引用本文： 趙素月, 朱克祥, 李文軍. 微生物與胰腺癌致病機制研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(8): 1044-1048. doi: 10.7507/1007-9424.201912045 復制
胰腺癌是侵襲性極強、惡性程度和病死率較高的一種疾病。由于缺乏典型的癥狀和可靠的生物標志物以及胰腺癌對傳統治療和靶向治療的不敏感，使得胰腺癌成為全球癌癥主要死亡原因之一。“癌癥與微生物的理論”在 20 世紀初首次被提出，此后在過去的一個世紀里對微生物與癌癥致病機制的理解已經有了較大的進展。
1 胰腺癌的流行病學與危險因素
胰腺癌在各國發病率差異較大，發病率與當地經濟水平呈正相關[1]。胰腺癌的發展與年齡密切相關，已成為發達國家經濟的主要負擔。歐盟癌癥數據庫[2]統計結果顯示，胰腺癌在所有惡性腫瘤發病率列第 7 位、死亡率列第 4 位，2018 年大約有 10 萬例新發胰腺癌患者，占所有新發癌癥數量的 3.0%；在男性患者中發病率列第 8 位，在女性患者中列第 6 位。中國癌癥中心最新數據[3]顯示，胰腺癌在所有惡性腫瘤中發病率位于第 10 位，城市發病率高于農村，癌癥病死率列第 6 位，5 年生存率約 7.2%。安德森癌癥中心[4]估計，預計到 2030 年，胰腺癌將成為第二大癌癥相關死亡原因。胰腺癌的發病是由多個危險因素共同作用的結果。目前胰腺癌的潛在危險因素大約有 20 種[5]，菌群失調也是一大危險因素[6]。根據相對危險度（relative risk，RR）可將胰腺癌的危險因素分為 3 類[2, 7]：高危（RR>2），主要是與遺傳因素相關，其所占比例不到 10%；中危（RR 為 2～1.5），包括吸煙和Ⅱ型糖尿病患者；低危（RR<1.5），主要與不良生活習慣相關。如果人們拒絕吸煙、限制飲酒、健康飲食、控制體重，超過四分之一的胰腺癌可得到預防[5]。近年來研究發現微生物作為胰腺癌的危險因素并通過多種機制影響胰腺癌的發生及發展。
2 微生物與胰腺癌
微生物通過與宿主共生在調控代謝中發揮重要作用[8]。在過去十年，微生物與腫瘤之間的相互作用引起了研究者們的廣泛關注，通過研究復雜微生物群落的各種特征及微生物群參與腫瘤預防、癌變和抗癌治療的可能機制。研究[9-11]表明，微生物群及其相關代謝物通過誘導炎癥、促進免疫失調、激活相關信號通路、氧化應激和誘導 DNA 鏈損傷參與腫瘤進展。由于胰腺沒有自己的微生物群，因此認為影響胰腺腫瘤進展和預后可能與口腔致病菌和腸道菌群失調有關。口腔致病菌、腸道菌群中幽門螺桿菌和其他腸道菌群主要通過促進炎癥發展和分泌多種毒素誘發胰腺癌。
2.1 口腔致病菌與胰腺癌
牙周病是由口腔致病微生物引起的慢性口腔炎癥[12]。口腔致病微生物與口腔癌和胃腸道腫瘤密切相關，包括牙齦卟啉單胞菌、梭桿菌屬、放線共生放線桿菌、嗜血桿菌、纖毛菌屬、普雷沃氏菌、鏈球菌等[13]。研究[14]發現，口腔的慢性炎癥與胰腺癌風險增加有關。目前在胰腺癌中起主要作用的口腔微生物包括牙齦卟啉單胞菌、放線共生放線桿菌和梭桿菌。
2.1.1 牙齦卟啉單胞菌
① 牙齦卟啉單胞菌是引起牙周病的主要致病菌[15]，它分泌的核苷二磷酸激酶可降低 ATP 濃度、促進細胞增殖[16]，其可產生炎癥因子包括白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-ɑ和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），從而介導炎癥反應[11, 17]。細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是細菌微生物細胞壁外壁的組成成分，由脂質和多糖構成，其也產生 IL-1β 和 TNF-ɑ，LPS 可通過 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）4 激活免疫細胞中核因子（NF）-κB 和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路而促進胰腺癌的發展[18]，其中 IL-1β 通過激活內皮細胞產生血管內皮生長因子，為腫瘤血管生成和腫瘤進展提供炎性微環境[19]。② 牙齦卟啉單胞菌通過激活多種信號通路抑制細胞凋亡：第一，通過 JAK1/Akt/Stat3 信號通路活化細胞周期蛋白/周期蛋白依賴性激酶、抑制 p53 腫瘤抑制因子而發揮抗凋亡作用[20]；第二，激活 JAK/PI3K/Akt 信號通路，使Bcl-2細胞死亡拮抗劑與 Bcl-2 和 B 細胞淋巴瘤-特大型（Bcl-xl）形成異源二聚體而抑制細胞凋亡[21]。③ 牙齦卟啉單胞菌分泌蛋白酶激活受體 2（protease activated receptor 2，PAR2）激活 PAR2/NF-κB 途徑，它侵入宿主細胞后激活 ERK1/2-Ets1 和 p38/HSP27 通路，這兩種途徑共同誘導 proMMP-9 表達，活化的 MMP-9 降解多種細胞外基質，促進腫瘤細胞侵襲和轉移[22]。④ 牙齦卟啉單胞菌還可產生肽基精氨酸脫氨酶，通過去除蛋白和多肽中的精氨酸殘基，將其轉化為瓜氨酸，從而修飾細菌和宿主蛋白，并參與腫瘤進展[17]。Fan 等[14]進行了口腔微生物與胰腺癌的前瞻性隊列研究發現，牙齦卟啉單胞菌增加患胰腺癌風險，并且牙齦卟啉單胞菌血清抗體升高使胰腺癌風險增加 2 倍。
2.1.2 放線共生放線桿菌
放線共生放線桿菌是革蘭陰性兼性厭氧菌，可分泌細胞致死性腫脹毒素和細胞毒素相關蛋白 E。細胞致死性腫脹毒素是 AB2 三聚體的結構，具有 DNA 酶活性，可誘導 DNA 損傷和細胞周期的阻滯，促進胰腺癌的發生[23]；細胞毒素相關蛋白 E 具有解旋酶活性，可以誘導細胞突變、衰老和調節組織特異性基因表達等多種生物學功能[24]，且其在胰腺癌等多種癌細胞和癌組織中廣泛表達。研究[14]表明，放線共生放線桿菌口腔感染患者與更高的胰腺癌風險相關。
2.1.3 梭桿菌屬
梭桿菌是革蘭陰性厭氧菌，也是一種黏附性細菌，其主要毒力因子來源于外膜的黏附蛋白，包括梭桿菌黏附素 A 和家族性腺瘤性息肉病 2。梭桿菌黏附素 A 是梭桿菌最具特征的毒力因子，能與 E 鈣黏蛋白結合激活 β-連環蛋白信號通路，激活炎性細胞因子和癌細胞增殖[25]，還可與血管內皮細胞 E 鈣黏蛋白結合，增加內皮細胞通透性，利于細菌的傳播和免疫逃逸[26]；家族性腺瘤性息肉病 2 則促進炎癥微環境的形成[27]。梭桿菌可以誘導產生活性氧和炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α 等）而調節腫瘤免疫微環境，從而促進腸道腫瘤向骨髓細胞的浸潤[6, 28]；此外，梭桿菌誘導 TLR 激活 NF-κB 信號協調細胞增殖[29]并激活 p38 導致 MMP-9 和 MMP-13 分泌，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移[30]。研究[31]認為，梭桿菌陽性患者與胰腺癌不良預后相關。
口腔微生物在胰腺癌發生中起至關重要的作用。放線共生放線桿菌、牙齦卟啉單胞菌和梭桿菌可共同啟動 TLR 信號通路，TLR 在胰腺癌中表達并通過介導炎癥而促進腫瘤進展[14, 29, 32]。
2.2 幽門螺桿菌與胰腺癌
幽門螺桿菌是一種早被人類所熟知的微生物，其作為胃癌Ⅰ級致癌物研究較廣泛。幽門螺桿菌的大多數研究[33-35]包括病例對照研究、前瞻性隊列研究和薈萃分析都證實其感染與胰腺癌風險增加有關，但也有研究[36]認為幽門螺桿菌與胰腺癌關系并不明確。有研究[37]發現，胰腺癌患者幽門螺桿菌感染發生率較高，血清中幽門螺桿菌 IgG 水平也較高，因此，認為幽門螺桿菌可作為胰腺癌的危險因素。
幽門螺桿菌分泌細胞毒素相關蛋白和空泡毒素，通過促進慢性炎癥、氧化應激和損傷宿主 DNA 引發細胞癌變[38]。細胞毒素相關蛋白是一種相對分子質量為（120～140）×103 的蛋白，其被 Abl 和 Src 激酶磷酸化，促進細胞遷移[39]，其可增加 TNF-α、IL-8 和 H2O2 水平，引起 DNA 氧化損傷，導致 DNA 雙鏈斷裂。幽門螺桿菌破壞胃內微環境，胃內細菌增多，從而增加內源性致癌物亞硝胺的產生，而亞硝胺可通過血液運輸到胰腺發揮致癌作用[5]；幽門螺桿菌促進胃泌素分泌并刺激胰腺細胞的生長和增殖，胃泌素增加胰腺對致癌物的敏感性；幽門螺桿菌抑制生長抑素的產生導致胃酸分泌過多，胃酸促進促胰液素和胰腺碳酸氫鹽分泌[40]，促胰液素對小鼠胰腺導管細胞的 DNA 合成具有積極作用，誘導胰腺導管上皮細胞增殖并增加亞硝胺的致癌性[41]；幽門螺桿菌細胞壁中 LPS 成分可激活 PI3K/Akt 通路，促進細胞增殖、遷移和抑制細胞凋亡[42]，激活 NF-KB 通路促進炎癥反應和抑制細胞凋亡[43]，同時 LPS 還被證實可過度刺激 KRAS 基因導致基因突變，而 KRAS 基因突變是胰腺癌發生的重要過程[10]；幽門螺桿菌還可通過誘導 STAT3 激活抗凋亡和促增殖相關蛋白質（Bcl-xL、MCL-1、survivin、c-myc 和 cyclin D1）的表達，促進胰腺癌的進展[44]；幽門螺桿菌在胃黏膜和全身水平上的破壞活動以及激活多種炎癥因子，改變胰腺的生理狀態，誘發胰腺癌。
2.3 腸道菌群與胰腺癌
數以萬億計的微生物生活在人類腸道中，統稱為腸道微生物群。在正常生理條件下，腸道細菌間保持平衡、微生物群與免疫系統相互作用以維持腸道穩態，若這種穩態的破壞被稱為腸道菌群失調[9]。在某些病理條件下，腸道微生物可通過循環系統、膽管或胰管等天然管道到達胰腺，導致胰腺的慢性感染[37, 45]。Mendez 團隊[46]研究發現，在胰腺導管腺癌發生的早期階段，腸道微生物中的變形桿菌和厚壁菌門占顯著優勢；Ren 等[47]通過 MiSeq 測序分析胰腺癌中腸道微生物的特征發現，某些致病菌和產生 LPS 的細菌增多，而產生益生菌和丁酸鹽的細菌減少。
腸道菌群引起輕度和持續的免疫和炎癥反應而導致胰腺癌的形成。腸道菌群失調不直接干擾細胞周期和激活癌癥信號通路，而是通過多種途徑激活免疫系統，包括腫瘤浸潤淋巴細胞及其相關的細胞因子、先天免疫細胞、TLR 等[45, 48]。腫瘤浸潤淋巴細胞產生促炎介質，通過 STAT3 和 NF-κB 信號通路促進細胞增殖和抑制凋亡[49]。小鼠胰腺腺泡細胞鈣通道缺失可引起腸道炎癥和細菌過度生長，導致細菌移位、全身感染和死亡，因此，胰腺分泌物在調節胰腺動態平衡和腸道免疫系統完整性方面發揮的關鍵作用[50]。
慢性胰腺炎是胰腺癌一大危險因素，持續的炎癥刺激導致癌變，而大約 36% 的胰腺炎患者出現腸道菌群過度生長[51]，尤其是攜帶 KRAS 基因突變的慢性胰腺炎患者癌變風險增加，而腸道菌群通過 LPS 驅動的炎癥反應和 TLR 介導的 NF-κB 信號通路導致了 KRAS 基因突變，從而加速了胰腺癌的發生[52]，LPS 和 TLR 相互作用并誘導慢性炎癥。各種免疫細胞上表達的 TLR 使免疫細胞能夠識別多種微生物相關分子模式和非感染性炎癥損傷相關分子模式，并激活 NF-κB 和 MAPK 信號通路持續引發胰腺炎癥[10]。
糖尿病又是胰腺癌的另一大危險因素，在Ⅱ型糖尿病患者中發生中度腸道菌群失調，其特點是大腸桿菌和糞桿菌數量減少[53]。腸道菌群通過影響體質量、膽汁酸代謝、慢性炎癥、胰島素抵抗以及調節腸道激素來影響糖尿病[47]。腸道微生物群還可以在腫瘤上定植，通過改變腫瘤微環境誘導癌癥[54]。
慢性胰腺炎、糖尿病和腸道菌群失調共同作為胰腺癌的危險因素。腸道菌群失調通過引起全身慢性炎癥反應、免疫應答及腸道屏障破壞后的菌群移位、內毒素的釋放等多方面促進胰腺癌的發生和發展。
研究[10]發現，可使用益生菌、合生元和一些特定的抗生素治療胰腺癌，因為腸道菌群代謝會影響腫瘤治療（包括化學療法和免疫療法）的療效，通過建立健康腸道菌群，抑制致病菌生長，并與化學療法和免疫療法協同使用，可提高胰腺癌患者生存時間。臨床最常用的益生菌有乳酸菌、雙歧桿菌，乳酸菌可抑制腸桿菌生長、調節結直腸癌患者的腸道免疫功能，雙歧桿菌可刺激免疫系統攻擊腫瘤細胞且加強癌癥免疫治療療效[55]；化療藥物會使菌群的組成發生改變且產生化療后副反應，益生菌的使用可以調節菌群組成和減輕化療藥物引起的腹瀉、黏膜炎等副反應[56]。益生菌主要通過降低氧化應激、免疫調節、減輕炎癥反應、調節腸道菌群抑制胰腺癌進展。
3 小結與展望
微生物通過多途徑持續誘導慢性炎癥和免疫反應而促進胰腺癌的發展。微生物 LPS 除與 TLR 相互作用產生多種炎癥因子和激活 NF-κB 等多種信號通路引發持續慢性炎癥而導致胰腺癌進展外，其還可過度刺激 KRAS 基因突變而導致胰腺癌，誘導產生 MMP-9 促進胰腺癌的侵襲和轉移。免疫調節在炎癥反應及胰腺癌進展中也十分重要，腸道微生物可激活免疫系統、促進細胞增殖、抑制細胞凋亡。微生物中的口腔致病微生物和幽門螺桿菌還可通過分泌毒素激活癌癥相關信號通路促進癌癥的進展。對微生物與胰腺癌機制關系的研究，為后續通過微生物進行癌癥預防和治療干預提供了理論基礎。胰腺癌的治療需要尋找新的出路，人們正在不斷地探索新的治療靶點，提高胰腺癌患者生存時間和質量。展望微生物與胰腺癌的研究，未來有望利用唾液、漱口水樣本或者糞便中的標記物進行非侵入性的、經濟的篩選；并且通過補充益生菌和口服抗生素等方式干預菌群的生長以加強化學治療和免疫治療療效。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙素月查閱文獻并撰寫了文章；朱克祥給予了指導和修改意見；李文軍提供研究思路。
胰腺癌是侵襲性極強、惡性程度和病死率較高的一種疾病。由于缺乏典型的癥狀和可靠的生物標志物以及胰腺癌對傳統治療和靶向治療的不敏感，使得胰腺癌成為全球癌癥主要死亡原因之一。“癌癥與微生物的理論”在 20 世紀初首次被提出，此后在過去的一個世紀里對微生物與癌癥致病機制的理解已經有了較大的進展。
1 胰腺癌的流行病學與危險因素
胰腺癌在各國發病率差異較大，發病率與當地經濟水平呈正相關[1]。胰腺癌的發展與年齡密切相關，已成為發達國家經濟的主要負擔。歐盟癌癥數據庫[2]統計結果顯示，胰腺癌在所有惡性腫瘤發病率列第 7 位、死亡率列第 4 位，2018 年大約有 10 萬例新發胰腺癌患者，占所有新發癌癥數量的 3.0%；在男性患者中發病率列第 8 位，在女性患者中列第 6 位。中國癌癥中心最新數據[3]顯示，胰腺癌在所有惡性腫瘤中發病率位于第 10 位，城市發病率高于農村，癌癥病死率列第 6 位，5 年生存率約 7.2%。安德森癌癥中心[4]估計，預計到 2030 年，胰腺癌將成為第二大癌癥相關死亡原因。胰腺癌的發病是由多個危險因素共同作用的結果。目前胰腺癌的潛在危險因素大約有 20 種[5]，菌群失調也是一大危險因素[6]。根據相對危險度（relative risk，RR）可將胰腺癌的危險因素分為 3 類[2, 7]：高危（RR>2），主要是與遺傳因素相關，其所占比例不到 10%；中危（RR 為 2～1.5），包括吸煙和Ⅱ型糖尿病患者；低危（RR<1.5），主要與不良生活習慣相關。如果人們拒絕吸煙、限制飲酒、健康飲食、控制體重，超過四分之一的胰腺癌可得到預防[5]。近年來研究發現微生物作為胰腺癌的危險因素并通過多種機制影響胰腺癌的發生及發展。
2 微生物與胰腺癌
微生物通過與宿主共生在調控代謝中發揮重要作用[8]。在過去十年，微生物與腫瘤之間的相互作用引起了研究者們的廣泛關注，通過研究復雜微生物群落的各種特征及微生物群參與腫瘤預防、癌變和抗癌治療的可能機制。研究[9-11]表明，微生物群及其相關代謝物通過誘導炎癥、促進免疫失調、激活相關信號通路、氧化應激和誘導 DNA 鏈損傷參與腫瘤進展。由于胰腺沒有自己的微生物群，因此認為影響胰腺腫瘤進展和預后可能與口腔致病菌和腸道菌群失調有關。口腔致病菌、腸道菌群中幽門螺桿菌和其他腸道菌群主要通過促進炎癥發展和分泌多種毒素誘發胰腺癌。
2.1 口腔致病菌與胰腺癌
牙周病是由口腔致病微生物引起的慢性口腔炎癥[12]。口腔致病微生物與口腔癌和胃腸道腫瘤密切相關，包括牙齦卟啉單胞菌、梭桿菌屬、放線共生放線桿菌、嗜血桿菌、纖毛菌屬、普雷沃氏菌、鏈球菌等[13]。研究[14]發現，口腔的慢性炎癥與胰腺癌風險增加有關。目前在胰腺癌中起主要作用的口腔微生物包括牙齦卟啉單胞菌、放線共生放線桿菌和梭桿菌。
2.1.1 牙齦卟啉單胞菌
① 牙齦卟啉單胞菌是引起牙周病的主要致病菌[15]，它分泌的核苷二磷酸激酶可降低 ATP 濃度、促進細胞增殖[16]，其可產生炎癥因子包括白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-ɑ和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），從而介導炎癥反應[11, 17]。細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是細菌微生物細胞壁外壁的組成成分，由脂質和多糖構成，其也產生 IL-1β 和 TNF-ɑ，LPS 可通過 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）4 激活免疫細胞中核因子（NF）-κB 和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路而促進胰腺癌的發展[18]，其中 IL-1β 通過激活內皮細胞產生血管內皮生長因子，為腫瘤血管生成和腫瘤進展提供炎性微環境[19]。② 牙齦卟啉單胞菌通過激活多種信號通路抑制細胞凋亡：第一，通過 JAK1/Akt/Stat3 信號通路活化細胞周期蛋白/周期蛋白依賴性激酶、抑制 p53 腫瘤抑制因子而發揮抗凋亡作用[20]；第二，激活 JAK/PI3K/Akt 信號通路，使Bcl-2細胞死亡拮抗劑與 Bcl-2 和 B 細胞淋巴瘤-特大型（Bcl-xl）形成異源二聚體而抑制細胞凋亡[21]。③ 牙齦卟啉單胞菌分泌蛋白酶激活受體 2（protease activated receptor 2，PAR2）激活 PAR2/NF-κB 途徑，它侵入宿主細胞后激活 ERK1/2-Ets1 和 p38/HSP27 通路，這兩種途徑共同誘導 proMMP-9 表達，活化的 MMP-9 降解多種細胞外基質，促進腫瘤細胞侵襲和轉移[22]。④ 牙齦卟啉單胞菌還可產生肽基精氨酸脫氨酶，通過去除蛋白和多肽中的精氨酸殘基，將其轉化為瓜氨酸，從而修飾細菌和宿主蛋白，并參與腫瘤進展[17]。Fan 等[14]進行了口腔微生物與胰腺癌的前瞻性隊列研究發現，牙齦卟啉單胞菌增加患胰腺癌風險，并且牙齦卟啉單胞菌血清抗體升高使胰腺癌風險增加 2 倍。
2.1.2 放線共生放線桿菌
放線共生放線桿菌是革蘭陰性兼性厭氧菌，可分泌細胞致死性腫脹毒素和細胞毒素相關蛋白 E。細胞致死性腫脹毒素是 AB2 三聚體的結構，具有 DNA 酶活性，可誘導 DNA 損傷和細胞周期的阻滯，促進胰腺癌的發生[23]；細胞毒素相關蛋白 E 具有解旋酶活性，可以誘導細胞突變、衰老和調節組織特異性基因表達等多種生物學功能[24]，且其在胰腺癌等多種癌細胞和癌組織中廣泛表達。研究[14]表明，放線共生放線桿菌口腔感染患者與更高的胰腺癌風險相關。
2.1.3 梭桿菌屬
梭桿菌是革蘭陰性厭氧菌，也是一種黏附性細菌，其主要毒力因子來源于外膜的黏附蛋白，包括梭桿菌黏附素 A 和家族性腺瘤性息肉病 2。梭桿菌黏附素 A 是梭桿菌最具特征的毒力因子，能與 E 鈣黏蛋白結合激活 β-連環蛋白信號通路，激活炎性細胞因子和癌細胞增殖[25]，還可與血管內皮細胞 E 鈣黏蛋白結合，增加內皮細胞通透性，利于細菌的傳播和免疫逃逸[26]；家族性腺瘤性息肉病 2 則促進炎癥微環境的形成[27]。梭桿菌可以誘導產生活性氧和炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α 等）而調節腫瘤免疫微環境，從而促進腸道腫瘤向骨髓細胞的浸潤[6, 28]；此外，梭桿菌誘導 TLR 激活 NF-κB 信號協調細胞增殖[29]并激活 p38 導致 MMP-9 和 MMP-13 分泌，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移[30]。研究[31]認為，梭桿菌陽性患者與胰腺癌不良預后相關。
口腔微生物在胰腺癌發生中起至關重要的作用。放線共生放線桿菌、牙齦卟啉單胞菌和梭桿菌可共同啟動 TLR 信號通路，TLR 在胰腺癌中表達并通過介導炎癥而促進腫瘤進展[14, 29, 32]。
2.2 幽門螺桿菌與胰腺癌
幽門螺桿菌是一種早被人類所熟知的微生物，其作為胃癌Ⅰ級致癌物研究較廣泛。幽門螺桿菌的大多數研究[33-35]包括病例對照研究、前瞻性隊列研究和薈萃分析都證實其感染與胰腺癌風險增加有關，但也有研究[36]認為幽門螺桿菌與胰腺癌關系并不明確。有研究[37]發現，胰腺癌患者幽門螺桿菌感染發生率較高，血清中幽門螺桿菌 IgG 水平也較高，因此，認為幽門螺桿菌可作為胰腺癌的危險因素。
幽門螺桿菌分泌細胞毒素相關蛋白和空泡毒素，通過促進慢性炎癥、氧化應激和損傷宿主 DNA 引發細胞癌變[38]。細胞毒素相關蛋白是一種相對分子質量為（120～140）×103 的蛋白，其被 Abl 和 Src 激酶磷酸化，促進細胞遷移[39]，其可增加 TNF-α、IL-8 和 H2O2 水平，引起 DNA 氧化損傷，導致 DNA 雙鏈斷裂。幽門螺桿菌破壞胃內微環境，胃內細菌增多，從而增加內源性致癌物亞硝胺的產生，而亞硝胺可通過血液運輸到胰腺發揮致癌作用[5]；幽門螺桿菌促進胃泌素分泌并刺激胰腺細胞的生長和增殖，胃泌素增加胰腺對致癌物的敏感性；幽門螺桿菌抑制生長抑素的產生導致胃酸分泌過多，胃酸促進促胰液素和胰腺碳酸氫鹽分泌[40]，促胰液素對小鼠胰腺導管細胞的 DNA 合成具有積極作用，誘導胰腺導管上皮細胞增殖并增加亞硝胺的致癌性[41]；幽門螺桿菌細胞壁中 LPS 成分可激活 PI3K/Akt 通路，促進細胞增殖、遷移和抑制細胞凋亡[42]，激活 NF-KB 通路促進炎癥反應和抑制細胞凋亡[43]，同時 LPS 還被證實可過度刺激 KRAS 基因導致基因突變，而 KRAS 基因突變是胰腺癌發生的重要過程[10]；幽門螺桿菌還可通過誘導 STAT3 激活抗凋亡和促增殖相關蛋白質（Bcl-xL、MCL-1、survivin、c-myc 和 cyclin D1）的表達，促進胰腺癌的進展[44]；幽門螺桿菌在胃黏膜和全身水平上的破壞活動以及激活多種炎癥因子，改變胰腺的生理狀態，誘發胰腺癌。
2.3 腸道菌群與胰腺癌
數以萬億計的微生物生活在人類腸道中，統稱為腸道微生物群。在正常生理條件下，腸道細菌間保持平衡、微生物群與免疫系統相互作用以維持腸道穩態，若這種穩態的破壞被稱為腸道菌群失調[9]。在某些病理條件下，腸道微生物可通過循環系統、膽管或胰管等天然管道到達胰腺，導致胰腺的慢性感染[37, 45]。Mendez 團隊[46]研究發現，在胰腺導管腺癌發生的早期階段，腸道微生物中的變形桿菌和厚壁菌門占顯著優勢；Ren 等[47]通過 MiSeq 測序分析胰腺癌中腸道微生物的特征發現，某些致病菌和產生 LPS 的細菌增多，而產生益生菌和丁酸鹽的細菌減少。
腸道菌群引起輕度和持續的免疫和炎癥反應而導致胰腺癌的形成。腸道菌群失調不直接干擾細胞周期和激活癌癥信號通路，而是通過多種途徑激活免疫系統，包括腫瘤浸潤淋巴細胞及其相關的細胞因子、先天免疫細胞、TLR 等[45, 48]。腫瘤浸潤淋巴細胞產生促炎介質，通過 STAT3 和 NF-κB 信號通路促進細胞增殖和抑制凋亡[49]。小鼠胰腺腺泡細胞鈣通道缺失可引起腸道炎癥和細菌過度生長，導致細菌移位、全身感染和死亡，因此，胰腺分泌物在調節胰腺動態平衡和腸道免疫系統完整性方面發揮的關鍵作用[50]。
慢性胰腺炎是胰腺癌一大危險因素，持續的炎癥刺激導致癌變，而大約 36% 的胰腺炎患者出現腸道菌群過度生長[51]，尤其是攜帶 KRAS 基因突變的慢性胰腺炎患者癌變風險增加，而腸道菌群通過 LPS 驅動的炎癥反應和 TLR 介導的 NF-κB 信號通路導致了 KRAS 基因突變，從而加速了胰腺癌的發生[52]，LPS 和 TLR 相互作用并誘導慢性炎癥。各種免疫細胞上表達的 TLR 使免疫細胞能夠識別多種微生物相關分子模式和非感染性炎癥損傷相關分子模式，并激活 NF-κB 和 MAPK 信號通路持續引發胰腺炎癥[10]。
糖尿病又是胰腺癌的另一大危險因素，在Ⅱ型糖尿病患者中發生中度腸道菌群失調，其特點是大腸桿菌和糞桿菌數量減少[53]。腸道菌群通過影響體質量、膽汁酸代謝、慢性炎癥、胰島素抵抗以及調節腸道激素來影響糖尿病[47]。腸道微生物群還可以在腫瘤上定植，通過改變腫瘤微環境誘導癌癥[54]。
慢性胰腺炎、糖尿病和腸道菌群失調共同作為胰腺癌的危險因素。腸道菌群失調通過引起全身慢性炎癥反應、免疫應答及腸道屏障破壞后的菌群移位、內毒素的釋放等多方面促進胰腺癌的發生和發展。
研究[10]發現，可使用益生菌、合生元和一些特定的抗生素治療胰腺癌，因為腸道菌群代謝會影響腫瘤治療（包括化學療法和免疫療法）的療效，通過建立健康腸道菌群，抑制致病菌生長，并與化學療法和免疫療法協同使用，可提高胰腺癌患者生存時間。臨床最常用的益生菌有乳酸菌、雙歧桿菌，乳酸菌可抑制腸桿菌生長、調節結直腸癌患者的腸道免疫功能，雙歧桿菌可刺激免疫系統攻擊腫瘤細胞且加強癌癥免疫治療療效[55]；化療藥物會使菌群的組成發生改變且產生化療后副反應，益生菌的使用可以調節菌群組成和減輕化療藥物引起的腹瀉、黏膜炎等副反應[56]。益生菌主要通過降低氧化應激、免疫調節、減輕炎癥反應、調節腸道菌群抑制胰腺癌進展。
3 小結與展望
微生物通過多途徑持續誘導慢性炎癥和免疫反應而促進胰腺癌的發展。微生物 LPS 除與 TLR 相互作用產生多種炎癥因子和激活 NF-κB 等多種信號通路引發持續慢性炎癥而導致胰腺癌進展外，其還可過度刺激 KRAS 基因突變而導致胰腺癌，誘導產生 MMP-9 促進胰腺癌的侵襲和轉移。免疫調節在炎癥反應及胰腺癌進展中也十分重要，腸道微生物可激活免疫系統、促進細胞增殖、抑制細胞凋亡。微生物中的口腔致病微生物和幽門螺桿菌還可通過分泌毒素激活癌癥相關信號通路促進癌癥的進展。對微生物與胰腺癌機制關系的研究，為后續通過微生物進行癌癥預防和治療干預提供了理論基礎。胰腺癌的治療需要尋找新的出路，人們正在不斷地探索新的治療靶點，提高胰腺癌患者生存時間和質量。展望微生物與胰腺癌的研究，未來有望利用唾液、漱口水樣本或者糞便中的標記物進行非侵入性的、經濟的篩選；并且通過補充益生菌和口服抗生素等方式干預菌群的生長以加強化學治療和免疫治療療效。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙素月查閱文獻并撰寫了文章；朱克祥給予了指導和修改意見；李文軍提供研究思路。