引用本文： 趙紀春, 吳洲鵬, 郭強. 腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥治療指南解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(4): 407-411. doi: 10.7507/1007-9424.202003027 復制
腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥（tumor-associated venous thromboembolism，TAVTE）指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），發病率為 4%～20%[1-3]。流行病學研究分析發現，在所有首次發生 VTE 的病例中，有 20%～30% 和腫瘤相關；而腫瘤患者 VTE 的發生率比非腫瘤患者高 4～7 倍，且呈逐年上升趨勢[2-3]。腫瘤患者發生 VTE 的累積發生率為 1%～8%[1-3]。VTE 為腫瘤的重要并發癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的原因之一。
國際血栓形成和癌癥協會（ITAC）于 2013 年制定了首個國際循證臨床實踐指南[4-5]，旨在為臨床醫生提供切實可行的預防和治療腫瘤患者的建議。ITAC 臨床實踐指南使用評估等級（GRADE）的方法[6]，通過國際上可訪問的、免費的、基于 Web 的移動應用程序（app）可以獲得。該臨床實踐指南和應用程序于 2016 年進行了更新[7]，隨后得到了國際血栓形成和止血協會（ISTH）的認可。2019 年 12 月發布于柳葉刀雜志的 ITAC 指南（下文簡稱 2019 ITAC 指南）的更新中包括對腫瘤患者給予抗凝藥新證據的推薦[8]，尤其是 VTE 風險分層的新數據以及直接口服抗凝劑（DOACs）在預防和治療癌癥相關血栓形成中的新證據。筆者根據指南更新的循證醫學證據，結合臨床中的實際問題，對指南給出的推薦意見作一解讀，以期臨床工作者更好地理解和遵循指南。
1 VTE 的治療
對已經發生 VTE 的腫瘤患者的治療，預防 VTE 復發的最佳方案在本次 ITAC 的指南推薦中較 2016 年版本無明顯更新，但增加了 DOACs 在該類患者中應用的 RCT 研究，并且指出了使用 DOACs 的注意事項。在目前進行的腫瘤患者 VTE 治療中使用 DOACs 的最新研究方面，除達比加群外，利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班均進行了較廣泛的臨床研究，分別是 HOKUSAI 研究（依度沙班）[9]、SELECT D 和 CASSINI 研究（利伐沙班）[10-11]、以及 ADAM-VTE 和 AVERT 研究（阿哌沙班）[12-13]。對于新診斷為VTE且不伴嚴重腎功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）的腫瘤患者，初始5～10 d的抗凝治療藥物選擇中，低分子肝素（LMWH）優于普通肝素（UFH），證據質量：高；推薦級別：強。對于長期抗凝治療的患者，至少 6 個月 LMWH、依度沙班或利伐沙班是優選。如果因藥物禁忌無法使用 LMWH 和 DOACs，可以選擇維生素 K 拮抗劑（VKA），但因其療效較差不建議常規選擇。由于 DOACs 會增加大出血風險，在胃腸道和泌尿生殖系統惡性腫瘤、其他具有高黏膜出血風險的環境中，需謹慎使用 DOACs。使用前應檢查藥物的相互作用（1A）。
兩項新的研究報道了同 2016 年 ITAC 指南中對于 LMWH 推薦一致的結果。其中 1 項研究是納入 6 項 RCT 研究的薈萃[14]分析，該研究結果顯示，與 UFH 相比，LMWH 的死亡率降低幅度更大 ［OR=0.53，95% CI 為（0.33，0.85），P=0.009］。另一項研究[15]是評估腫瘤患者抗凝治療 5～10 d 效果的薈萃分析，該研究分析了患者 3 個月的死亡率（共 418 例患者）和 VTE 復發率（共 422 例）。結果表明，與UFH相比，LMWH 在死亡率與 VTE 復發率方面有明顯差異。
與 2016 年 ITAC 指南相同，2019 ITAC 指南指出，對與腫瘤相關的血栓形成，LMWH 是優于 VKA 的首選治療方法。現在還建議將依度沙班和利伐沙班用于無風險、無禁忌癥癌癥患者的 VTE 早期維護和長期治療。對于不伴有胃腸道或泌尿生殖道出血高風險的腫瘤相關血栓形成患者，2019 ITAC 指南推薦使用利伐沙班或依度沙班（胃腸外抗凝治療至少 5 d 后）作為初始治療選擇。胃腸道或泌尿生殖道出血風險的確定涉及對患者特定因素的考慮，這些因素可能包括腫瘤的嚴重程度及其出血傾向，但需要注意的是阿哌沙班和利伐沙班會與抑制或誘導 P-糖蛋白或細胞色素 P450 3A4 活性的藥物發生相互作用，應避免同時使用，而 DOACs 帶來的不良反應（如惡心或嘔吐）也會使 DOACs 使用者的依從性降低，這種情況下選擇 LMWH 是更合適的治療方案。自 2016 年更新以來，已經發表了 5 項比較 DOACs 和 LMWH（達肝素）治療癌癥相關血栓形成的隨機對照試驗，即前述的 SELECT D 等 5 項研究[9-13]，這些研究均顯示，在治療期內 DOACs 較LMWH 組具有較低的 VTE 復發率，但 DOACs 相對于 LMWH 來說增加了出血的風險（發生大出血的風險增加 1.74 倍，臨床相關的非大出血的風險增加 2.31 倍）。
對于特殊腫瘤人群的 VTE 治療，2019 ITAC 指南特別指出，對已發生VTE并伴有原發性或轉移性中樞神經系統（CNS）惡性腫瘤的患者，應提供如其他腫瘤患者所述的抗凝治療，盡管在選擇藥物和選擇最有可能受益患者方面仍存在不確定性（IB）。此前，2016 ITAC 指南對 CNS 惡性腫瘤患者的 VTE 治療建議僅針對原發性 CNS 惡性腫瘤患者，而 2019 ITAC 指南包括患有轉移性 CNS 惡性腫瘤的患者。2019 ITAC 指南新納入的文獻表明，與原發性 CNS 惡性腫瘤患者相比，轉移性 CNS 患者使用藥物抗凝治療顱內出血的風險更低。2019 ITAC 指南相對于 2016 ITAC 指南，同時建議使用 LMWH 或術后UFH來預防正在接受神經外科手術（1A 級）的癌癥患者的靜脈血栓栓塞，不推薦對未接受神經外科手術的腦腫瘤患者進行靜脈血栓栓塞的主要藥理預防（1B 級）。偶發性肺栓塞（PE）和深靜脈血栓形成（DVT）應與癥狀性VTE一樣接受相同的治療方式，因為其臨床結果相似（2B）。在腫瘤患者腹部和骨盆的 CT 掃描中經常偶發發現 PE 和 DVT 的存在，這類患者 VTE 的復發率、出血率和死亡率與癥狀性 VTE 患者類似，也應接受抗凝治療。
最新證據支持將 LMWH 或 DOACs 用于腫瘤相關血栓形成至少 6 個月[1, 3-5]。對于活動性腫瘤患者，應接受6個月的抗凝治療，超過6個月則需在評估后確定更加合適的抗凝方案（1A）。1 項隨機對照試驗[16]（5 167 例癌癥患者）分析評估了 LMWH、VKA 和 DOACs 對于腫瘤相關血栓形成長期治療的安全性和有效性，結果顯示，DOACs 與 LMWH 在安全性與有效性方面與 VKA 有明顯差異。另外 1 項薈萃分析[17]納入了 6 項關于 DOACs 長期治療（6～12 個月）腫瘤相關血栓形成安全性和有效性的 RCT 研究，6 項研究比較了 LMWH 與 VKA（2 327 例患者）的效果；5 項研究比較了 DOACs 和 VKA（共 982 例患者）的效果[17]。薈萃分析結果表明，DOACs、LMWH 與 VKA 相比對預防 VTE 復發有益，且出血風險無明顯增加。自 2016 年 ITAC 指南以來，尚無針對腫瘤患者中心靜脈導管相關血栓形成的新研究。因此，2019 年 ITAC 指南建議在這方面沒有改變。
關于下腔靜脈濾器使用的建議，與 2016 年 ITAC 指南相比較，2019 ITAC 指南對 VTE 初始治療腫瘤患者的適應證并沒有明顯的更新。其適應證包括如果禁忌抗凝治療、給予抗凝治療后還是出現反復的 PE。2019 ITAC 指南共納入 9 項[15, 18-25]關于腫瘤患者 VTE 治療的回顧性文獻，相對于 2016 ITAC 指南納入的文獻來說，其局限性與以前的研究相似（例如，回顧性設計和小樣本量）。但新納入文獻[15, 18-25]表明，在安置了下腔靜脈濾器的患者中，下腔靜脈濾器增加了復發性 VTE 的風險，但仍然沒有證據顯示其對于生存率的影響。一組新的傾向匹配回顧性隊列研究[26]分析了出現癥狀的患者抗凝治療后的 VTE 復發情況，包括下腔靜脈濾器安置患者亞組在抗凝 3 個月后 VTE 復發的情況。結果表明，對于深靜脈血栓形成患者，下腔靜脈濾器安置組與未安置組在死亡率上無顯著差異[26]。
是否進行溶栓治療確實缺乏大量的臨床研究，建議這類患者的溶栓治療必須遵循個體化原則，以決定是否進行系統性溶栓或者導管接觸性溶栓。
2 VTE 的預防
對于腫瘤相關性 VTE 的預防，主要從以下4 個方面進行解讀：需行手術治療的腫瘤患者、未行手術的腫瘤患者、特殊腫瘤的患者和導管相關性血栓的預防。
2.1 需行手術治療的腫瘤患者
手術治療的腫瘤患者，如無活動性出血、高出血風險或禁忌證，應在圍手術期使用UFH或LMWH進行藥物血栓預防（1A）；術前2～12 h開始進行VTE預防性使用，接受大手術的患者應至少持續7～10 d（2B）；與 2016 ITAC 指南推薦意見相同，最新指南仍認為進行手術治療的腫瘤患者如無高出血風險或禁忌證應于術前開始血栓預防。目前并沒有新的對接受過手術的腫瘤患者的不同劑量 LMWH 預防 VTE 的研究。根據 2016 年 ITAC 指南的建議，在臨床實踐中仍然推薦使用 LMWH 的最高預防劑量。新的數據[27]顯示，有 54% 的患者出院后檢測出 VTE，其中結直腸腫瘤和泌尿生殖系統腫瘤及接受放療的患者術后發生 VTE 的風險更高。薈萃分析[28]結果表明，術后接受 LMWH 治療能良好預防 VTE 且不增加出血和并發癥風險。伴行動不便、肥胖、VTE病史或其他危險因素的開腹大手術及盆腔手術腫瘤患者，建議術后使用LMWH預防4周（1B）。腹腔鏡手術由于有4項最新的薈萃分析[28-31]結果，將推薦等級從1B更新為1A。最新的 RCT 研究[32]表明，直腸癌腹腔鏡手術患者使用 LMWH 4 周的 VTE 預防效果優于使用 1 周；兩項薈萃分析[33-34]結果也支持接受腹部或盆腔手術的患者術后延長 VTE 的預防時間。
本次指南納入了 2016 年來的 1 項新的 RCT 研究，該研究[35]評估了機械預防 VTE 法對 682 例腫瘤患者的臨床療效。結果表明，單獨進行間歇性氣壓治療的患者與接受了 LMWH 的間歇性氣壓治療的患者相比，發生 VTE 的風險更高（單獨加壓治療組的 3.6% 比間歇性氣壓加 LMWH 組的 0.6%，P=0.008），間歇性氣壓加 LMWH 組的出血風險較高（9.1% 比 1.2%，P<0.001）；與 2016 年 ITAC 指南相同，2019 ITAC 指南不建議使用機械預防方法作為單一療法，除非存在藥物禁忌證。藥物聯合機械預防可能提高療效，特別是對高危患者（2B）。同時由于沒有新的文獻出現，反對常規行下腔靜脈濾器預防 VTE 的建議，這相對于 2016 年是不變的。
2.2 未行手術治療的腫瘤患者
指南建議對惡性腫瘤活動期、急性內科疾病或活動能力下降且無出血或其他禁忌證的住院患者給予常規血栓預防（2B）；但數據還不足以支持對于入院進行小手術或短期化療輸注、以及接受干細胞/骨髓移植的患者進行常規血栓預防（2C）。與 2016 年 ITAC 指南相比，最新指南指出，除僅因為需要做小手術或進行短期化療而住院的患者外，其他腫瘤住院患者均應在住院期間進行血栓預防，不需要再進行風險評估，以減少臨床負擔。最新指南指出，住院治療與腫瘤患者的 VTE 風險增加相關。除了活動能力降低外，許多患者還存在 VTE 的其他危險因素，如感染、其他急性醫療狀況或高齡。同時最新指南指出，風險評估模型可以更好地識別 VTE 風險以增強預防實踐的合理性，但合適的風險評估模型有待進一步研究。不推薦門診腫瘤患者進行常規血栓預防措施（1B）；但可考慮選擇性地對高危（在全身化療方案前Khorana≥2分）患者進行預防，可選擇藥物包括阿哌沙班、利伐沙班或LMWH；應與患者討論在不同藥物預防情況下的相對益處和危害、藥物成本和預防時間（2B）。與 2016 年 ITAC 指南的 Khorana≥3 分不同，新版指南將預防人群范圍擴大至 Khorana≥2 分。對于推薦藥物，指南審查了最新發表的 4 項薈萃分析和 2 項 RCT 研究結果。4 項 meta 分析[28-30, 36]表明，與無血栓預防相比，LMWH 可顯著降低癥狀性 VTE 的發生風險，且與大出血事件無顯著關聯，僅與臨床相關出血風險增加有關。2 項最新 RCT 研究[37-38]評估了 DOACs 血栓預防在高危門診腫瘤患者中的應用，結果顯示，DOACs 雖降低 VTE 發生率，但增加了大出血風險。此外，阿哌沙班和利伐沙班會與抑制或誘導 P-糖蛋白或細胞色素 P450 3A4 活性的藥物發生相互作用，應避免同時使用。另一方面，阿哌沙班和利伐沙班也沒有明確的預防適應證，在臨床應用中需根據實際情況進行斟酌。
對于接受免疫調節藥物聯合類固醇治療或其他全身性抗腫瘤治療的患者，建議進行 VTE 藥物預防（1A），在這種情況下，低劑量或治療劑量的 VKA，預防劑量的 LMWH 和低劑量阿司匹林，在預防 VTE（2C）方面顯示出相似的效果。
2.3 特殊腫瘤患者
2 項新的薈萃分析[39-40]結果一致地表明，在肺癌患者中，LMWH 可降低相對 VTE 風險，但增加出血風險。納入 6 項 RCT 研究的 1 項對接受化療的非臥床肺癌患者（4 315 例）的薈萃分析[41]報道，VTE 發生率為 4.0%。與 LMWH 預防組相比，未行預防或安慰劑組的 VTE 發生率為 7.9%，但大出血發生率無明顯差異 ［RR=1.47，95% CI 為（0.79，2.75）］，但臨床相關的非重大出血發生率顯著增加 ［RR=3.2、95% CI 為（2.09，5.06）］；此外，LMWH 不能提高總生存率 ［合并 RR=1.02，95% CI 為（0.94，1.11）］。
2016 年 ITAC 指南發布以來的 1 項薈萃分析[42]顯示，在接受化療的胰腺癌患者中，使用 LMWH 預防，胰腺癌患者的 VTE 發生率顯著降低 ［RR=0.18，95% CI 為（0.08，0.40）］，而出血事件卻沒有明顯增加，該研究觀察到 LMWH 預防血栓形成的最佳臨床凈收益，而在包括肺癌患者在內的其他患者組中，由于出血風險增加，使其凈收益明顯減少。2項 RCT 研究[43-44]也支持對行化療的胰腺癌門診患者使用 LMWH 進行 VTE 預防（1B）。
2019 ITAC 指南指出，接受沙利度胺或來那度胺為基礎的化療方案和（或）地塞米松治療會增加多發性骨髓瘤患者 VTE 的發生率。有證據[7, 15]表明，阿司匹林和 LMWH 對這類患者 VTE 事件有良好的預防效果。目前，由于其他抗凝藥物缺乏相關循證依據，因此推薦對接受沙利度胺或來那度胺為基礎的化療方案和（或）地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者，低風險患者使用阿司匹林或 LMWH、高風險患者使用 LMWH 進行血栓預防（1B）。
2.4 導管相關性血栓的預防
2019 ITAC 指南對于常規藥物預防中心靜脈導管相關性 VTE 的建議未改變。2 項新的薈萃分析[45-46]均一致得出：藥物預防組較未預防組并未減少 VTE 出現的風險，但增加了出血的風險。
3 VTE 的防治管理
腫瘤患者個體之間的 VTE 風險存在顯著差異。腫瘤患者應首先評估 VTE 風險，之后也應定期評估，特別是在開始全身抗腫瘤治療或住院時（1B）；一些個體風險因素（包括生物標志物和腫瘤部位）并不能可靠地識別 VTE 高風險的腫瘤患者。對于使用全身治療的實體瘤門診患者，可以基于有效的風險評估工具（Khorana 評分）進行風險評估（1B）；Khorana 風險評分模型是為接受化療的患者進行 VTE 風險評估而開發的。盡管很多研究質疑其在某些患者人群中的可重復性，但該風險評分在 Vienna CATS 研究和其他研究中得到了外部驗證[47-48]。目前已有研究對 Khorana 風險評分進行了多種更改以改善風險評估效果，包括擴展的 Vienna CATS 評分、PROTECHT 和 CONKO 評分[47-50]，當然也期待更多的相關研究。
腫瘤相關的血栓形成是腫瘤患者非常關注的問題。DOACs 改變了房顫和 VTE 患者的治療方法，目前大量新數據顯示了新型 DOACs 利伐沙班等在腫瘤相關血栓形成治療和預防中的優越性。2019 年更新的 ITAC 指南將這些數據置于針對腫瘤相關的血栓形成治療和預防各個方面的既定方法框架內。該指南希望能夠幫助專業醫生在各種相關問題上作出決策，從而為腫瘤患者提供最佳的防治方式，以預防和治療 VTE 的發生。
腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥（tumor-associated venous thromboembolism，TAVTE）指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），發病率為 4%～20%[1-3]。流行病學研究分析發現，在所有首次發生 VTE 的病例中，有 20%～30% 和腫瘤相關；而腫瘤患者 VTE 的發生率比非腫瘤患者高 4～7 倍，且呈逐年上升趨勢[2-3]。腫瘤患者發生 VTE 的累積發生率為 1%～8%[1-3]。VTE 為腫瘤的重要并發癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的原因之一。
國際血栓形成和癌癥協會（ITAC）于 2013 年制定了首個國際循證臨床實踐指南[4-5]，旨在為臨床醫生提供切實可行的預防和治療腫瘤患者的建議。ITAC 臨床實踐指南使用評估等級（GRADE）的方法[6]，通過國際上可訪問的、免費的、基于 Web 的移動應用程序（app）可以獲得。該臨床實踐指南和應用程序于 2016 年進行了更新[7]，隨后得到了國際血栓形成和止血協會（ISTH）的認可。2019 年 12 月發布于柳葉刀雜志的 ITAC 指南（下文簡稱 2019 ITAC 指南）的更新中包括對腫瘤患者給予抗凝藥新證據的推薦[8]，尤其是 VTE 風險分層的新數據以及直接口服抗凝劑（DOACs）在預防和治療癌癥相關血栓形成中的新證據。筆者根據指南更新的循證醫學證據，結合臨床中的實際問題，對指南給出的推薦意見作一解讀，以期臨床工作者更好地理解和遵循指南。
1 VTE 的治療
對已經發生 VTE 的腫瘤患者的治療，預防 VTE 復發的最佳方案在本次 ITAC 的指南推薦中較 2016 年版本無明顯更新，但增加了 DOACs 在該類患者中應用的 RCT 研究，并且指出了使用 DOACs 的注意事項。在目前進行的腫瘤患者 VTE 治療中使用 DOACs 的最新研究方面，除達比加群外，利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班均進行了較廣泛的臨床研究，分別是 HOKUSAI 研究（依度沙班）[9]、SELECT D 和 CASSINI 研究（利伐沙班）[10-11]、以及 ADAM-VTE 和 AVERT 研究（阿哌沙班）[12-13]。對于新診斷為VTE且不伴嚴重腎功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）的腫瘤患者，初始5～10 d的抗凝治療藥物選擇中，低分子肝素（LMWH）優于普通肝素（UFH），證據質量：高；推薦級別：強。對于長期抗凝治療的患者，至少 6 個月 LMWH、依度沙班或利伐沙班是優選。如果因藥物禁忌無法使用 LMWH 和 DOACs，可以選擇維生素 K 拮抗劑（VKA），但因其療效較差不建議常規選擇。由于 DOACs 會增加大出血風險，在胃腸道和泌尿生殖系統惡性腫瘤、其他具有高黏膜出血風險的環境中，需謹慎使用 DOACs。使用前應檢查藥物的相互作用（1A）。
兩項新的研究報道了同 2016 年 ITAC 指南中對于 LMWH 推薦一致的結果。其中 1 項研究是納入 6 項 RCT 研究的薈萃[14]分析，該研究結果顯示，與 UFH 相比，LMWH 的死亡率降低幅度更大 ［OR=0.53，95% CI 為（0.33，0.85），P=0.009］。另一項研究[15]是評估腫瘤患者抗凝治療 5～10 d 效果的薈萃分析，該研究分析了患者 3 個月的死亡率（共 418 例患者）和 VTE 復發率（共 422 例）。結果表明，與UFH相比，LMWH 在死亡率與 VTE 復發率方面有明顯差異。
與 2016 年 ITAC 指南相同，2019 ITAC 指南指出，對與腫瘤相關的血栓形成，LMWH 是優于 VKA 的首選治療方法。現在還建議將依度沙班和利伐沙班用于無風險、無禁忌癥癌癥患者的 VTE 早期維護和長期治療。對于不伴有胃腸道或泌尿生殖道出血高風險的腫瘤相關血栓形成患者，2019 ITAC 指南推薦使用利伐沙班或依度沙班（胃腸外抗凝治療至少 5 d 后）作為初始治療選擇。胃腸道或泌尿生殖道出血風險的確定涉及對患者特定因素的考慮，這些因素可能包括腫瘤的嚴重程度及其出血傾向，但需要注意的是阿哌沙班和利伐沙班會與抑制或誘導 P-糖蛋白或細胞色素 P450 3A4 活性的藥物發生相互作用，應避免同時使用，而 DOACs 帶來的不良反應（如惡心或嘔吐）也會使 DOACs 使用者的依從性降低，這種情況下選擇 LMWH 是更合適的治療方案。自 2016 年更新以來，已經發表了 5 項比較 DOACs 和 LMWH（達肝素）治療癌癥相關血栓形成的隨機對照試驗，即前述的 SELECT D 等 5 項研究[9-13]，這些研究均顯示，在治療期內 DOACs 較LMWH 組具有較低的 VTE 復發率，但 DOACs 相對于 LMWH 來說增加了出血的風險（發生大出血的風險增加 1.74 倍，臨床相關的非大出血的風險增加 2.31 倍）。
對于特殊腫瘤人群的 VTE 治療，2019 ITAC 指南特別指出，對已發生VTE并伴有原發性或轉移性中樞神經系統（CNS）惡性腫瘤的患者，應提供如其他腫瘤患者所述的抗凝治療，盡管在選擇藥物和選擇最有可能受益患者方面仍存在不確定性（IB）。此前，2016 ITAC 指南對 CNS 惡性腫瘤患者的 VTE 治療建議僅針對原發性 CNS 惡性腫瘤患者，而 2019 ITAC 指南包括患有轉移性 CNS 惡性腫瘤的患者。2019 ITAC 指南新納入的文獻表明，與原發性 CNS 惡性腫瘤患者相比，轉移性 CNS 患者使用藥物抗凝治療顱內出血的風險更低。2019 ITAC 指南相對于 2016 ITAC 指南，同時建議使用 LMWH 或術后UFH來預防正在接受神經外科手術（1A 級）的癌癥患者的靜脈血栓栓塞，不推薦對未接受神經外科手術的腦腫瘤患者進行靜脈血栓栓塞的主要藥理預防（1B 級）。偶發性肺栓塞（PE）和深靜脈血栓形成（DVT）應與癥狀性VTE一樣接受相同的治療方式，因為其臨床結果相似（2B）。在腫瘤患者腹部和骨盆的 CT 掃描中經常偶發發現 PE 和 DVT 的存在，這類患者 VTE 的復發率、出血率和死亡率與癥狀性 VTE 患者類似，也應接受抗凝治療。
最新證據支持將 LMWH 或 DOACs 用于腫瘤相關血栓形成至少 6 個月[1, 3-5]。對于活動性腫瘤患者，應接受6個月的抗凝治療，超過6個月則需在評估后確定更加合適的抗凝方案（1A）。1 項隨機對照試驗[16]（5 167 例癌癥患者）分析評估了 LMWH、VKA 和 DOACs 對于腫瘤相關血栓形成長期治療的安全性和有效性，結果顯示，DOACs 與 LMWH 在安全性與有效性方面與 VKA 有明顯差異。另外 1 項薈萃分析[17]納入了 6 項關于 DOACs 長期治療（6～12 個月）腫瘤相關血栓形成安全性和有效性的 RCT 研究，6 項研究比較了 LMWH 與 VKA（2 327 例患者）的效果；5 項研究比較了 DOACs 和 VKA（共 982 例患者）的效果[17]。薈萃分析結果表明，DOACs、LMWH 與 VKA 相比對預防 VTE 復發有益，且出血風險無明顯增加。自 2016 年 ITAC 指南以來，尚無針對腫瘤患者中心靜脈導管相關血栓形成的新研究。因此，2019 年 ITAC 指南建議在這方面沒有改變。
關于下腔靜脈濾器使用的建議，與 2016 年 ITAC 指南相比較，2019 ITAC 指南對 VTE 初始治療腫瘤患者的適應證并沒有明顯的更新。其適應證包括如果禁忌抗凝治療、給予抗凝治療后還是出現反復的 PE。2019 ITAC 指南共納入 9 項[15, 18-25]關于腫瘤患者 VTE 治療的回顧性文獻，相對于 2016 ITAC 指南納入的文獻來說，其局限性與以前的研究相似（例如，回顧性設計和小樣本量）。但新納入文獻[15, 18-25]表明，在安置了下腔靜脈濾器的患者中，下腔靜脈濾器增加了復發性 VTE 的風險，但仍然沒有證據顯示其對于生存率的影響。一組新的傾向匹配回顧性隊列研究[26]分析了出現癥狀的患者抗凝治療后的 VTE 復發情況，包括下腔靜脈濾器安置患者亞組在抗凝 3 個月后 VTE 復發的情況。結果表明，對于深靜脈血栓形成患者，下腔靜脈濾器安置組與未安置組在死亡率上無顯著差異[26]。
是否進行溶栓治療確實缺乏大量的臨床研究，建議這類患者的溶栓治療必須遵循個體化原則，以決定是否進行系統性溶栓或者導管接觸性溶栓。
2 VTE 的預防
對于腫瘤相關性 VTE 的預防，主要從以下4 個方面進行解讀：需行手術治療的腫瘤患者、未行手術的腫瘤患者、特殊腫瘤的患者和導管相關性血栓的預防。
2.1 需行手術治療的腫瘤患者
手術治療的腫瘤患者，如無活動性出血、高出血風險或禁忌證，應在圍手術期使用UFH或LMWH進行藥物血栓預防（1A）；術前2～12 h開始進行VTE預防性使用，接受大手術的患者應至少持續7～10 d（2B）；與 2016 ITAC 指南推薦意見相同，最新指南仍認為進行手術治療的腫瘤患者如無高出血風險或禁忌證應于術前開始血栓預防。目前并沒有新的對接受過手術的腫瘤患者的不同劑量 LMWH 預防 VTE 的研究。根據 2016 年 ITAC 指南的建議，在臨床實踐中仍然推薦使用 LMWH 的最高預防劑量。新的數據[27]顯示，有 54% 的患者出院后檢測出 VTE，其中結直腸腫瘤和泌尿生殖系統腫瘤及接受放療的患者術后發生 VTE 的風險更高。薈萃分析[28]結果表明，術后接受 LMWH 治療能良好預防 VTE 且不增加出血和并發癥風險。伴行動不便、肥胖、VTE病史或其他危險因素的開腹大手術及盆腔手術腫瘤患者，建議術后使用LMWH預防4周（1B）。腹腔鏡手術由于有4項最新的薈萃分析[28-31]結果，將推薦等級從1B更新為1A。最新的 RCT 研究[32]表明，直腸癌腹腔鏡手術患者使用 LMWH 4 周的 VTE 預防效果優于使用 1 周；兩項薈萃分析[33-34]結果也支持接受腹部或盆腔手術的患者術后延長 VTE 的預防時間。
本次指南納入了 2016 年來的 1 項新的 RCT 研究，該研究[35]評估了機械預防 VTE 法對 682 例腫瘤患者的臨床療效。結果表明，單獨進行間歇性氣壓治療的患者與接受了 LMWH 的間歇性氣壓治療的患者相比，發生 VTE 的風險更高（單獨加壓治療組的 3.6% 比間歇性氣壓加 LMWH 組的 0.6%，P=0.008），間歇性氣壓加 LMWH 組的出血風險較高（9.1% 比 1.2%，P<0.001）；與 2016 年 ITAC 指南相同，2019 ITAC 指南不建議使用機械預防方法作為單一療法，除非存在藥物禁忌證。藥物聯合機械預防可能提高療效，特別是對高危患者（2B）。同時由于沒有新的文獻出現，反對常規行下腔靜脈濾器預防 VTE 的建議，這相對于 2016 年是不變的。
2.2 未行手術治療的腫瘤患者
指南建議對惡性腫瘤活動期、急性內科疾病或活動能力下降且無出血或其他禁忌證的住院患者給予常規血栓預防（2B）；但數據還不足以支持對于入院進行小手術或短期化療輸注、以及接受干細胞/骨髓移植的患者進行常規血栓預防（2C）。與 2016 年 ITAC 指南相比，最新指南指出，除僅因為需要做小手術或進行短期化療而住院的患者外，其他腫瘤住院患者均應在住院期間進行血栓預防，不需要再進行風險評估，以減少臨床負擔。最新指南指出，住院治療與腫瘤患者的 VTE 風險增加相關。除了活動能力降低外，許多患者還存在 VTE 的其他危險因素，如感染、其他急性醫療狀況或高齡。同時最新指南指出，風險評估模型可以更好地識別 VTE 風險以增強預防實踐的合理性，但合適的風險評估模型有待進一步研究。不推薦門診腫瘤患者進行常規血栓預防措施（1B）；但可考慮選擇性地對高危（在全身化療方案前Khorana≥2分）患者進行預防，可選擇藥物包括阿哌沙班、利伐沙班或LMWH；應與患者討論在不同藥物預防情況下的相對益處和危害、藥物成本和預防時間（2B）。與 2016 年 ITAC 指南的 Khorana≥3 分不同，新版指南將預防人群范圍擴大至 Khorana≥2 分。對于推薦藥物，指南審查了最新發表的 4 項薈萃分析和 2 項 RCT 研究結果。4 項 meta 分析[28-30, 36]表明，與無血栓預防相比，LMWH 可顯著降低癥狀性 VTE 的發生風險，且與大出血事件無顯著關聯，僅與臨床相關出血風險增加有關。2 項最新 RCT 研究[37-38]評估了 DOACs 血栓預防在高危門診腫瘤患者中的應用，結果顯示，DOACs 雖降低 VTE 發生率，但增加了大出血風險。此外，阿哌沙班和利伐沙班會與抑制或誘導 P-糖蛋白或細胞色素 P450 3A4 活性的藥物發生相互作用，應避免同時使用。另一方面，阿哌沙班和利伐沙班也沒有明確的預防適應證，在臨床應用中需根據實際情況進行斟酌。
對于接受免疫調節藥物聯合類固醇治療或其他全身性抗腫瘤治療的患者，建議進行 VTE 藥物預防（1A），在這種情況下，低劑量或治療劑量的 VKA，預防劑量的 LMWH 和低劑量阿司匹林，在預防 VTE（2C）方面顯示出相似的效果。
2.3 特殊腫瘤患者
2 項新的薈萃分析[39-40]結果一致地表明，在肺癌患者中，LMWH 可降低相對 VTE 風險，但增加出血風險。納入 6 項 RCT 研究的 1 項對接受化療的非臥床肺癌患者（4 315 例）的薈萃分析[41]報道，VTE 發生率為 4.0%。與 LMWH 預防組相比，未行預防或安慰劑組的 VTE 發生率為 7.9%，但大出血發生率無明顯差異 ［RR=1.47，95% CI 為（0.79，2.75）］，但臨床相關的非重大出血發生率顯著增加 ［RR=3.2、95% CI 為（2.09，5.06）］；此外，LMWH 不能提高總生存率 ［合并 RR=1.02，95% CI 為（0.94，1.11）］。
2016 年 ITAC 指南發布以來的 1 項薈萃分析[42]顯示，在接受化療的胰腺癌患者中，使用 LMWH 預防，胰腺癌患者的 VTE 發生率顯著降低 ［RR=0.18，95% CI 為（0.08，0.40）］，而出血事件卻沒有明顯增加，該研究觀察到 LMWH 預防血栓形成的最佳臨床凈收益，而在包括肺癌患者在內的其他患者組中，由于出血風險增加，使其凈收益明顯減少。2項 RCT 研究[43-44]也支持對行化療的胰腺癌門診患者使用 LMWH 進行 VTE 預防（1B）。
2019 ITAC 指南指出，接受沙利度胺或來那度胺為基礎的化療方案和（或）地塞米松治療會增加多發性骨髓瘤患者 VTE 的發生率。有證據[7, 15]表明，阿司匹林和 LMWH 對這類患者 VTE 事件有良好的預防效果。目前，由于其他抗凝藥物缺乏相關循證依據，因此推薦對接受沙利度胺或來那度胺為基礎的化療方案和（或）地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者，低風險患者使用阿司匹林或 LMWH、高風險患者使用 LMWH 進行血栓預防（1B）。
2.4 導管相關性血栓的預防
2019 ITAC 指南對于常規藥物預防中心靜脈導管相關性 VTE 的建議未改變。2 項新的薈萃分析[45-46]均一致得出：藥物預防組較未預防組并未減少 VTE 出現的風險，但增加了出血的風險。
3 VTE 的防治管理
腫瘤患者個體之間的 VTE 風險存在顯著差異。腫瘤患者應首先評估 VTE 風險，之后也應定期評估，特別是在開始全身抗腫瘤治療或住院時（1B）；一些個體風險因素（包括生物標志物和腫瘤部位）并不能可靠地識別 VTE 高風險的腫瘤患者。對于使用全身治療的實體瘤門診患者，可以基于有效的風險評估工具（Khorana 評分）進行風險評估（1B）；Khorana 風險評分模型是為接受化療的患者進行 VTE 風險評估而開發的。盡管很多研究質疑其在某些患者人群中的可重復性，但該風險評分在 Vienna CATS 研究和其他研究中得到了外部驗證[47-48]。目前已有研究對 Khorana 風險評分進行了多種更改以改善風險評估效果，包括擴展的 Vienna CATS 評分、PROTECHT 和 CONKO 評分[47-50]，當然也期待更多的相關研究。
腫瘤相關的血栓形成是腫瘤患者非常關注的問題。DOACs 改變了房顫和 VTE 患者的治療方法，目前大量新數據顯示了新型 DOACs 利伐沙班等在腫瘤相關血栓形成治療和預防中的優越性。2019 年更新的 ITAC 指南將這些數據置于針對腫瘤相關的血栓形成治療和預防各個方面的既定方法框架內。該指南希望能夠幫助專業醫生在各種相關問題上作出決策，從而為腫瘤患者提供最佳的防治方式，以預防和治療 VTE 的發生。