引用本文： 吳洲鵬, 趙紀春, 馬玉奎, 黃斌, 楊軼, 袁丁, 熊飛, 郭強, 王鐵皓. 老年新型冠狀病毒肺炎患者靜脈血栓栓塞癥的防控. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(4): 404-406. doi: 10.7507/1007-9424.202002088 復制
新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease-19，COVID-19）是一種新型的呼吸道傳染病。在一線臨床醫師的實踐中，發現部分患者在疾病進展過程中病情突然惡化，D-二聚體顯著升高，甚至出現猝死，而這類人群中中老年人占絕大部分。對此，關注是否存在深靜脈血栓形成（DVT），以及預測 DVT 形成的風險及 DVT 脫落后發生肺血栓栓塞癥（PTE）的風險非常重要。在老年人出現 COVID-19 后的防控和救治過程中，需評估發生靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風險，對他們中的高危者實施有效的預防，對突然出現氧合惡化、呼吸窘迫、血壓下降等臨床表現者需警惕 PTE 的發生，及時給予相應治療。但目前在這方面缺乏足夠的臨床證據和推薦意見，因此，筆者根據現有文獻對老年 COVID-19 患者 VTE 的危險因素、診斷和預防進行了總結。
1 老年 COVID-19 患者 VTE 的危險因素
現階段有較多的文獻[1-6]針對老年人 VTE 的危險因素做了相應的描述。第一，VTE 的常見危險因素包括腫瘤、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、近期內的心肌梗塞、腦卒中、嚴重感染、肥胖、心功能衰竭、炎癥性腸病、住院治療時間延長、身體虛弱、活動減少以及 VTE 既往病史，這些危險因素在老年患者中比較突出，而且多種危險因素同時存在于老年患者中也較為明顯[1-6]，尤其是老年腫瘤患者更容易感染 COVID-19，而肺炎會增加 2.64 倍的 VTE 風險[7]，這在其他文獻[6-7]中均有提及。本次 COVID-19 患者中，重癥感染或膿毒血癥患者中老年人占的比例較大，此外疾病所導致的急性炎癥反應、反復輸液、靜脈留置針等均可引起血管壁損傷，總的來說，老年患者較年輕患者更容易出現 VTE。第二，年齡相關性的血管內皮功能紊亂以及血小板功能改變也增加了老年人 VTE 的發生率[8-9]。第三，許多血漿成分比如纖維蛋白原、Ⅷ因子、D-二聚體、Ⅶ因子等都會隨著年齡的增加而增高，這些血漿成分增加會導致 VTE 發生風險增高，但是它們增加引起 VTE 發生的確切機制目前還在研究之中。在最新發表在柳葉刀的研究[10-11]以及世衛組織[12]的文獻顯示，重型或危重型 COVID-19 患者存在凝血功能紊亂，ICU 住院 COVID-19 患者的 PT 及 D-二聚體均顯著高于非 ICU 患者，住院 COVID-19 患者 D-二聚體>1 500 μg/L 的比例達 36%。以上的研究所統計的人群中，重型或危重型 COVID-19 患者大多數為老年人群[10-12]。
2 老年 COVID-19 患者 VTE 的診斷及風險評估
相對于年輕患者，對于懷疑存在 VTE 的老年患者的確診面臨更大的挑戰與困難，因為老年患者的臨床表現相對于年輕患者有明顯不同[13-14]。因此，VTE 的典型體征及癥狀，如肺栓塞的胸痛、咯血、肋膜炎、心動過速等癥狀，或者下肢 DVT 的腫脹、不適以及走路困難，在老年患者中并未像年輕患者一樣明顯[15]。同時，對于年齡>80 歲的住院患者來說，相對于年輕患者，無明顯癥狀的 DVT 更加普遍。肺栓塞患者的 X 線平片表現也存在年齡上的差別。在>75 歲老年患者中，肺不張、胸腔積液及膈肌抬高與 PTE 的聯系并不緊密，因為上述臨床臨床癥狀還與很多基礎疾病有關；且典型 PTE 的心電圖表現在所有年齡段中并沒有明顯差異[16-18]。值得注意的是，有文獻[19]報道，在年齡>70 歲的房顫患者中，出現肺栓塞的概率卻明顯高于年輕的 VTE 患者。總的來說，在老年患者中，各種典型 VTE 的癥狀及臨床表現缺乏敏感性及特異性，可能和他們伴隨較多的心臟疾病、呼吸系統疾病及其他相關疾病有關。
所有 COVID-19 住院患者均應進行 VTE 風險評估，尤其是老年 COVID-19 患者。目前中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組制定的《新型冠狀病毒肺炎患者靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》 [20]指出：① 對于年齡≥40 歲，臥床>3 d，確診 COVID-19 同時合并下列疾病或危險因素之一者，則認為是 VTE 高危患者：年齡≥75 歲、急性感染性疾病（尤其是重癥感染或膿毒癥）、呼吸功能衰竭、心力衰竭（美國紐約心功能分級Ⅲ或Ⅳ級）、肥胖（體質量指數≥30 kg/m2）、既往 VTE 病史、慢性阻塞性肺疾病急性加重、急性腦梗塞、急性冠狀動脈綜合征、下肢靜脈曲張、惡性腫瘤、炎性腸病和慢性腎臟疾病；② 確診 COVID-19、收住內科的住院患者，建議采用 Padua 評分進行 VTE 風險評估，總分≥4 分為 VTE 高危患者。根據以上建議，老年 COVID-19 患者由于存在較多前文提及的危險因素，故老年 COVID-19 患者大多數為 VTE 高危患者。
D-二聚體是年輕患者及老年患者均可使用的 VTE 診斷的標志物之一[21]。如果患者沒有相關 VTE 的高危因素，D-二聚體檢測的陰性結果可以較為安全地排除 VTE 的可能性，而不需要使用更進一步的檢查。D-二聚體檢測的缺點是低特異度及高假陽性率。在老年患者中 D-二聚體診斷 VTE 的敏感性較低，不僅是因為隨著年齡的增加，D-二聚體水平會增加，而且老年人的很多基礎疾病也會影響 D-二聚體的檢測結果[22]。有文獻[23]對于年齡>75 歲的老年患者，在 VTE 診斷中進行了 D-二聚體水平的調整，使其 PTE 的可能性被安全地排除，大大減少了進一步的額外檢查的費用及風險。總的來說，超聲檢查的特異性及敏感性非常高，且對于近端靜脈及整個上下肢而言，超聲檢查結果并沒有年齡差異，因而超聲對于所有的 DVT 可疑患者都是適用的[24]。同樣，計算機斷層掃描的肺部血管三維重建（CPTA）結果也是沒有年齡相關性的，并且越來越多的肺栓塞疑似患者以 CPTA 作為首選檢查，尤其是高齡高危患者[25]。
雖然 D-二聚體對老年人群來說存在局限性，但根據現階段《新型冠狀病毒肺炎患者靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》 [20]，對于 COVID-19 老年住院患者，如果有條件，應該監測 D-二聚體或其他凝血指標的動態變化。肺炎早期 D-二聚體的升高可能和炎癥反應有關，而急劇的突然升高并伴有呼吸功能衰竭表現，往往提示急性炎癥反應風暴，提示病情進展。隨著病情的控制，D-二聚體逐漸下降并恢復正常。如果老年 COVID-19 患者病情控制穩定，而 D-二聚體進行性升高，或者 D-二聚體在恢復過程中又進行性升高，若沒有原發病進展的證據，應該考慮完善雙下肢靜脈超聲除外下肢 DVT；如果有上肢或上腔靜脈置管，應該完善上肢靜脈超聲檢查除外上肢 DVT[20]。
3 老年 COVID-19 患者 VTE 的預防
在內科的重癥住院患者中，年齡>75 歲的患者，其發生 VTE 的短期風險較年輕患者增加了2 倍，雖然這一風險度在調整其他 VTE 危險因素后有所降低，但仍然較高[26]。因此，對存在 VTE 高危因素的 COVID-19 老年人群進行可能的預防，這較年輕患者來說更加迫切。現階段《新型冠狀病毒肺炎患者靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》 [20]指出，對于低出血風險的重型和危重型 COVID-19 患者，推薦首選低分子量肝素（LMWH）皮下注射進行預防；對于嚴重腎功能不全患者，可以使用普通肝素。臨床上可根據患者的具體情況進行調整。雖然有文獻[27]報道，年齡>85 歲的人群較年齡<40 歲的人群，其大出血的風險是后者的 3 倍，但目前標準的持續的藥物抗凝預防是否會增加老年人的大出血風險尚未完全明確。由于虛弱的老年住院患者是本身具有大出血風險的高危人群，在 VTE 預防的臨床研究中經常被排除，所以在這類人群中 VTE 藥物預防的收益目前仍不確定。目前對高齡患者進行常規藥物抗凝預防的文獻報道較少，所以針對老年低出血風險的重型和危重型 COVID-19 患者是否進行藥物預防，一定要慎重，應充分評估后，根據具體情況決定。
大多數重型和危重型 COVID-19 患者中以老年患者居多，而老年患者可能存在基礎疾病、凝血功能障礙、使用激素等情況，從而導致出血風險增加，因此需要積極糾正可能導致出血的因素，同時進行機械預防，比如給予間歇充氣加壓泵（IPC）、分級加壓彈力襪（GCS）等。機械預防的時間應該貫穿于整個 ICU 收住期間，或直到危險因素去除。重型和危重型 COVID-19 患者如果出血風險高，可以考慮給予 IPC，每日使用時間應該在 18 h 以上[20]。臥床超過 72 h 的患者使用 IPC 應慎重，可先做雙下肢靜脈超聲排除靜脈血栓后再使用 IPC，以避免新形成的靜脈血栓脫落而導致 PTE 的發生。下列患者不宜使用 IPC：下肢靜脈血栓形成者；有外周動脈疾病者；下肢皮炎、壞疽和近期皮膚移植或對 IPC 材料過敏者；心力衰竭或充血性心力衰竭導致的嚴重下肢水腫或肺水腫者等。需要提出的是，GCS 對于絕對臥床的 ICU 患者的預防價值有限，經常作為 IPC 的輔助手段。在高出血風險的患者中，推薦 IPC 和（或）GCS 聯合使用，直到出血風險降低。如果患者離開 ICU，開始活動但活動受限，其他 VTE 風險因素持續存在，可考慮使用 GCS。
對于輕型和普通型老年 COVID-19 患者，如果沒有其他風險，可予基本預防，一般建議患者在隔離區域內多飲水，適當活動，爭取保證每人每天的基本用量（2 000 mL），但需要注意心腎功能不全的老年人不要過量飲水，同時注意飲食的合理性，盡量低鹽低脂飲食。對于有發熱或合并胃腸道癥狀（包括腹瀉、納差等）的患者，會出現非顯性或顯性失水，這時建議對該類型患者進行 VTE 預防的健康教育，囑多飲水，在臥床休息的同時，注意鼓勵患者定時在床旁活動、或指導患者在床上進行主動或被動活動，如踝泵運動等。如果飲水困難，且存在顯著失水，并存在電解質紊亂的風險，可行靜脈補液。
鑒于老年人 COVID-19 病情的特殊性和復雜性，某些潛在的并發癥可能會顯著影響到患者的預后。對老年 COVID-19 患者 VTE 的風險評估和預防在其 COVID-19 的綜合救治過程中尤為重要。老年 COVID-19 患者的病情變化迅速，在治療過程中 VTE 風險和出血風險存在動態改變，應動態評估，適時調整策略，減少 VTE 的發生，防止致死性 PTE 的發生，切實保障老年 COVID-19 患者安全，促進他們早日康復。
新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease-19，COVID-19）是一種新型的呼吸道傳染病。在一線臨床醫師的實踐中，發現部分患者在疾病進展過程中病情突然惡化，D-二聚體顯著升高，甚至出現猝死，而這類人群中中老年人占絕大部分。對此，關注是否存在深靜脈血栓形成（DVT），以及預測 DVT 形成的風險及 DVT 脫落后發生肺血栓栓塞癥（PTE）的風險非常重要。在老年人出現 COVID-19 后的防控和救治過程中，需評估發生靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風險，對他們中的高危者實施有效的預防，對突然出現氧合惡化、呼吸窘迫、血壓下降等臨床表現者需警惕 PTE 的發生，及時給予相應治療。但目前在這方面缺乏足夠的臨床證據和推薦意見，因此，筆者根據現有文獻對老年 COVID-19 患者 VTE 的危險因素、診斷和預防進行了總結。
1 老年 COVID-19 患者 VTE 的危險因素
現階段有較多的文獻[1-6]針對老年人 VTE 的危險因素做了相應的描述。第一，VTE 的常見危險因素包括腫瘤、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、近期內的心肌梗塞、腦卒中、嚴重感染、肥胖、心功能衰竭、炎癥性腸病、住院治療時間延長、身體虛弱、活動減少以及 VTE 既往病史，這些危險因素在老年患者中比較突出，而且多種危險因素同時存在于老年患者中也較為明顯[1-6]，尤其是老年腫瘤患者更容易感染 COVID-19，而肺炎會增加 2.64 倍的 VTE 風險[7]，這在其他文獻[6-7]中均有提及。本次 COVID-19 患者中，重癥感染或膿毒血癥患者中老年人占的比例較大，此外疾病所導致的急性炎癥反應、反復輸液、靜脈留置針等均可引起血管壁損傷，總的來說，老年患者較年輕患者更容易出現 VTE。第二，年齡相關性的血管內皮功能紊亂以及血小板功能改變也增加了老年人 VTE 的發生率[8-9]。第三，許多血漿成分比如纖維蛋白原、Ⅷ因子、D-二聚體、Ⅶ因子等都會隨著年齡的增加而增高，這些血漿成分增加會導致 VTE 發生風險增高，但是它們增加引起 VTE 發生的確切機制目前還在研究之中。在最新發表在柳葉刀的研究[10-11]以及世衛組織[12]的文獻顯示，重型或危重型 COVID-19 患者存在凝血功能紊亂，ICU 住院 COVID-19 患者的 PT 及 D-二聚體均顯著高于非 ICU 患者，住院 COVID-19 患者 D-二聚體>1 500 μg/L 的比例達 36%。以上的研究所統計的人群中，重型或危重型 COVID-19 患者大多數為老年人群[10-12]。
2 老年 COVID-19 患者 VTE 的診斷及風險評估
相對于年輕患者，對于懷疑存在 VTE 的老年患者的確診面臨更大的挑戰與困難，因為老年患者的臨床表現相對于年輕患者有明顯不同[13-14]。因此，VTE 的典型體征及癥狀，如肺栓塞的胸痛、咯血、肋膜炎、心動過速等癥狀，或者下肢 DVT 的腫脹、不適以及走路困難，在老年患者中并未像年輕患者一樣明顯[15]。同時，對于年齡>80 歲的住院患者來說，相對于年輕患者，無明顯癥狀的 DVT 更加普遍。肺栓塞患者的 X 線平片表現也存在年齡上的差別。在>75 歲老年患者中，肺不張、胸腔積液及膈肌抬高與 PTE 的聯系并不緊密，因為上述臨床臨床癥狀還與很多基礎疾病有關；且典型 PTE 的心電圖表現在所有年齡段中并沒有明顯差異[16-18]。值得注意的是，有文獻[19]報道，在年齡>70 歲的房顫患者中，出現肺栓塞的概率卻明顯高于年輕的 VTE 患者。總的來說，在老年患者中，各種典型 VTE 的癥狀及臨床表現缺乏敏感性及特異性，可能和他們伴隨較多的心臟疾病、呼吸系統疾病及其他相關疾病有關。
所有 COVID-19 住院患者均應進行 VTE 風險評估，尤其是老年 COVID-19 患者。目前中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組制定的《新型冠狀病毒肺炎患者靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》 [20]指出：① 對于年齡≥40 歲，臥床>3 d，確診 COVID-19 同時合并下列疾病或危險因素之一者，則認為是 VTE 高危患者：年齡≥75 歲、急性感染性疾病（尤其是重癥感染或膿毒癥）、呼吸功能衰竭、心力衰竭（美國紐約心功能分級Ⅲ或Ⅳ級）、肥胖（體質量指數≥30 kg/m2）、既往 VTE 病史、慢性阻塞性肺疾病急性加重、急性腦梗塞、急性冠狀動脈綜合征、下肢靜脈曲張、惡性腫瘤、炎性腸病和慢性腎臟疾病；② 確診 COVID-19、收住內科的住院患者，建議采用 Padua 評分進行 VTE 風險評估，總分≥4 分為 VTE 高危患者。根據以上建議，老年 COVID-19 患者由于存在較多前文提及的危險因素，故老年 COVID-19 患者大多數為 VTE 高危患者。
D-二聚體是年輕患者及老年患者均可使用的 VTE 診斷的標志物之一[21]。如果患者沒有相關 VTE 的高危因素，D-二聚體檢測的陰性結果可以較為安全地排除 VTE 的可能性，而不需要使用更進一步的檢查。D-二聚體檢測的缺點是低特異度及高假陽性率。在老年患者中 D-二聚體診斷 VTE 的敏感性較低，不僅是因為隨著年齡的增加，D-二聚體水平會增加，而且老年人的很多基礎疾病也會影響 D-二聚體的檢測結果[22]。有文獻[23]對于年齡>75 歲的老年患者，在 VTE 診斷中進行了 D-二聚體水平的調整，使其 PTE 的可能性被安全地排除，大大減少了進一步的額外檢查的費用及風險。總的來說，超聲檢查的特異性及敏感性非常高，且對于近端靜脈及整個上下肢而言，超聲檢查結果并沒有年齡差異，因而超聲對于所有的 DVT 可疑患者都是適用的[24]。同樣，計算機斷層掃描的肺部血管三維重建（CPTA）結果也是沒有年齡相關性的，并且越來越多的肺栓塞疑似患者以 CPTA 作為首選檢查，尤其是高齡高危患者[25]。
雖然 D-二聚體對老年人群來說存在局限性，但根據現階段《新型冠狀病毒肺炎患者靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》 [20]，對于 COVID-19 老年住院患者，如果有條件，應該監測 D-二聚體或其他凝血指標的動態變化。肺炎早期 D-二聚體的升高可能和炎癥反應有關，而急劇的突然升高并伴有呼吸功能衰竭表現，往往提示急性炎癥反應風暴，提示病情進展。隨著病情的控制，D-二聚體逐漸下降并恢復正常。如果老年 COVID-19 患者病情控制穩定，而 D-二聚體進行性升高，或者 D-二聚體在恢復過程中又進行性升高，若沒有原發病進展的證據，應該考慮完善雙下肢靜脈超聲除外下肢 DVT；如果有上肢或上腔靜脈置管，應該完善上肢靜脈超聲檢查除外上肢 DVT[20]。
3 老年 COVID-19 患者 VTE 的預防
在內科的重癥住院患者中，年齡>75 歲的患者，其發生 VTE 的短期風險較年輕患者增加了2 倍，雖然這一風險度在調整其他 VTE 危險因素后有所降低，但仍然較高[26]。因此，對存在 VTE 高危因素的 COVID-19 老年人群進行可能的預防，這較年輕患者來說更加迫切。現階段《新型冠狀病毒肺炎患者靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》 [20]指出，對于低出血風險的重型和危重型 COVID-19 患者，推薦首選低分子量肝素（LMWH）皮下注射進行預防；對于嚴重腎功能不全患者，可以使用普通肝素。臨床上可根據患者的具體情況進行調整。雖然有文獻[27]報道，年齡>85 歲的人群較年齡<40 歲的人群，其大出血的風險是后者的 3 倍，但目前標準的持續的藥物抗凝預防是否會增加老年人的大出血風險尚未完全明確。由于虛弱的老年住院患者是本身具有大出血風險的高危人群，在 VTE 預防的臨床研究中經常被排除，所以在這類人群中 VTE 藥物預防的收益目前仍不確定。目前對高齡患者進行常規藥物抗凝預防的文獻報道較少，所以針對老年低出血風險的重型和危重型 COVID-19 患者是否進行藥物預防，一定要慎重，應充分評估后，根據具體情況決定。
大多數重型和危重型 COVID-19 患者中以老年患者居多，而老年患者可能存在基礎疾病、凝血功能障礙、使用激素等情況，從而導致出血風險增加，因此需要積極糾正可能導致出血的因素，同時進行機械預防，比如給予間歇充氣加壓泵（IPC）、分級加壓彈力襪（GCS）等。機械預防的時間應該貫穿于整個 ICU 收住期間，或直到危險因素去除。重型和危重型 COVID-19 患者如果出血風險高，可以考慮給予 IPC，每日使用時間應該在 18 h 以上[20]。臥床超過 72 h 的患者使用 IPC 應慎重，可先做雙下肢靜脈超聲排除靜脈血栓后再使用 IPC，以避免新形成的靜脈血栓脫落而導致 PTE 的發生。下列患者不宜使用 IPC：下肢靜脈血栓形成者；有外周動脈疾病者；下肢皮炎、壞疽和近期皮膚移植或對 IPC 材料過敏者；心力衰竭或充血性心力衰竭導致的嚴重下肢水腫或肺水腫者等。需要提出的是，GCS 對于絕對臥床的 ICU 患者的預防價值有限，經常作為 IPC 的輔助手段。在高出血風險的患者中，推薦 IPC 和（或）GCS 聯合使用，直到出血風險降低。如果患者離開 ICU，開始活動但活動受限，其他 VTE 風險因素持續存在，可考慮使用 GCS。
對于輕型和普通型老年 COVID-19 患者，如果沒有其他風險，可予基本預防，一般建議患者在隔離區域內多飲水，適當活動，爭取保證每人每天的基本用量（2 000 mL），但需要注意心腎功能不全的老年人不要過量飲水，同時注意飲食的合理性，盡量低鹽低脂飲食。對于有發熱或合并胃腸道癥狀（包括腹瀉、納差等）的患者，會出現非顯性或顯性失水，這時建議對該類型患者進行 VTE 預防的健康教育，囑多飲水，在臥床休息的同時，注意鼓勵患者定時在床旁活動、或指導患者在床上進行主動或被動活動，如踝泵運動等。如果飲水困難，且存在顯著失水，并存在電解質紊亂的風險，可行靜脈補液。
鑒于老年人 COVID-19 病情的特殊性和復雜性，某些潛在的并發癥可能會顯著影響到患者的預后。對老年 COVID-19 患者 VTE 的風險評估和預防在其 COVID-19 的綜合救治過程中尤為重要。老年 COVID-19 患者的病情變化迅速，在治療過程中 VTE 風險和出血風險存在動態改變，應動態評估，適時調整策略，減少 VTE 的發生，防止致死性 PTE 的發生，切實保障老年 COVID-19 患者安全，促進他們早日康復。