主要用于術中離斷遠端腸管后、近端腸系膜分離至預切除線，然后通過靜脈注射 ICG，觀察腸管的血供，并根據 ICG 顯影情況決定是否改變預切除線，從而可通過改變手術方案來降低吻合口漏發生的風險。Ishii 等[46]在研究中發現，吻合口漏發生率 ICG 組為 1.8%、非 ICG 組為 5.3%（P=0.033），進一步細分發現，在結腸癌患者中 ICG 組與非 ICG 組間比較差異無統計學意義（0 比 1.8%，P=0.278），而在直腸癌患者中 ICG 組明顯低于非 ICG 組（3.5% 比 10.5%，P=0.041），說明術中使用 ICG 熒光血管造影在腹腔鏡直腸癌手術可潛在地降低吻合口漏的發生率，這也表明 ICG 可能是一種有前景的評估吻合部位血流灌注的方法，從而有助于減少吻合口漏等并發癥的發生，但仍需大量的實驗數據來證明其在結直腸手術中可常規使用的證據。
4.3 單層腸吻合技術與雙層腸吻合技術
有文獻[47]報道，單層腸吻合術所需時間明顯較短，成本也較低，不會增加并發癥的風險。而雙層吻合所需時間比單層吻合長，過度的組織處理可能會造成組織損傷且延長正常腸功能的恢復；另外，雙層吻合法多層封閉可導致腸腔周長變窄，也可能導致術后腸道恢復時間延長，其原因可能是，在雙層吻合的管腔中，通過雙層吻合過度旋轉的組織可能導致管腔變窄，從而延遲腸道運動的恢復和口服食物的耐受性[48]，然而結果顯示兩種不同吻合技術對吻合口漏的發生率上無明顯差異。但考慮到單層腸吻合術的簡單性，易操作性，并且可相對減少手術時間，單層腸吻合術對于減少吻合口漏等并發癥的發生似乎也有著一定的意義，需要未來更多的臨床數據來評價其可實用性。
4.4 吻合口吻合器數量
許多外科醫生報道了對吻合器的數量和方向的擔憂。吻合器使用數量越多，切緣的交界也就越多，切緣與直腸縱軸之間的角度越大，殘余直腸的血供就越差，而術后發生吻合口漏的風險可能就會越大[49]。Sakamoto 等[50]在對選擇性低位直腸切除術后的患者進行研究發現，直腸切除術后多次吻合器的使用對吻合口漏的發生有重大影響。之前 Choi 等[19]報道，在使用 3 個或 3 個以上直線切割閉合器的病例中有 16.7% 的病例發生了吻合口漏，而在使用 2 個或更少直線切割閉合器的病例中只有 6.8% 的病例有滲漏，結果提示，將吻合器的數量減少到 2 個或更少似乎是可行的。
4.5 保留左結腸動脈
在進行左結腸癌和直腸癌手術時，是否保留左結腸動脈尚無共識，血管結扎的水平可能會影響吻合口的血液供應，進而影響吻合口的愈合。Ruteg?rd 等[51]認為，切除左結腸動脈術后邊緣動脈可以為剩余結腸提供足夠的血液供應。也有研究[52]認為，切除左結腸動脈顯著降低了結腸近端吻合口的血液灌注。最近一項研究[53]發現，吻合口漏發生率在未保留左結腸動脈組為 18.8%，在保留左結腸動脈組為 5.4%。一項系統評價和薈萃分析結果[54]顯示，保留左結腸動脈具有為近端吻合口提供充分灌注并減少術后吻合口漏的優勢，其不僅可改善血供，還可確保根治性淋巴結清掃的效果[55]。盡管不保留左結腸動脈在腫瘤學意義上更有優勢，但保留左結腸動脈對減少并預防吻合口漏方面有著更大的益處，同時也能達到手術預期的目的。
4.6 經肛門置引流管
有研究[56-57]表明，經肛門置引流管是預防術后吻合口漏的有效方法，因術中置肛門引流管能及時將腸道內的液體及氣體引出，從而能有效降低吻合口部位腸腔內張力，改善腸壁血液循環，促進腸黏膜屏障恢復，從而降低吻合口漏的風險，一項薈萃分析[58]的結果也證實了這一觀點。Ito 等[56]也發現，在腹腔鏡術后患者中使用經肛門引流與術后吻合口漏發生率較低有關，對于腹腔鏡下低位前切除術后未經肛門放置引流管與術后吻合口漏高風險有關，結果提示，直腸癌切除術后經肛門置引流管對于預防吻合口漏可能有重要意義，但仍需更大樣本的多中心研究或 meta 分析對其效果進行進一步驗證。
4.7 腹腔鏡手術方式
由于腹腔鏡手術在短期內沒有對腫瘤預后產生不利影響，且與開腹手術相比具有更多微創優勢，因此，腹腔鏡手術幾乎成為了所有結直腸疾病的標準治療方法[59]。腹腔鏡手術可提供更好的手術視野，減少術中失血和組織損傷，降低炎癥反應[60]，但也有系統評價和薈萃分析[61]顯示腹腔鏡與開腹手術后吻合口漏率比較無差別且延長手術時間。近期一項對 25 097 例結腸癌結腸切除術患者的回顧性分析[62]則顯示，在調整了其他因素后，接受開腹手術患者術后發生吻合口漏的可能性較接受腹腔鏡手術患者高出近 2 倍，結果提示，通過腹腔鏡技術的不斷進步以及外科醫生經驗的積累，微創結直腸癌切除術可能對降低術后吻合口漏的發生有一定的優勢。
5 小結
隨著人們生活條件的改善以及醫療水平的進步，結直腸癌術后發生并發癥的情況較過往似乎有所下降。但在臨床工作中，預防結直腸癌術后吻合口漏的發生仍面臨嚴峻挑戰，因為關于吻合口漏的相關因素較多且發展迅猛，而且部分患者初期吻合口漏時生命體征并不明顯，一旦發現便進入急性期，可能會發生彌漫性腹膜炎、休克甚至死亡。目前有多種實驗室指標及預測相關因素有助于發現吻合口漏，但更多的金標準仍需未來更多大量的數據分析及臨床應用去證實其可實施性。作為外科醫生，應全面了解結直腸癌術后吻合口漏的相關因素并及時根據患者的不同情況制定精準的治療方案，以便降低吻合口漏等并發癥，減輕其為患者帶來的痛苦。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：康志勇負責論文撰寫、文獻檢索、閱讀與分析；姜昌鎬提出本文研究的構想、指導論文寫作以及提出修改意見。