線粒體 DNA 是線粒體中的循環基因組，容易積聚氧化性損傷，引起線粒體功能障礙，進而出現細胞功能障礙，甚至組織和機體病變，導致疾病發生。線粒體 DNA 作為促炎因子、炎癥因子，甚至預測因子，直接參與炎癥反應，在許多疾病的致病途徑中均有體現。本文旨在對目前關于線粒體 DNA 損傷的可能致病機制，及其在多種人類疾病中的致病作用進行綜述。
引用本文： 范景秀, 朱慧莉. 線粒體 DNA 致病作用的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(10): 1242-1246. doi: 10.7507/1007-4848.202003016 復制
線粒體是細胞內的重要產能細胞器，同時參與許多關鍵生理過程，如程序化細胞死亡、鈣穩態、組織損傷和抗病毒時的應激反應等。線粒體來源于細胞進化過程中被原型細胞吞噬形成內共生關系的 α-細菌。因而，線粒體成分與細菌具有同樣的免疫原性，可以被先天免疫系統識別，能夠作為損傷相關分子模式，觸發先天免疫反應，引起和促進炎癥[1]。
線粒體 DNA 是線粒體中的循環基因組，環形雙鏈結構，包含重要遺傳物質，是線粒體損傷相關分子模式的重要組成部分。因為缺乏保護性組蛋白，并且靠近線粒體氧自由基的來源，線粒體 DNA 容易積聚氧化性損傷，其損傷數量增加到一定程度就會引起線粒體功能障礙，進而出現細胞功能障礙，甚至組織和機體病變，導致疾病發生[1]。
線粒體 DNA 作為致炎因子、炎癥因子，甚至預測因子，直接參與炎癥反應，在許多疾病的致病途徑中均有體現。本文旨在綜述目前關于線粒體 DNA 損傷的可能致病機制，及其在多種人類疾病中的致病作用。
1 線粒體 DNA 損傷的致病機制
1.1 線粒體 DNA 損傷和活性氧簇（ROS）
40 多年前的氧自由基理論認為 ROS 可以誘導線粒體損傷，從而導致線粒體功能障礙和 ROS 生成增加，進一步造成疾病和衰老。近年研究[2]發現循環線粒體 DNA 的水平變化確實與許多氧化應激疾病有關，并且在很多炎性疾病中存在線粒體 DNA 水平變化與氧自由基水平變化的相關性。動脈粥樣硬化目前認為是一類氧化應激疾病，在其發展的每個階段都有血管 ROS 的增加，導致 DNA、蛋白質和脂類的變化[3]，線粒體 DNA 的損傷程度和斑塊發育有關。靶向線粒體的抗氧化劑療法有望用于治療動脈粥樣硬化和其它與氧化應激及慢性炎癥相關的疾病[4]。當然，也有研究發現，ROS 水平與線粒體損傷情況不一定相關，在突變小鼠中存在大量損傷線粒體 DNA，但 ROS 沒有增加。對于氧自由基理論的爭議多年來一直存在，主要是某些抗氧化治療效果不確切，這也可能與治療人群和治療時機的選擇等因素有關。
1.2 線粒體 DNA 損傷和細胞凋亡
線粒體 DNA 損傷和細胞凋亡關系密切。線粒體具有調節細胞凋亡的條件，它是細胞內唯一含有細胞色素 C 的細胞器，后者是電子傳遞鏈的組成部分和細胞凋亡的重要信號。線粒體持續裂變和融合引起數量和質量的變化，可以動態調節細胞凋亡[5]。線粒體通透性轉換孔（MPTP）的開啟也可能釋放細胞色素 C。當 MPTP 打開時，離子在細胞溶質和線粒體基質之間自如轉移，造成線粒體腫脹、外膜破裂和細胞色素 C 的釋放。如果 MPTP 持續開放，會導致細胞凋亡、呼吸鏈功能障礙，甚至組織壞死。動脈粥樣硬化中，在突變小鼠的血管平滑肌、巨噬細胞和斑塊中都有凋亡的細胞，這些部位的急性凋亡可以增加斑塊的脆弱性，擴大壞死核心區域。線粒體 DNA 損傷通過促進細胞凋亡的方式在促進斑塊的形成和易損性方面發揮重要作用。
1.3 線粒體 DNA 損傷和炎癥
目前研究認為線粒體 DNA 損傷引起的炎癥主要是由 Toll 樣受體 9（TLR9）、炎癥體和干擾素基因（STING）通路介導的。
TLR9 位于各種免疫細胞的內質網中，通過檢測含有 CpG 基序去甲基化的 DNA 轉移到內胚層，如細菌 DNA。線粒體 DNA 具有高頻的未甲基化 CpG，可能在 TLR9 通道上調節炎癥，產生與細菌 CpG 類似的影響。研究[6]發現剔除 TLR9 基因的小鼠在肺壞死模型中生存結局得到改善；給剔除 TLR9 的小鼠注射線粒體 DNA 后，觀察到肺部炎癥顯著減輕。另有研究[7]還發現，線粒體 DNA 可通過激活 TLR9-髓樣分化因子 88（MyD88）信號通路，引起核轉錄因子（NF-κBp65）和促炎因子的分泌，從而誘發急性肺損傷。線粒體 DNA 被認為是 TLR9 的位點，TLR9 可能在某種程度上參與了線粒體 DNA 釋放到細胞外循環中的過程。
線粒體 DNA 通過炎癥體介導，主要以胞質釋放的方式激活炎癥。線粒體 DNA 可以使半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶分裂和激活，促使白細胞介素 1β（IL-1β）和 IL-18 的下游成熟。用脂多糖和三磷酸腺苷治療，可以通過損耗線粒體 DNA 從而減少巨噬細胞分泌 IL-1β，而脂多糖和三磷酸腺苷本身具有觸發炎癥體的作用。
線粒體 DNA 通過激活 STING 通路刺激機體先天免疫。STING 蛋白是一種錨定在內質網上的胞質蛋白質，從細胞內的細菌或病毒衍生而來，也可以由環鳥苷酸-腺苷酸合成的環鳥苷酸腺苷酸合成酶產生。由 STING 通路介導的干擾素反應能被線粒體 DNA 激活。全身注射氧化線粒體 DNA 可以增加野生型（非 STING 缺失）小鼠脾臟干擾素刺激基因的表達。STING 通路還與許多疾病的致病過程有關，如紅斑狼瘡等。
1.4 線粒體損傷相關分子模式（DAMPs）
DAMPs 是指在細胞死亡過程中從線粒體釋放到細胞外間隙的分子，包括蛋白質、DNA 和脂質等。線粒體 DNA 是線粒體 DAMPs 的重要組成成分。線粒體 DAMPs 本身是促炎分子，通過 TLR 受體可以引起機體炎癥反應，同時也參與許多疾病的發病機制，發揮復雜多樣的作用。在許多疾病中，線粒體 DAMPs 的水平與疾病的預后和嚴重程度有關，比如哮喘、缺血性心臟病、感染和腫瘤。至于線粒體 DAMPs 在體內是如何釋放到細胞外間隙并發揮生物功能的還需要進一步研究，但是調節線粒體 DAMPs 介導的免疫反應可能改變人類疾病的預后。如果能夠把線粒體 DAMPs 作為一個生物標記物進行測量和量化，就可以對疾病治療的反應和預后進行預測。
2 線粒體 DNA 的致病作用
2.1 線粒體 DNA 與動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化是一類典型的血管代謝性疾病，是目前線粒體 DNA 相關研究比較多的一類疾病。動脈粥樣硬化居發展中國家死亡原因首位，其疾病特征是動脈管壁脂肪斑塊的形成，斑塊破裂堵塞動脈引起各種并發癥，如心肌梗死或卒中等。近期研究關注線粒體 DNA 缺陷和動脈粥樣硬化中線粒體功能受損，并希望以此為契機開拓動脈粥樣硬化治療的新領域。
研究[8]發現線粒體 DNA 損傷不僅客觀存在于動脈粥樣硬化病理過程中，還能促進動脈粥樣硬化的進展。早期研究發現動脈粥樣硬化的初始階段存在線粒體 DNA 的損傷：在患者的心臟、主動脈和循環白細胞發現了線粒體 DNA 的損傷；在動脈粥樣硬化和代謝綜合征的小鼠模型中證實了線粒體 DNA 功能缺陷的存在，只是還不能完全區別線粒體 DNA 和核 DNA 各自的不同影響。在這個過程中，氧化應激、細胞凋亡和炎癥起著重要作用。各項證據表明線粒體 DNA 損傷存在并促進動脈粥樣硬化，并可能導致人類疾病[4]。改善線粒體 DNA 損傷和線粒體功能障礙能否降低動脈粥樣硬化斑塊的負荷或易損性有待進一步觀察。
2.2 線粒體 DNA 與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病
線粒體 DNA 與心血管疾病關系密切[9-10]，尤其是在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）領域[11]。近期研究[12-13]發現，外周血細胞線粒體 DNA 含量與冠心病嚴重程度密切相關，在預測冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度方面可能具有相對確定的價值。在 2 型糖尿病伴冠心病中，血漿線粒體 DNA 含量升高，并與 C 反應蛋白（CRP）水平相關，血漿線粒體 DNA 水平和 CRP 被認為可能是預測冠心病預后的生物標志物[14]。既有糖尿病又有冠心病患者的線粒體 DNA 水平要高于只有糖尿病而沒有冠心病的患者[14-15]。在其它心臟疾病中，如急性心肌梗死中出現廣泛心肌細胞壞死的同時，也發現了相關的線粒體 DNA 水平的升高[16-18]，線粒體 DNA 水平會在血管成形術或冠狀動脈支架植入術后降低，這可能與血管擴張后流向受損心肌的血流恢復有關[16-17]。
2.3 線粒體 DNA 與全身炎癥反應綜合征（SIRS）
SIRS 是一種病情危重、死亡率高的臨床綜合征。SIRS 表現為系統性和漸進性的癥狀和體征，容易出現多器官功能障礙，如肺、腎、腦等。嚴重膿毒癥和創傷等都可以導致 SIRS 的發生，在不同原因導致的 SIRS 中線粒體 DNA 水平都有增加[19]。因鈍性創傷而入院的患者血漿細胞核 DNA 和線粒體 DNA 水平均增加。研究[20-21]發現，在創傷和 SIRS 中觀察到血漿線粒體 DNA 水平的升高。還有許多研究[22-27]也發現在膿毒癥中循環線粒體 DNA 水平的升高，有膿毒癥的重癥患兒比沒有膿毒癥的重癥患兒血漿中線粒體 DNA 水平高，癥狀也更嚴重。作為致炎因子，線粒體 DNA 也可以表現其驅動炎癥的能力和一定的預測功能。創傷后循環中游離線粒體 DNA 具有明顯觸發和驅動 SIRS 臨床表現的能力。與存活者相比，非存活者的創傷損傷程度與線粒體 DNA 水平的升高具有相關性。Gu 等[28]發現血漿線粒體 DNA 水平的升高是創傷患者 SIRS 的獨立預測因子。對重癥監護室（ICU）SIRS 患者的研究也發現血漿線粒體 DNA 水平越高，預后越差。更有研究[29]發現，SIRS 患者尿液線粒體 DNA 水平與其腎功能不全嚴重程度有關。但是，也有關于膿毒癥研究的陰性結果，可能原因是患者一般情況比較好、標本測量采集的點太少或者存在其它混淆因子等[30]。總之，不管怎樣，越來越多的研究關注線粒體 DNA 在 SIRS 中的不同表現、致炎作用和預測作用。
2.4 線粒體 DNA 與腫瘤
流行病學研究發現線粒體 DNA 的突變或者細胞內線粒體 DNA 含量異常與腫瘤發生可能有關，而且多達 25%～80%的腫瘤性疾病確實也存在線粒體 DNA 的突變或者含量異常。這些突變通過細胞能量轉移，增加線粒體氧化應激和細胞凋亡，從而引發腫瘤轉化[31-32]。線粒體 DNA 容易發生突變的原因主要是其靠近氧化應激源，容易受到氧化損傷，但又缺乏相應組蛋白的保護，因而線粒體 DNA 突變的發生率比細胞核 DNA 高 10～200 倍。在腎臟腫瘤中描述了第一個與腫瘤相關的線粒體 DNA 突變，接著在許多腫瘤性病變中發現了線粒體 DNA 的突變，包括結腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺癌、甲狀腺癌、卵巢癌和乳腺癌等[33]。
線粒體 DNA 含量的變化與腫瘤的發生有關。結腸癌患者外周血淋巴細胞中線粒體 DNA 含量明顯增加。而且進一步研究[34]還發現，線粒體 DNA 含量的變化可能是影響乳腺癌、肺癌以及霍奇金淋巴瘤的預后因素。在腫瘤疾病領域，有些研究甚至將線粒體 DNA 作為“液體活檢”的一種方式。但是也有研究發現在某些腫瘤性疾病中線粒體 DNA 的水平還是相對比較低的。就檢測標本而言，已有許多研究報道了腫瘤患者的尿液、血液、唾液中線粒體 DNA 的變化。在頭頸部腫瘤中，多達 67%的腫瘤變化與患者唾液中線粒體 DNA 的變化一致[35]。線粒體 DNA 是否可能成為腫瘤標記物，值得我們期待。
3 線粒體 DNA 在 ICU 的應用前景
線粒體 DNA 作為生物標記物在 ICU 可能具有廣泛的應用前景。線粒體 DNA 水平可能用于評估和預測 ICU 患者的危重程度和死亡率[36]。研究[37]發現，ICU 收治的患者中，28 d 內死亡者血漿線粒體 DNA 水平會更高；同樣，診斷為膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征等比較危重疾病的 ICU 患者血漿線粒體 DNA 水平會更高。并且，入住 ICU 時血漿線粒體 DNA 水平就升高的患者與沒有升高的患者相比，入 ICU 后 28 d 內的死亡率明顯增加[37]。同時，線粒體 DNA 水平與乳酸、降鈣素原和急性生理學與慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）聯合應用時可以進一步提高 ICU 患者病情危重程度的預測能力[37]。在 ICU 膿毒癥患者中，血漿線粒體 DNA 水平是 logistic 回歸所有變量中唯一可以獨立預測疾病致死性的變量，其它變量包括機械通氣、平均序貫性器官衰竭評估評分、血清乳酸[22]。
4 線粒體 DNA 在心臟外科相關領域的應用前景
在體外循環過程中存在大量細胞應激和炎癥反應，線粒體 DNA 與體外循環相關炎癥反應關系密切[38]。研究[39]發現體外循環心臟術后血漿線粒體 DNA 水平隨時間推移逐漸升高，至術后 24 h 達到峰值，然后逐漸下降，線粒體 DNA 可能正向調節了體外循環過程的炎癥反應。體外循環過程存在血小板的激活[40]，活化血小板可以釋放許多促炎因子[41]。激活的血小板可以將線粒體 DNA 釋放到血液循環中促進炎癥反應[42]。體外循環過程中線粒體 DNA 水平峰值變化與血小板活化程度峰值變化具有相關性[43]。關于心臟發生缺血-再灌注損傷患者的預后，多中心隨機試驗[44]發現亞低溫治療在降低此類患者相關損傷的同時，可以明顯降低循環線粒體 DNA 水平，提示循環線粒體 DNA 水平可能與心臟患者預后具有相關性。線粒體 DNA 水平是出院患者發生心臟驟停的早期預測指標[45]。循環線粒體 DNA 水平還與嚴重急性心力衰竭患者死亡率相關[46]，提示線粒體 DNA 可能在急性心力衰竭的病理生理過程中起作用[47]。因此，需進一步明確循環線粒體 DNA 水平與體外循環心臟術后患者預后的關系，特別是與重要臟器功能不全的關系，如術后低心排血量的發生。探討線粒體 DNA 在體外循環炎癥反應中的可能作用，把握研究方向，進一步明確線粒體 DNA 在體外循環術后炎癥反應的具體機制。
5 小結與展望
綜上所述，線粒體 DNA 在許多疾病的發生和發展過程中發揮重要作用，尤其是在炎癥和心血管領域。關注線粒體 DNA 對疾病的致病作用和機制，在不同專業領域內拓展線粒體 DNA 與新疾病的聯系，尋找可能的疾病調控靶點，為在機制層面對疾病進行認知和治療提供可能的理論依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：范景秀負責論文設計、論文初稿撰寫；朱慧莉負責論文審閱與修改。
線粒體是細胞內的重要產能細胞器，同時參與許多關鍵生理過程，如程序化細胞死亡、鈣穩態、組織損傷和抗病毒時的應激反應等。線粒體來源于細胞進化過程中被原型細胞吞噬形成內共生關系的 α-細菌。因而，線粒體成分與細菌具有同樣的免疫原性，可以被先天免疫系統識別，能夠作為損傷相關分子模式，觸發先天免疫反應，引起和促進炎癥[1]。
線粒體 DNA 是線粒體中的循環基因組，環形雙鏈結構，包含重要遺傳物質，是線粒體損傷相關分子模式的重要組成部分。因為缺乏保護性組蛋白，并且靠近線粒體氧自由基的來源，線粒體 DNA 容易積聚氧化性損傷，其損傷數量增加到一定程度就會引起線粒體功能障礙，進而出現細胞功能障礙，甚至組織和機體病變，導致疾病發生[1]。
線粒體 DNA 作為致炎因子、炎癥因子，甚至預測因子，直接參與炎癥反應，在許多疾病的致病途徑中均有體現。本文旨在綜述目前關于線粒體 DNA 損傷的可能致病機制，及其在多種人類疾病中的致病作用。
1 線粒體 DNA 損傷的致病機制
1.1 線粒體 DNA 損傷和活性氧簇（ROS）
40 多年前的氧自由基理論認為 ROS 可以誘導線粒體損傷，從而導致線粒體功能障礙和 ROS 生成增加，進一步造成疾病和衰老。近年研究[2]發現循環線粒體 DNA 的水平變化確實與許多氧化應激疾病有關，并且在很多炎性疾病中存在線粒體 DNA 水平變化與氧自由基水平變化的相關性。動脈粥樣硬化目前認為是一類氧化應激疾病，在其發展的每個階段都有血管 ROS 的增加，導致 DNA、蛋白質和脂類的變化[3]，線粒體 DNA 的損傷程度和斑塊發育有關。靶向線粒體的抗氧化劑療法有望用于治療動脈粥樣硬化和其它與氧化應激及慢性炎癥相關的疾病[4]。當然，也有研究發現，ROS 水平與線粒體損傷情況不一定相關，在突變小鼠中存在大量損傷線粒體 DNA，但 ROS 沒有增加。對于氧自由基理論的爭議多年來一直存在，主要是某些抗氧化治療效果不確切，這也可能與治療人群和治療時機的選擇等因素有關。
1.2 線粒體 DNA 損傷和細胞凋亡
線粒體 DNA 損傷和細胞凋亡關系密切。線粒體具有調節細胞凋亡的條件，它是細胞內唯一含有細胞色素 C 的細胞器，后者是電子傳遞鏈的組成部分和細胞凋亡的重要信號。線粒體持續裂變和融合引起數量和質量的變化，可以動態調節細胞凋亡[5]。線粒體通透性轉換孔（MPTP）的開啟也可能釋放細胞色素 C。當 MPTP 打開時，離子在細胞溶質和線粒體基質之間自如轉移，造成線粒體腫脹、外膜破裂和細胞色素 C 的釋放。如果 MPTP 持續開放，會導致細胞凋亡、呼吸鏈功能障礙，甚至組織壞死。動脈粥樣硬化中，在突變小鼠的血管平滑肌、巨噬細胞和斑塊中都有凋亡的細胞，這些部位的急性凋亡可以增加斑塊的脆弱性，擴大壞死核心區域。線粒體 DNA 損傷通過促進細胞凋亡的方式在促進斑塊的形成和易損性方面發揮重要作用。
1.3 線粒體 DNA 損傷和炎癥
目前研究認為線粒體 DNA 損傷引起的炎癥主要是由 Toll 樣受體 9（TLR9）、炎癥體和干擾素基因（STING）通路介導的。
TLR9 位于各種免疫細胞的內質網中，通過檢測含有 CpG 基序去甲基化的 DNA 轉移到內胚層，如細菌 DNA。線粒體 DNA 具有高頻的未甲基化 CpG，可能在 TLR9 通道上調節炎癥，產生與細菌 CpG 類似的影響。研究[6]發現剔除 TLR9 基因的小鼠在肺壞死模型中生存結局得到改善；給剔除 TLR9 的小鼠注射線粒體 DNA 后，觀察到肺部炎癥顯著減輕。另有研究[7]還發現，線粒體 DNA 可通過激活 TLR9-髓樣分化因子 88（MyD88）信號通路，引起核轉錄因子（NF-κBp65）和促炎因子的分泌，從而誘發急性肺損傷。線粒體 DNA 被認為是 TLR9 的位點，TLR9 可能在某種程度上參與了線粒體 DNA 釋放到細胞外循環中的過程。
線粒體 DNA 通過炎癥體介導，主要以胞質釋放的方式激活炎癥。線粒體 DNA 可以使半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶分裂和激活，促使白細胞介素 1β（IL-1β）和 IL-18 的下游成熟。用脂多糖和三磷酸腺苷治療，可以通過損耗線粒體 DNA 從而減少巨噬細胞分泌 IL-1β，而脂多糖和三磷酸腺苷本身具有觸發炎癥體的作用。
線粒體 DNA 通過激活 STING 通路刺激機體先天免疫。STING 蛋白是一種錨定在內質網上的胞質蛋白質，從細胞內的細菌或病毒衍生而來，也可以由環鳥苷酸-腺苷酸合成的環鳥苷酸腺苷酸合成酶產生。由 STING 通路介導的干擾素反應能被線粒體 DNA 激活。全身注射氧化線粒體 DNA 可以增加野生型（非 STING 缺失）小鼠脾臟干擾素刺激基因的表達。STING 通路還與許多疾病的致病過程有關，如紅斑狼瘡等。
1.4 線粒體損傷相關分子模式（DAMPs）
DAMPs 是指在細胞死亡過程中從線粒體釋放到細胞外間隙的分子，包括蛋白質、DNA 和脂質等。線粒體 DNA 是線粒體 DAMPs 的重要組成成分。線粒體 DAMPs 本身是促炎分子，通過 TLR 受體可以引起機體炎癥反應，同時也參與許多疾病的發病機制，發揮復雜多樣的作用。在許多疾病中，線粒體 DAMPs 的水平與疾病的預后和嚴重程度有關，比如哮喘、缺血性心臟病、感染和腫瘤。至于線粒體 DAMPs 在體內是如何釋放到細胞外間隙并發揮生物功能的還需要進一步研究，但是調節線粒體 DAMPs 介導的免疫反應可能改變人類疾病的預后。如果能夠把線粒體 DAMPs 作為一個生物標記物進行測量和量化，就可以對疾病治療的反應和預后進行預測。
2 線粒體 DNA 的致病作用
2.1 線粒體 DNA 與動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化是一類典型的血管代謝性疾病，是目前線粒體 DNA 相關研究比較多的一類疾病。動脈粥樣硬化居發展中國家死亡原因首位，其疾病特征是動脈管壁脂肪斑塊的形成，斑塊破裂堵塞動脈引起各種并發癥，如心肌梗死或卒中等。近期研究關注線粒體 DNA 缺陷和動脈粥樣硬化中線粒體功能受損，并希望以此為契機開拓動脈粥樣硬化治療的新領域。
研究[8]發現線粒體 DNA 損傷不僅客觀存在于動脈粥樣硬化病理過程中，還能促進動脈粥樣硬化的進展。早期研究發現動脈粥樣硬化的初始階段存在線粒體 DNA 的損傷：在患者的心臟、主動脈和循環白細胞發現了線粒體 DNA 的損傷；在動脈粥樣硬化和代謝綜合征的小鼠模型中證實了線粒體 DNA 功能缺陷的存在，只是還不能完全區別線粒體 DNA 和核 DNA 各自的不同影響。在這個過程中，氧化應激、細胞凋亡和炎癥起著重要作用。各項證據表明線粒體 DNA 損傷存在并促進動脈粥樣硬化，并可能導致人類疾病[4]。改善線粒體 DNA 損傷和線粒體功能障礙能否降低動脈粥樣硬化斑塊的負荷或易損性有待進一步觀察。
2.2 線粒體 DNA 與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病
線粒體 DNA 與心血管疾病關系密切[9-10]，尤其是在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）領域[11]。近期研究[12-13]發現，外周血細胞線粒體 DNA 含量與冠心病嚴重程度密切相關，在預測冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度方面可能具有相對確定的價值。在 2 型糖尿病伴冠心病中，血漿線粒體 DNA 含量升高，并與 C 反應蛋白（CRP）水平相關，血漿線粒體 DNA 水平和 CRP 被認為可能是預測冠心病預后的生物標志物[14]。既有糖尿病又有冠心病患者的線粒體 DNA 水平要高于只有糖尿病而沒有冠心病的患者[14-15]。在其它心臟疾病中，如急性心肌梗死中出現廣泛心肌細胞壞死的同時，也發現了相關的線粒體 DNA 水平的升高[16-18]，線粒體 DNA 水平會在血管成形術或冠狀動脈支架植入術后降低，這可能與血管擴張后流向受損心肌的血流恢復有關[16-17]。
2.3 線粒體 DNA 與全身炎癥反應綜合征（SIRS）
SIRS 是一種病情危重、死亡率高的臨床綜合征。SIRS 表現為系統性和漸進性的癥狀和體征，容易出現多器官功能障礙，如肺、腎、腦等。嚴重膿毒癥和創傷等都可以導致 SIRS 的發生，在不同原因導致的 SIRS 中線粒體 DNA 水平都有增加[19]。因鈍性創傷而入院的患者血漿細胞核 DNA 和線粒體 DNA 水平均增加。研究[20-21]發現，在創傷和 SIRS 中觀察到血漿線粒體 DNA 水平的升高。還有許多研究[22-27]也發現在膿毒癥中循環線粒體 DNA 水平的升高，有膿毒癥的重癥患兒比沒有膿毒癥的重癥患兒血漿中線粒體 DNA 水平高，癥狀也更嚴重。作為致炎因子，線粒體 DNA 也可以表現其驅動炎癥的能力和一定的預測功能。創傷后循環中游離線粒體 DNA 具有明顯觸發和驅動 SIRS 臨床表現的能力。與存活者相比，非存活者的創傷損傷程度與線粒體 DNA 水平的升高具有相關性。Gu 等[28]發現血漿線粒體 DNA 水平的升高是創傷患者 SIRS 的獨立預測因子。對重癥監護室（ICU）SIRS 患者的研究也發現血漿線粒體 DNA 水平越高，預后越差。更有研究[29]發現，SIRS 患者尿液線粒體 DNA 水平與其腎功能不全嚴重程度有關。但是，也有關于膿毒癥研究的陰性結果，可能原因是患者一般情況比較好、標本測量采集的點太少或者存在其它混淆因子等[30]。總之，不管怎樣，越來越多的研究關注線粒體 DNA 在 SIRS 中的不同表現、致炎作用和預測作用。
2.4 線粒體 DNA 與腫瘤
流行病學研究發現線粒體 DNA 的突變或者細胞內線粒體 DNA 含量異常與腫瘤發生可能有關，而且多達 25%～80%的腫瘤性疾病確實也存在線粒體 DNA 的突變或者含量異常。這些突變通過細胞能量轉移，增加線粒體氧化應激和細胞凋亡，從而引發腫瘤轉化[31-32]。線粒體 DNA 容易發生突變的原因主要是其靠近氧化應激源，容易受到氧化損傷，但又缺乏相應組蛋白的保護，因而線粒體 DNA 突變的發生率比細胞核 DNA 高 10～200 倍。在腎臟腫瘤中描述了第一個與腫瘤相關的線粒體 DNA 突變，接著在許多腫瘤性病變中發現了線粒體 DNA 的突變，包括結腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺癌、甲狀腺癌、卵巢癌和乳腺癌等[33]。
線粒體 DNA 含量的變化與腫瘤的發生有關。結腸癌患者外周血淋巴細胞中線粒體 DNA 含量明顯增加。而且進一步研究[34]還發現，線粒體 DNA 含量的變化可能是影響乳腺癌、肺癌以及霍奇金淋巴瘤的預后因素。在腫瘤疾病領域，有些研究甚至將線粒體 DNA 作為“液體活檢”的一種方式。但是也有研究發現在某些腫瘤性疾病中線粒體 DNA 的水平還是相對比較低的。就檢測標本而言，已有許多研究報道了腫瘤患者的尿液、血液、唾液中線粒體 DNA 的變化。在頭頸部腫瘤中，多達 67%的腫瘤變化與患者唾液中線粒體 DNA 的變化一致[35]。線粒體 DNA 是否可能成為腫瘤標記物，值得我們期待。
3 線粒體 DNA 在 ICU 的應用前景
線粒體 DNA 作為生物標記物在 ICU 可能具有廣泛的應用前景。線粒體 DNA 水平可能用于評估和預測 ICU 患者的危重程度和死亡率[36]。研究[37]發現，ICU 收治的患者中，28 d 內死亡者血漿線粒體 DNA 水平會更高；同樣，診斷為膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征等比較危重疾病的 ICU 患者血漿線粒體 DNA 水平會更高。并且，入住 ICU 時血漿線粒體 DNA 水平就升高的患者與沒有升高的患者相比，入 ICU 后 28 d 內的死亡率明顯增加[37]。同時，線粒體 DNA 水平與乳酸、降鈣素原和急性生理學與慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）聯合應用時可以進一步提高 ICU 患者病情危重程度的預測能力[37]。在 ICU 膿毒癥患者中，血漿線粒體 DNA 水平是 logistic 回歸所有變量中唯一可以獨立預測疾病致死性的變量，其它變量包括機械通氣、平均序貫性器官衰竭評估評分、血清乳酸[22]。
4 線粒體 DNA 在心臟外科相關領域的應用前景
在體外循環過程中存在大量細胞應激和炎癥反應，線粒體 DNA 與體外循環相關炎癥反應關系密切[38]。研究[39]發現體外循環心臟術后血漿線粒體 DNA 水平隨時間推移逐漸升高，至術后 24 h 達到峰值，然后逐漸下降，線粒體 DNA 可能正向調節了體外循環過程的炎癥反應。體外循環過程存在血小板的激活[40]，活化血小板可以釋放許多促炎因子[41]。激活的血小板可以將線粒體 DNA 釋放到血液循環中促進炎癥反應[42]。體外循環過程中線粒體 DNA 水平峰值變化與血小板活化程度峰值變化具有相關性[43]。關于心臟發生缺血-再灌注損傷患者的預后，多中心隨機試驗[44]發現亞低溫治療在降低此類患者相關損傷的同時，可以明顯降低循環線粒體 DNA 水平，提示循環線粒體 DNA 水平可能與心臟患者預后具有相關性。線粒體 DNA 水平是出院患者發生心臟驟停的早期預測指標[45]。循環線粒體 DNA 水平還與嚴重急性心力衰竭患者死亡率相關[46]，提示線粒體 DNA 可能在急性心力衰竭的病理生理過程中起作用[47]。因此，需進一步明確循環線粒體 DNA 水平與體外循環心臟術后患者預后的關系，特別是與重要臟器功能不全的關系，如術后低心排血量的發生。探討線粒體 DNA 在體外循環炎癥反應中的可能作用，把握研究方向，進一步明確線粒體 DNA 在體外循環術后炎癥反應的具體機制。
5 小結與展望
綜上所述，線粒體 DNA 在許多疾病的發生和發展過程中發揮重要作用，尤其是在炎癥和心血管領域。關注線粒體 DNA 對疾病的致病作用和機制，在不同專業領域內拓展線粒體 DNA 與新疾病的聯系，尋找可能的疾病調控靶點，為在機制層面對疾病進行認知和治療提供可能的理論依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：范景秀負責論文設計、論文初稿撰寫；朱慧莉負責論文審閱與修改。