引用本文： 陳香, 張亞杰, 李鶴成. NCCN 惡性胸膜間皮瘤臨床實踐指南2020 年第 1 版更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(4): 408-410. doi: 10.7507/1007-4848.202001009 復制
惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一種起源于胸膜間皮表面的罕見疾病，其病理亞型分為 3 類：上皮樣、肉瘤樣及混合組織學類型。有數據表明非職業性石棉接觸、電離輻射及遺傳因素等都與 MPM 發病有關[1-7]。近年來，MPM 的發病率在西歐、中國、意大利和俄羅斯等國家及地區都有所上升[8]。MPM 通常發生在老年人群[9]，診斷時病情已經較晚，且治療困難，因此其治愈率和生存率較低，中位總生存期為 1 年，5 年生存率為 10%[10-11]。為了更規范有效地對 MPM 進行診療，2020 年 1 月，美國國立綜合癌癥網（NCCN）發布了 2020 年第 1 版《NCCN 惡性胸膜間皮瘤臨床實踐指南》（以下簡稱《指南》）[12]，選擇 PubMed 數據庫對 MPM 進行檢索，再挑選 Ⅱ～Ⅳ 期臨床試驗、Meta 分析、隨機對照試驗、系統評價和驗證研究的文獻進行討論分析后對 2019 年《指南》進行修改更新。
2020 年《指南》主要在 MPM 的評估以及治療上進行了修訂。本文對比 2019 版《指南》，主要對新《指南》做出的修改更新內容進行解讀。
1 評估
1.1 初評估
當患者出現復發性胸腔積液及胸膜增厚，要進行胸部 CT、細胞學穿刺或胸膜穿刺以及特異性的可溶性間皮素相關肽檢測等檢查，以判斷其是否為 MPM，這與舊版《指南》沒有變化。而新《指南》中將“具有 MPM 經驗的多學科團隊進行評估”移到初評估前，即當開始懷疑 MPM 時，就要有專業團隊進行嚴格的評估與監測，以盡早對 MPM 進行有效干預。初評包括胸腹部 CT 以及磁共振成像（MRI），可判斷腹膜及胸壁、脊柱及橫膈膜等部位的病變。進行初評后，可以確定 MPM 的臨床分期以及是否有手術指征。
1.2 臨床評估
臨床評估包括兩條通路，手術通路（以下簡稱通路①）以及非手術通路（以下簡稱通路②）。新《指南》在臨床評估上主要對兩條通路進行調整，將通路①的“Ⅰ～ⅢA 期、上皮樣、肉瘤樣或混合組織學 MPM”修改成“Ⅰ～ⅢA 期、上皮樣或混合組織學”，這一通路可繼續進行術前評估后手術治療；而通路②則添加了通路①去除的“肉瘤樣”，將“ⅢB/Ⅳ 期，或不能手術者”更改成“ⅢB/Ⅳ 期、肉瘤樣或無法手術者”，另外拒絕手術者也歸此類中。研究[13]表明，在Ⅰ/Ⅱ期肉瘤樣及混合組織學 MPM 中，外科手術確實可以提高總體生存率。與非手術相比，雖然肉瘤組及混合組織學組均改善了總生存期（肉瘤樣組：中位生存期 7.56 個月 vs. 4.21 個月，P<0.01；混合組織學組：15.8 個月 vs. 9.3 個月，P<0.01），但是在圍手術期死亡率方面，肉瘤樣組卻顯著高于混合組織學組，在 30 d 時肉瘤樣組為 9.7%，混合組織學組為 2.5%；而在 90 d 時肉瘤樣組為 29.8%，混合組織學組為 13.3%。因此為了更嚴謹規范地治療 MPM，新《指南》推薦將肉瘤樣 MPM 歸到通路②，但到底肉瘤樣和混合組織學 MPM 哪個更適合手術，還需要大量試驗數據和臨床證據進行進一步驗證。
2 治療
2.1 手術治療
新《指南》仍推薦外科手術作為 Ⅰ～ⅢA 期 MPM 的主要治療方法，同時也修改了對于肉瘤樣和混合組織學 MPM 的治療。舊版《指南》推薦“對于肉瘤樣或混合組織學 MPM，如果為早期，并且肉瘤樣對誘導治療有應答的情況下，應考慮手術治療”，但新《指南》只對早期的混合組織學 MPM 考慮手術，而推薦肉瘤樣 MPM 進行化療或支持治療。因此新《指南》還添加了一條手術原則“手術的選擇高度取決于 MPM 明確的組織學類型”，通過診斷性胸膜穿刺確定 MPM 的組織學亞型（上皮樣、肉瘤樣或混合組織學）和排除其他轉移性的胸膜受累。此外，新《指南》還表明細胞學水平的穿刺因為容易存在假陰性結果，不足以做出手術的決策。此外，新《指南》還刪除了原推薦的肉瘤樣及混合組織學是 MPM 預后的不良因素和手術禁忌證。
手術治療是一種細胞減滅術，要求切除所有肉眼可見及可觸及的腫瘤組織，以達到良好的預后。MPM 外科手術有兩種選擇：（1）胸膜切除術/剝脫術（pleurectomy/decortication，P/D）徹底切除受累胸膜及所有腫瘤組織；（2）胸膜全肺切除術（extrapleural pneumonectomy，EPP），大范圍切除受累胸膜、肺、同側膈肌和心包。P/D 及 EPP 的患者都應進行至少 3 站縱隔淋巴結清掃[14]。近年來對 P/D 及 EPP 的選擇存在著爭議，因為缺少隨機對照試驗進行分析，至今還未明確指明哪個更為優選，新版《指南》也未對這一爭議提出明確的建議。NCCN 專家組推薦要根據腫瘤的組織學、位置、MPM 分期、肺儲備量、主刀手術經驗和專業知識及輔助和術中策略的可行性等因素，在 P/D 和 EPP 之間謹慎地做出選擇。此外，新《指南》還表明術中輔助治療正在研究中，可考慮作為多學科治療局限侵襲性疾病方法的一部分。
2.2 系統性化療
化療對于可手術的 MPM 患者來說是聯合治療的一部分，但對 ⅢB/Ⅳ 期及無法手術和拒絕手術的 MPM，如果體力活動狀態（performance status，PS）處于 0～2 分，建議單獨使用化療。新《指南》中對系統性化療的方案進行了優先分層，分為首選、其他推薦以及在某些情況下有用方案，并對其中的藥物進行了備注。
一線治療方案首選“培美曲塞+順鉑”或“培美曲塞+順鉑+貝伐單抗”，證據水平都為 1 級。一項 Ⅲ 期隨機試驗對比了貝伐單抗加入培美曲塞/順鉑及單獨使用培美曲塞/順鉑的效果，發現加用貝伐單抗化療組總生存時間增加了 2.7 個月（18.8 個月 vs. 16.1 個月）[15]。但也有報道顯示，接受貝伐單抗治療的患者 3～4 級不良反應發生率高于單獨化療組（71% vs. 62%）。因此，雖然新《指南》仍推薦“培美曲塞+順鉑+貝伐單抗”三聯療法為首選一線化療方案，但要排除貝伐單抗禁忌證（如不受控制的高血壓、出血/凝血風險以及嚴重心血管疾病）；如不符合貝伐單抗的適用條件，則選用“培美曲塞+順鉑”。此外，新《指南》還添加了“FDA 批準的生物仿制藥可作為貝伐單抗合適的替代品”的備注。三聯藥物療法推薦用量和療程：培美曲塞 500 mg/m2 第 1 d 給藥、順鉑 75 mg/m2 第 1 d 給藥、貝伐單抗 15 mg/kg 第 1 d 給藥，每 3 周給藥 1 次，共 6 個周期，之后貝伐單抗 15 mg/kg 每 3 周 1 次維持治療，直至疾病進展。
其他推薦的一線化療方案中推薦“培美曲塞+卡鉑±貝伐單抗”，在一項國際 EAP（expanded access program）中，對 1 704 例不可手術治療的 MPM 患者使用順鉑/培美曲塞或卡鉑/培美曲塞進行比較，發現結果無明顯差異[16]。因此新《指南》推薦“卡鉑/培美曲塞適用于不適合順鉑治療的 MPM 患者”。吉西他濱/順鉑可能對不能服用培美曲塞的患者有用，因此被歸類到“在某些情況下有效”這一類里。此外，對于不適合鉑類聯合治療的患者，可接受的一線藥物還有培美曲塞或長春瑞濱。
在后續全身治療中，新《指南》將培美曲塞、納武單抗±伊匹單抗及帕博利珠單抗作為首選方案，而將長春瑞濱及吉西他濱歸到其他推薦方案。新《指南》根據兩份參考文獻，將“納武單抗±伊匹單抗”列入了首選方案中。（1）Scherpereel 等[17]的一項多中心、隨機、非對照的 Ⅱ 期臨床試驗中，將經過培美曲塞/鉑類±貝伐單抗治療的患者分別用納武單抗和納武單抗+伊匹單抗進行后續的全身治療，結果發現納武單抗組的 63 例患者中有 25 例（40%，95%CI 28～52）達到了 12 周疾病控制，聯合組的 62 例患者中有 32 例（52%，95%CI 39～64）實現了 12 周疾病控制；（2）Disselhorst 等[18]的一項前瞻性單中心單臂的 Ⅱ 期試驗，用納武單抗+伊匹單抗對入選者進行治療，34 例患者中有 23 例（68%，95%CI 50～83）顯示了疾病控制。表明納武單抗±伊匹單抗治療方案在 MPM 后續治療中具有良好的治療作用，因此《指南》將“納武單抗±伊匹單抗”的證據水平從 2B 升至 2A，新《指南》還將其作為后續治療的首選方案，但此方案還需要更多的臨床試驗進行確認。
2.3 放射治療
放射治療（radiation therapy，RT）不推薦在 MPM 中單獨使用，可以在術前、術后或者是姑息性治療中使用。放療的劑量由治療的目的決定，且放療對患者有選擇性，不建議在 PS 評分高、肺功能及腎功能不佳的患者上使用。與舊《指南》相比，新版主要修改了兩方面：（1）刪除了切緣情況，改為對更高危的區域給予更高的劑量。即不論切緣陰性或陽性，只有對高危的區域給予高劑量的 RT，因為發現高劑量 RT 輸送到整個半胸腔并沒有顯示出顯著的生存益處，反而其毒性是顯著的；而選擇性對高危區域進行高劑量 RT 可以得到更高的腫瘤控制及更低的毒性。Shaikh 等[19]在研究中發現輔助化療+強度調節的半胸腔胸膜 RT（intensity-modulated pleural RT，IMPRINT）與先前使用的常規 RT（conventional RT，CONV）相比，IMPRINT 后總生存顯著高于 CONV（中位生存期 20.2 個月 vs. 12.3 個月，P=0.001），且 IMPRINT 術后患者發生 2 級以上食管炎的發生率低于 CONV 術后（23% vs. 47%）。IMPRINT 可以減少不確定區域和有潛在危險器官的劑量，尤其是對側正常肺、心臟、肝臟、胃腸及腎臟等。（2）EPP 或 P/D 術后的放射劑量修改為 45～60 Gy。如 EPP 或 P/D 術后選擇總劑量為 45～60 Gy 的放射量，每次 1.8～2.0 Gy，5～6 周為 1 個周期。
3 總結
NCCN 指南是 MPM 診治的重要參考，其每次指南的更新都會帶來不同的觀點和視角。它指出了 MPM 診療的方向，但仍需要臨床醫生根據現實與患者實際情況進行考量后做出決策。另外多數指南的推薦還在 2A 級證據水平，需要更多高質量的循證醫學證據來證實，以利于指導臨床醫生更好地對 MPM 進行診治。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳香負責指南解讀、文獻查找及文章撰寫、文章修改；張亞杰負責修改文章；李鶴成負責文章設計、提供思路和指導意見，文章潤色與修改。
惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一種起源于胸膜間皮表面的罕見疾病，其病理亞型分為 3 類：上皮樣、肉瘤樣及混合組織學類型。有數據表明非職業性石棉接觸、電離輻射及遺傳因素等都與 MPM 發病有關[1-7]。近年來，MPM 的發病率在西歐、中國、意大利和俄羅斯等國家及地區都有所上升[8]。MPM 通常發生在老年人群[9]，診斷時病情已經較晚，且治療困難，因此其治愈率和生存率較低，中位總生存期為 1 年，5 年生存率為 10%[10-11]。為了更規范有效地對 MPM 進行診療，2020 年 1 月，美國國立綜合癌癥網（NCCN）發布了 2020 年第 1 版《NCCN 惡性胸膜間皮瘤臨床實踐指南》（以下簡稱《指南》）[12]，選擇 PubMed 數據庫對 MPM 進行檢索，再挑選 Ⅱ～Ⅳ 期臨床試驗、Meta 分析、隨機對照試驗、系統評價和驗證研究的文獻進行討論分析后對 2019 年《指南》進行修改更新。
2020 年《指南》主要在 MPM 的評估以及治療上進行了修訂。本文對比 2019 版《指南》，主要對新《指南》做出的修改更新內容進行解讀。
1 評估
1.1 初評估
當患者出現復發性胸腔積液及胸膜增厚，要進行胸部 CT、細胞學穿刺或胸膜穿刺以及特異性的可溶性間皮素相關肽檢測等檢查，以判斷其是否為 MPM，這與舊版《指南》沒有變化。而新《指南》中將“具有 MPM 經驗的多學科團隊進行評估”移到初評估前，即當開始懷疑 MPM 時，就要有專業團隊進行嚴格的評估與監測，以盡早對 MPM 進行有效干預。初評包括胸腹部 CT 以及磁共振成像（MRI），可判斷腹膜及胸壁、脊柱及橫膈膜等部位的病變。進行初評后，可以確定 MPM 的臨床分期以及是否有手術指征。
1.2 臨床評估
臨床評估包括兩條通路，手術通路（以下簡稱通路①）以及非手術通路（以下簡稱通路②）。新《指南》在臨床評估上主要對兩條通路進行調整，將通路①的“Ⅰ～ⅢA 期、上皮樣、肉瘤樣或混合組織學 MPM”修改成“Ⅰ～ⅢA 期、上皮樣或混合組織學”，這一通路可繼續進行術前評估后手術治療；而通路②則添加了通路①去除的“肉瘤樣”，將“ⅢB/Ⅳ 期，或不能手術者”更改成“ⅢB/Ⅳ 期、肉瘤樣或無法手術者”，另外拒絕手術者也歸此類中。研究[13]表明，在Ⅰ/Ⅱ期肉瘤樣及混合組織學 MPM 中，外科手術確實可以提高總體生存率。與非手術相比，雖然肉瘤組及混合組織學組均改善了總生存期（肉瘤樣組：中位生存期 7.56 個月 vs. 4.21 個月，P<0.01；混合組織學組：15.8 個月 vs. 9.3 個月，P<0.01），但是在圍手術期死亡率方面，肉瘤樣組卻顯著高于混合組織學組，在 30 d 時肉瘤樣組為 9.7%，混合組織學組為 2.5%；而在 90 d 時肉瘤樣組為 29.8%，混合組織學組為 13.3%。因此為了更嚴謹規范地治療 MPM，新《指南》推薦將肉瘤樣 MPM 歸到通路②，但到底肉瘤樣和混合組織學 MPM 哪個更適合手術，還需要大量試驗數據和臨床證據進行進一步驗證。
2 治療
2.1 手術治療
新《指南》仍推薦外科手術作為 Ⅰ～ⅢA 期 MPM 的主要治療方法，同時也修改了對于肉瘤樣和混合組織學 MPM 的治療。舊版《指南》推薦“對于肉瘤樣或混合組織學 MPM，如果為早期，并且肉瘤樣對誘導治療有應答的情況下，應考慮手術治療”，但新《指南》只對早期的混合組織學 MPM 考慮手術，而推薦肉瘤樣 MPM 進行化療或支持治療。因此新《指南》還添加了一條手術原則“手術的選擇高度取決于 MPM 明確的組織學類型”，通過診斷性胸膜穿刺確定 MPM 的組織學亞型（上皮樣、肉瘤樣或混合組織學）和排除其他轉移性的胸膜受累。此外，新《指南》還表明細胞學水平的穿刺因為容易存在假陰性結果，不足以做出手術的決策。此外，新《指南》還刪除了原推薦的肉瘤樣及混合組織學是 MPM 預后的不良因素和手術禁忌證。
手術治療是一種細胞減滅術，要求切除所有肉眼可見及可觸及的腫瘤組織，以達到良好的預后。MPM 外科手術有兩種選擇：（1）胸膜切除術/剝脫術（pleurectomy/decortication，P/D）徹底切除受累胸膜及所有腫瘤組織；（2）胸膜全肺切除術（extrapleural pneumonectomy，EPP），大范圍切除受累胸膜、肺、同側膈肌和心包。P/D 及 EPP 的患者都應進行至少 3 站縱隔淋巴結清掃[14]。近年來對 P/D 及 EPP 的選擇存在著爭議，因為缺少隨機對照試驗進行分析，至今還未明確指明哪個更為優選，新版《指南》也未對這一爭議提出明確的建議。NCCN 專家組推薦要根據腫瘤的組織學、位置、MPM 分期、肺儲備量、主刀手術經驗和專業知識及輔助和術中策略的可行性等因素，在 P/D 和 EPP 之間謹慎地做出選擇。此外，新《指南》還表明術中輔助治療正在研究中，可考慮作為多學科治療局限侵襲性疾病方法的一部分。
2.2 系統性化療
化療對于可手術的 MPM 患者來說是聯合治療的一部分，但對 ⅢB/Ⅳ 期及無法手術和拒絕手術的 MPM，如果體力活動狀態（performance status，PS）處于 0～2 分，建議單獨使用化療。新《指南》中對系統性化療的方案進行了優先分層，分為首選、其他推薦以及在某些情況下有用方案，并對其中的藥物進行了備注。
一線治療方案首選“培美曲塞+順鉑”或“培美曲塞+順鉑+貝伐單抗”，證據水平都為 1 級。一項 Ⅲ 期隨機試驗對比了貝伐單抗加入培美曲塞/順鉑及單獨使用培美曲塞/順鉑的效果，發現加用貝伐單抗化療組總生存時間增加了 2.7 個月（18.8 個月 vs. 16.1 個月）[15]。但也有報道顯示，接受貝伐單抗治療的患者 3～4 級不良反應發生率高于單獨化療組（71% vs. 62%）。因此，雖然新《指南》仍推薦“培美曲塞+順鉑+貝伐單抗”三聯療法為首選一線化療方案，但要排除貝伐單抗禁忌證（如不受控制的高血壓、出血/凝血風險以及嚴重心血管疾病）；如不符合貝伐單抗的適用條件，則選用“培美曲塞+順鉑”。此外，新《指南》還添加了“FDA 批準的生物仿制藥可作為貝伐單抗合適的替代品”的備注。三聯藥物療法推薦用量和療程：培美曲塞 500 mg/m2 第 1 d 給藥、順鉑 75 mg/m2 第 1 d 給藥、貝伐單抗 15 mg/kg 第 1 d 給藥，每 3 周給藥 1 次，共 6 個周期，之后貝伐單抗 15 mg/kg 每 3 周 1 次維持治療，直至疾病進展。
其他推薦的一線化療方案中推薦“培美曲塞+卡鉑±貝伐單抗”，在一項國際 EAP（expanded access program）中，對 1 704 例不可手術治療的 MPM 患者使用順鉑/培美曲塞或卡鉑/培美曲塞進行比較，發現結果無明顯差異[16]。因此新《指南》推薦“卡鉑/培美曲塞適用于不適合順鉑治療的 MPM 患者”。吉西他濱/順鉑可能對不能服用培美曲塞的患者有用，因此被歸類到“在某些情況下有效”這一類里。此外，對于不適合鉑類聯合治療的患者，可接受的一線藥物還有培美曲塞或長春瑞濱。
在后續全身治療中，新《指南》將培美曲塞、納武單抗±伊匹單抗及帕博利珠單抗作為首選方案，而將長春瑞濱及吉西他濱歸到其他推薦方案。新《指南》根據兩份參考文獻，將“納武單抗±伊匹單抗”列入了首選方案中。（1）Scherpereel 等[17]的一項多中心、隨機、非對照的 Ⅱ 期臨床試驗中，將經過培美曲塞/鉑類±貝伐單抗治療的患者分別用納武單抗和納武單抗+伊匹單抗進行后續的全身治療，結果發現納武單抗組的 63 例患者中有 25 例（40%，95%CI 28～52）達到了 12 周疾病控制，聯合組的 62 例患者中有 32 例（52%，95%CI 39～64）實現了 12 周疾病控制；（2）Disselhorst 等[18]的一項前瞻性單中心單臂的 Ⅱ 期試驗，用納武單抗+伊匹單抗對入選者進行治療，34 例患者中有 23 例（68%，95%CI 50～83）顯示了疾病控制。表明納武單抗±伊匹單抗治療方案在 MPM 后續治療中具有良好的治療作用，因此《指南》將“納武單抗±伊匹單抗”的證據水平從 2B 升至 2A，新《指南》還將其作為后續治療的首選方案，但此方案還需要更多的臨床試驗進行確認。
2.3 放射治療
放射治療（radiation therapy，RT）不推薦在 MPM 中單獨使用，可以在術前、術后或者是姑息性治療中使用。放療的劑量由治療的目的決定，且放療對患者有選擇性，不建議在 PS 評分高、肺功能及腎功能不佳的患者上使用。與舊《指南》相比，新版主要修改了兩方面：（1）刪除了切緣情況，改為對更高危的區域給予更高的劑量。即不論切緣陰性或陽性，只有對高危的區域給予高劑量的 RT，因為發現高劑量 RT 輸送到整個半胸腔并沒有顯示出顯著的生存益處，反而其毒性是顯著的；而選擇性對高危區域進行高劑量 RT 可以得到更高的腫瘤控制及更低的毒性。Shaikh 等[19]在研究中發現輔助化療+強度調節的半胸腔胸膜 RT（intensity-modulated pleural RT，IMPRINT）與先前使用的常規 RT（conventional RT，CONV）相比，IMPRINT 后總生存顯著高于 CONV（中位生存期 20.2 個月 vs. 12.3 個月，P=0.001），且 IMPRINT 術后患者發生 2 級以上食管炎的發生率低于 CONV 術后（23% vs. 47%）。IMPRINT 可以減少不確定區域和有潛在危險器官的劑量，尤其是對側正常肺、心臟、肝臟、胃腸及腎臟等。（2）EPP 或 P/D 術后的放射劑量修改為 45～60 Gy。如 EPP 或 P/D 術后選擇總劑量為 45～60 Gy 的放射量，每次 1.8～2.0 Gy，5～6 周為 1 個周期。
3 總結
NCCN 指南是 MPM 診治的重要參考，其每次指南的更新都會帶來不同的觀點和視角。它指出了 MPM 診療的方向，但仍需要臨床醫生根據現實與患者實際情況進行考量后做出決策。另外多數指南的推薦還在 2A 級證據水平，需要更多高質量的循證醫學證據來證實，以利于指導臨床醫生更好地對 MPM 進行診治。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳香負責指南解讀、文獻查找及文章撰寫、文章修改；張亞杰負責修改文章；李鶴成負責文章設計、提供思路和指導意見，文章潤色與修改。