引用本文： 蘇向楠, 伍曉汀. 胃腸道間質瘤研究的科學知識圖譜分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(10): 1241-1244. doi: 10.7507/1007-9424.202001068 復制
胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）起源于胃腸道 Cajal 細胞，是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤[1]，其發生與血小板源性生長因子受體 α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）和 kit 基因突變密切相關[2-3]。GIST 的發病率較低，約為 1/10 萬，但發病率卻呈逐年上升的趨勢，造成了巨大的經濟和醫療負擔[4-5]。CiteSpace 和 VOSviewer 是目前廣泛使用的可視化分析軟件，被用于多學科領域的知識圖譜繪制[6-7]。本研究結合 CiteSpace 和 VOSviewer 軟件對 GIST 相關文獻進行可視化分析，以把握當前 GIST 的研究現狀、熱點和發展趨勢，為該領域未來的研究提供科學參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
以 Web of Science 核心合集為數據來源進行檢索，以 gastrointestinal stromal tumor 為主題詞，檢索式為：TI=（gastrointestinal stromal tumor*），檢索時間限定在 2000–2019 年，限定文獻類型為 article 和 review，語種為英語。在獲得檢索結果后使用數據庫中的“文獻類型精煉”選項，排除了 proceeding paper、meeting abstract、letters 等不符合納入標準的文章類型。文獻導出的記錄內容為“全記錄與引用的參考文獻”，導出格式為“純文本”。下載數據后使用 CiteSpace 軟件中的數據除重功能對重復文獻進行了剔除，獲得最終的研究文獻。本研究無需所在機構倫理委員會審批。
1.2 數據分析及處理
使用 VOSviewer 軟件繪制關鍵詞共現網絡及密度圖譜，并使用 CiteSpace 軟件繪制共被引網絡并進行文獻計量學分析，軟件默認選取每年共被引次數在前 50 的文獻繪制文獻共被引網絡圖譜。共被引網絡中節點表示被引文獻，大小代表共被引次數，年輪環顏色代表不同年份，顏色深淺表示時間遠近；在共現網絡中，節點代表不同的關鍵詞，大小代表出現頻次，連線代表節點的聯系，顏色代表不同的聚類。
2 結果
2.1 發表文獻數量分析
共有 3 226 篇原始文獻納入研究，各年度發文數量見圖 1a。文獻數量在 2000–2019 年期間總體上呈現出增加趨勢，從最初的 34 篇逐漸增加到 2019 年的 241 篇，2015 年發文數量最多，為 265 篇。
圖1
示 2000–2019 年期間各年份的發文數量、關鍵詞共現網絡、關鍵詞密度圖譜和文獻共被引分析結果
a：2000–2019 年期間發文數量總體呈上升趨勢；b：關鍵詞共現網絡，節點代表不同的關鍵詞，大小代表出現頻次，連線代表節點聯系，顏色代表不同的聚類，共分成 3 個聚類；c：關鍵詞密度圖譜，關鍵詞所在區域的顏色代表出現該詞頻次高低，紅色區域頻次大于黃色和綠色，被認為是研究熱點；d：文獻共被引分析結果，顏色由紫色逐步變為黃色，代表時間由遠及近，共有 9 個聚類
2.2 作者分析
發文數量和被引次數在一定程度上可以反映作者的學術能力和科研水平。本研究結果顯示，發文數量在前 5 的作者依次為：Fletcher JA 等 67 篇、Demetri GD 等 64 篇、Miettinen M 等 60 篇、Hirota S 等 59 篇、Heinrich MC 等 55 篇。被引次數在前 5 的作者依次是 Miettinen M 等 2 007 次、Demetri GD 等 1 412 次、Hirota S 等 1 287 次、Heinrich MC 等1 280 次和 Dematteo RP 等 1 266 次。
2.3 國家和機構分析
根據搜集到的文獻資料統計，GIST 研究文獻發表數量在前 5 的國家依次是：美國 907 篇、中國 540 篇、日本 522 篇，德國 219 篇和意大利 214 篇。
該領域發表論文數量在前 5 的機構依次是：Harvard University 205 篇、Brigham Women’s Hospital 128 篇、Dana Farber Cancer Institute 127 篇、Memory Sloan Kettering Cancer Centre 108 篇以及 University of Texas System 105 篇。
2.4 關鍵詞分析
關鍵詞共現網絡（圖 1b）共形成 3 個不同聚類（以不同顏色表示），包括靶向治療、臨床診治和發病機制研究，是 GIST 領域的主要研究方向。頻次超過 300 次的熱點關鍵詞有 gastrointestinal stromal tumor 2 296 次（包括 GIST、gastrointestinal stromal tumors 等）、c-kit 1 128 次（包括 kit 等）、imatinib1 040 次（包括 imatinib mesylate 等）、diagnosis 542 次、mutations 486 次、management 366 次和 prognosis 313 次，反映了 GIST 研究中的關注熱點（圖 1c）。
2.5 文獻共被引分析
圖 1d 是文獻共被引分析結果，共形成 9 個聚類領域，分別是：#0 prognosis （預后）、#1 c-kit、#2 sunitinib（舒尼替尼）、#3 endoscopy（內鏡）、#4 dog1、#5 cytology（細胞學研究）、#6 esophagus（食管胃腸道間質瘤）、#7 succinate dehydrogenase（琥珀酸脫氫酶）和 #8 open resection（開放切除術），聚類排序越小表明該聚類中納入的文獻數量越多。聚類顏色由深及淺代表時間由遠及近，反映了 GIST 研究的知識演變和發展歷程。聚類#0 prognosis 是最新形成的聚類，可以認為是該領域研究的研究前沿和發展方向。
3 討論
CiteSpace、VOSviewer 等可視化軟件可對文獻進行定量統計和可視化分析，從而展現某一領域的宏觀結構和發展歷程，標注重要的參考文獻和研究人員，并揭示學科研究熱點和發展趨勢。
本研究通過對 2000–2019 年期間 Web of Science 數據庫核心合集中有關 GIST 研究文獻進行文獻計量統計，發現相關文獻數量總體呈現出增加趨勢，說明國際上對 GIST 的研究不斷增多，GIST 逐漸成為醫學研究的重要領域和熱點話題。
對研究主體進行統計分析可知，美國的發文數量遠超其他國家，提示美國在該領域處于領先地位。其國內的研究機構和作者是這些文獻的主要貢獻者，他們對 GIST 研究有著突出貢獻，發表的文獻往往是 GIST 研究中的突破性成果和前沿熱點知識。
關鍵詞是對文章主題和內容的高度概括，關鍵詞聚類反映 GIST 研究的主要方向，而高頻關鍵詞則反映熱點問題[8]。關鍵詞聚類分析結果表明，GIST 研究主要涉及靶向治療、臨床診治和病因學研究 3 個領域，而關鍵詞頻次統計和密度圖譜提示，kit 基因、伊馬替尼、臨床診斷治療等是 GIST 研究的熱點話題。
文獻共被引指 2 篇不同的參考文獻被同一篇施引文獻同時引用，可以揭示特定領域的知識結構演變及發展趨勢[9]。文獻共被引結果表明，早期研究重點在病因和診斷方面（#1 c-kit、#4 dog1、#5 cytology 和 #7 succinate dehydrogenase）。kit 和 PDGFRA 基因突變的發現闡明了 GIST 的發病機制并為靶向治療提供了理論基礎[2-3]，而 CD-117、dog1 等標志物則使診斷變得更為準確[10]。在此之后，研究熱點轉向靶向藥物及治療（#2 sunitinib），以伊馬替尼為代表的靶向藥物極大改善了 GIST 患者的預后，使之成為靶向治療的典范[11-14]。之后開始關注 GIST 亞組情況和臨床治療方式（#3 endoscopy、#6 esophagus 和 #8 open resection）。臨床證據[15-17]表明，內鏡和腹腔鏡手術在治療 GIST 方面有著與傳統手術相當的療效和安全性，而且在減少手術并發癥等方面有一定優勢。
目前的關注領域是 GIST 的預后研究（#0 prognosis）。耐藥和復發是影響患者預后的關鍵因素。多數 GIST 患者會在輔助治療 2 年內出現耐藥且極少被治愈，而二、三線藥物也極易在數月后發生耐藥[13-14]。一些新的靶向藥物能改善當前的困境。Sorafenib 是一種酪氨酸激酶抑制劑，被批準用于肝癌、腎癌及分化型甲狀腺癌的治療[18]。研究[19]發現，對一、二線藥物耐藥的 GIST 患者在服用 Sorafenib 后半數以上的患者病情得以控制，且不良反應輕微。Avapritinib 是高選擇性 kit/PDGFRA 抑制劑，被證實對 PDGFRA D842V 突變的 GIST 有效，目前已經被批準用于 GIST 的臨床治療[20]。其他類似的藥物還包括 Ponatanib、Ripretinib、Nilotinib 等，有望成為突破耐藥困境的新方法[21]。
近年來免疫治療逐漸成為腫瘤治療的又一新手段，GIST 中存在大量腫瘤浸潤性免疫細胞及腫瘤微環境，國內外圍繞 GIST 免疫治療開展了諸多探究[22]。Chen 等[23]使用伊馬替尼+干擾素治療了8 例Ⅲ/Ⅳ期 GIST 患者，所有患者病情均得到緩解，而且 γ 干擾素水平及其分泌細胞數量明顯增加。Balachandran 等[24]發現，伊馬替尼能下調腫瘤細胞雙加氧酶的表達，激活 CD8+T 細胞并誘導 Treg 細胞凋亡，并在結合免疫檢查點抑制劑后可以使荷瘤小鼠的腫瘤體積顯著縮小，效果優于單一治療方式。還有研究[25]報道，抗 kit 單克隆抗體可以增強巨噬細胞的吞噬作用，促進腫瘤細胞死亡而且與藥物敏感性無關。上述研究提示，免疫治療可能會成為 GIST 治療的新方案。
本研究簡要分析了近 20 年 GIST 研究的現狀、熱點和發展趨勢，研究的不足之處在于僅納入了 Web of Science 核心合集文獻，且限于英文文獻；此外，雖然本研究對某些專業術語和作者進行了合并和去重，但偏倚仍可能存在。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：伍曉汀負責提出課題、設計研究和論文審理，蘇向楠負責搜集整理數據、計量學分析和撰寫論文。
胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）起源于胃腸道 Cajal 細胞，是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤[1]，其發生與血小板源性生長因子受體 α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）和 kit 基因突變密切相關[2-3]。GIST 的發病率較低，約為 1/10 萬，但發病率卻呈逐年上升的趨勢，造成了巨大的經濟和醫療負擔[4-5]。CiteSpace 和 VOSviewer 是目前廣泛使用的可視化分析軟件，被用于多學科領域的知識圖譜繪制[6-7]。本研究結合 CiteSpace 和 VOSviewer 軟件對 GIST 相關文獻進行可視化分析，以把握當前 GIST 的研究現狀、熱點和發展趨勢，為該領域未來的研究提供科學參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
以 Web of Science 核心合集為數據來源進行檢索，以 gastrointestinal stromal tumor 為主題詞，檢索式為：TI=（gastrointestinal stromal tumor*），檢索時間限定在 2000–2019 年，限定文獻類型為 article 和 review，語種為英語。在獲得檢索結果后使用數據庫中的“文獻類型精煉”選項，排除了 proceeding paper、meeting abstract、letters 等不符合納入標準的文章類型。文獻導出的記錄內容為“全記錄與引用的參考文獻”，導出格式為“純文本”。下載數據后使用 CiteSpace 軟件中的數據除重功能對重復文獻進行了剔除，獲得最終的研究文獻。本研究無需所在機構倫理委員會審批。
1.2 數據分析及處理
使用 VOSviewer 軟件繪制關鍵詞共現網絡及密度圖譜，并使用 CiteSpace 軟件繪制共被引網絡并進行文獻計量學分析，軟件默認選取每年共被引次數在前 50 的文獻繪制文獻共被引網絡圖譜。共被引網絡中節點表示被引文獻，大小代表共被引次數，年輪環顏色代表不同年份，顏色深淺表示時間遠近；在共現網絡中，節點代表不同的關鍵詞，大小代表出現頻次，連線代表節點的聯系，顏色代表不同的聚類。
2 結果
2.1 發表文獻數量分析
共有 3 226 篇原始文獻納入研究，各年度發文數量見圖 1a。文獻數量在 2000–2019 年期間總體上呈現出增加趨勢，從最初的 34 篇逐漸增加到 2019 年的 241 篇，2015 年發文數量最多，為 265 篇。
圖1
示 2000–2019 年期間各年份的發文數量、關鍵詞共現網絡、關鍵詞密度圖譜和文獻共被引分析結果
a：2000–2019 年期間發文數量總體呈上升趨勢；b：關鍵詞共現網絡，節點代表不同的關鍵詞，大小代表出現頻次，連線代表節點聯系，顏色代表不同的聚類，共分成 3 個聚類；c：關鍵詞密度圖譜，關鍵詞所在區域的顏色代表出現該詞頻次高低，紅色區域頻次大于黃色和綠色，被認為是研究熱點；d：文獻共被引分析結果，顏色由紫色逐步變為黃色，代表時間由遠及近，共有 9 個聚類
2.2 作者分析
發文數量和被引次數在一定程度上可以反映作者的學術能力和科研水平。本研究結果顯示，發文數量在前 5 的作者依次為：Fletcher JA 等 67 篇、Demetri GD 等 64 篇、Miettinen M 等 60 篇、Hirota S 等 59 篇、Heinrich MC 等 55 篇。被引次數在前 5 的作者依次是 Miettinen M 等 2 007 次、Demetri GD 等 1 412 次、Hirota S 等 1 287 次、Heinrich MC 等1 280 次和 Dematteo RP 等 1 266 次。
2.3 國家和機構分析
根據搜集到的文獻資料統計，GIST 研究文獻發表數量在前 5 的國家依次是：美國 907 篇、中國 540 篇、日本 522 篇，德國 219 篇和意大利 214 篇。
該領域發表論文數量在前 5 的機構依次是：Harvard University 205 篇、Brigham Women’s Hospital 128 篇、Dana Farber Cancer Institute 127 篇、Memory Sloan Kettering Cancer Centre 108 篇以及 University of Texas System 105 篇。
2.4 關鍵詞分析
關鍵詞共現網絡（圖 1b）共形成 3 個不同聚類（以不同顏色表示），包括靶向治療、臨床診治和發病機制研究，是 GIST 領域的主要研究方向。頻次超過 300 次的熱點關鍵詞有 gastrointestinal stromal tumor 2 296 次（包括 GIST、gastrointestinal stromal tumors 等）、c-kit 1 128 次（包括 kit 等）、imatinib1 040 次（包括 imatinib mesylate 等）、diagnosis 542 次、mutations 486 次、management 366 次和 prognosis 313 次，反映了 GIST 研究中的關注熱點（圖 1c）。
2.5 文獻共被引分析
圖 1d 是文獻共被引分析結果，共形成 9 個聚類領域，分別是：#0 prognosis （預后）、#1 c-kit、#2 sunitinib（舒尼替尼）、#3 endoscopy（內鏡）、#4 dog1、#5 cytology（細胞學研究）、#6 esophagus（食管胃腸道間質瘤）、#7 succinate dehydrogenase（琥珀酸脫氫酶）和 #8 open resection（開放切除術），聚類排序越小表明該聚類中納入的文獻數量越多。聚類顏色由深及淺代表時間由遠及近，反映了 GIST 研究的知識演變和發展歷程。聚類#0 prognosis 是最新形成的聚類，可以認為是該領域研究的研究前沿和發展方向。
3 討論
CiteSpace、VOSviewer 等可視化軟件可對文獻進行定量統計和可視化分析，從而展現某一領域的宏觀結構和發展歷程，標注重要的參考文獻和研究人員，并揭示學科研究熱點和發展趨勢。
本研究通過對 2000–2019 年期間 Web of Science 數據庫核心合集中有關 GIST 研究文獻進行文獻計量統計，發現相關文獻數量總體呈現出增加趨勢，說明國際上對 GIST 的研究不斷增多，GIST 逐漸成為醫學研究的重要領域和熱點話題。
對研究主體進行統計分析可知，美國的發文數量遠超其他國家，提示美國在該領域處于領先地位。其國內的研究機構和作者是這些文獻的主要貢獻者，他們對 GIST 研究有著突出貢獻，發表的文獻往往是 GIST 研究中的突破性成果和前沿熱點知識。
關鍵詞是對文章主題和內容的高度概括，關鍵詞聚類反映 GIST 研究的主要方向，而高頻關鍵詞則反映熱點問題[8]。關鍵詞聚類分析結果表明，GIST 研究主要涉及靶向治療、臨床診治和病因學研究 3 個領域，而關鍵詞頻次統計和密度圖譜提示，kit 基因、伊馬替尼、臨床診斷治療等是 GIST 研究的熱點話題。
文獻共被引指 2 篇不同的參考文獻被同一篇施引文獻同時引用，可以揭示特定領域的知識結構演變及發展趨勢[9]。文獻共被引結果表明，早期研究重點在病因和診斷方面（#1 c-kit、#4 dog1、#5 cytology 和 #7 succinate dehydrogenase）。kit 和 PDGFRA 基因突變的發現闡明了 GIST 的發病機制并為靶向治療提供了理論基礎[2-3]，而 CD-117、dog1 等標志物則使診斷變得更為準確[10]。在此之后，研究熱點轉向靶向藥物及治療（#2 sunitinib），以伊馬替尼為代表的靶向藥物極大改善了 GIST 患者的預后，使之成為靶向治療的典范[11-14]。之后開始關注 GIST 亞組情況和臨床治療方式（#3 endoscopy、#6 esophagus 和 #8 open resection）。臨床證據[15-17]表明，內鏡和腹腔鏡手術在治療 GIST 方面有著與傳統手術相當的療效和安全性，而且在減少手術并發癥等方面有一定優勢。
目前的關注領域是 GIST 的預后研究（#0 prognosis）。耐藥和復發是影響患者預后的關鍵因素。多數 GIST 患者會在輔助治療 2 年內出現耐藥且極少被治愈，而二、三線藥物也極易在數月后發生耐藥[13-14]。一些新的靶向藥物能改善當前的困境。Sorafenib 是一種酪氨酸激酶抑制劑，被批準用于肝癌、腎癌及分化型甲狀腺癌的治療[18]。研究[19]發現，對一、二線藥物耐藥的 GIST 患者在服用 Sorafenib 后半數以上的患者病情得以控制，且不良反應輕微。Avapritinib 是高選擇性 kit/PDGFRA 抑制劑，被證實對 PDGFRA D842V 突變的 GIST 有效，目前已經被批準用于 GIST 的臨床治療[20]。其他類似的藥物還包括 Ponatanib、Ripretinib、Nilotinib 等，有望成為突破耐藥困境的新方法[21]。
近年來免疫治療逐漸成為腫瘤治療的又一新手段，GIST 中存在大量腫瘤浸潤性免疫細胞及腫瘤微環境，國內外圍繞 GIST 免疫治療開展了諸多探究[22]。Chen 等[23]使用伊馬替尼+干擾素治療了8 例Ⅲ/Ⅳ期 GIST 患者，所有患者病情均得到緩解，而且 γ 干擾素水平及其分泌細胞數量明顯增加。Balachandran 等[24]發現，伊馬替尼能下調腫瘤細胞雙加氧酶的表達，激活 CD8+T 細胞并誘導 Treg 細胞凋亡，并在結合免疫檢查點抑制劑后可以使荷瘤小鼠的腫瘤體積顯著縮小，效果優于單一治療方式。還有研究[25]報道，抗 kit 單克隆抗體可以增強巨噬細胞的吞噬作用，促進腫瘤細胞死亡而且與藥物敏感性無關。上述研究提示，免疫治療可能會成為 GIST 治療的新方案。
本研究簡要分析了近 20 年 GIST 研究的現狀、熱點和發展趨勢，研究的不足之處在于僅納入了 Web of Science 核心合集文獻，且限于英文文獻；此外，雖然本研究對某些專業術語和作者進行了合并和去重，但偏倚仍可能存在。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：伍曉汀負責提出課題、設計研究和論文審理，蘇向楠負責搜集整理數據、計量學分析和撰寫論文。
