引用本文： 段夢蓮, 陳創, 孫圣榮. 尿毒癥繼發性甲狀旁腺功能亢進的手術治療現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(8): 1038-1043. doi: 10.7507/1007-9424.201911010 復制
慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）已成為危害全世界公共衛生健康的重大疾病，隨著其發病率的上升和患者生存期的延長，對維持性血液透析患者長期并發癥的預防和治療也愈發重要，其中最常見且最嚴重的并發癥是繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT），增加 CKD 患者的全因死亡率和心血管死亡率[1]。外科手術是治療 SHPT 的有效手段，1996 年歐洲腎臟協會-歐洲透析移植協會（European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，ERA-EDTA）的報道[2]顯示，透析>10 年患者接受手術治療率為 15%，而透析>20 年患者的接受手術治療率為 38%。目前手術治療 SHPT 仍面臨著眾多挑戰，筆者現就 SHPT 的外科治療發展現狀作一綜述。
1 SHPT 概述
SHPT 的發病機制復雜，是多種機制共同作用的結果，主要是由于腎功能不斷降低，導致1,25(OH)2D3 合成減少、成纖維生長因子 23（fibroblast growth factor23，FGF23）升高、鈣敏感受體（calcium sensing receptor，CaSR）和活性維生素 D 受體（vitamin D receptor，VDR）表達下調、嚴重的高磷和低鈣血癥共同刺激甲狀旁腺增生，使全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）分泌增加[3]，從而形成 SHPT。SHPT 最常見的表現為骨痛、骨折、纖維性骨炎等骨骼代謝紊亂癥狀，對骨外臟器亦會產生嚴重的危害，如鈣化防御、皮膚瘙癢、周圍神經炎等，嚴重影響患者的預后和生存質量。
早期大部分患者可通過給予充分透析、磷結合劑、活性維生素 D、CaSR 激動劑等內科治療有效控制 SHPT，但對于藥物難治性 SHPT 患者，手術治療可以獲得更好的療效和預后[4]。甲狀旁腺切除術（parathyroidectomy，PTX）既能迅速降低 iPTH 水平，調節血清鈣磷指標，又能有效緩解骨痛、皮膚瘙癢等癥狀，提高患者的生存質量。國內開展 SHPT 外科治療的起步較晚，積累的經驗少，國際多中心透析預后與實踐模式研究（DOPPS）[5]顯示，中國的 SHPT 患者中接受 PTX 治療者只有 2.0%，遠低于其他國家，盡管部分學者認為在 CKD 早期行 PTX，也許能使患者獲得更好的生存獲益[6]。
2 PTX 的手術治療指征
目前 SHPT 的手術指征仍缺乏循證醫學證據支持，但總體原則為：藥物治療無效的重度 SHPT，且影像學證明存在甲狀旁腺增大。2003 年美國腎臟病基金會（K/DOQI）腎臟病預后質量指南[7]和 2009 年美國改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）發布的關于慢性腎臟病礦物質及骨代謝紊亂的臨床指南[8]均建議：iPTH>800 pg/mL，同時伴有高磷血癥和（或）高鈣血癥，內科治療無效時，即可行手術治療。這一推薦在 2017 年 KDIGO 指南[9]中也未更新，至今被許多學者所采用。日本透析學會 2007 年指南[10]主張應在早期采取手術治療，建議當血 iPTH>500 pg/mL，存在體積超過 500 mm3、直徑超過 1 cm 的腫大甲狀旁腺，伴或不伴高磷血癥（血清磷>1.86 mmol/L）、高鈣血癥（血清鈣>2.5 mmol/L），或存在明確主觀癥狀，內科治療無效者，即可行手術治療。
國內的手術指征尚不統一，根據 2013 年中華醫學會腎臟病分會《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[11]及 2016 年中國醫師協會外科醫師分會《慢性腎功能衰竭繼發甲狀旁腺功能亢進外科臨床實踐專家共識》[12]，大致將指征歸納為：① iPTH 持續性>800 pg/mL；② 藥物治療無效的高磷和（或）高鈣血癥；③ 出現血管進展性異位鈣化、鈣化防御，或有嚴重骨痛、皮膚瘙癢等主觀癥狀；④ 至少具備 1 枚甲狀旁腺增大的影像學證據，如 B 超檢出甲狀旁腺增大或 99 锝m-甲氧基異丁基異腈核素顯像（99Tcm-MIBI）顯示高密度縮影；⑤ 以往對 CaSR 激動劑、活性維生素 D 及其類似物治療抵抗。除此之外，由于 SHPT 患者常合并心腦血管疾病甚至多臟器功能不全，我們在臨床工作中，更應該結合患者的一般情況（年齡、透析時間等）、全身情況、經濟狀況等因素，綜合考慮 PTX 的風險和獲益，判斷患者是否需要行 PTX。
值得討論的是，國內的指南[11-12]也采用 iPTH>800 pg/mL 作為 PTX 的指征之一，但國際指南推薦的標準是否適用于我國的患者，還需要大量的臨床研究。DOPPS 項目數據[5]顯示，我國相對于日本、北美等發達國家而言，CKD 患者透析不充分，鈣、磷管理不達標，iPTH 水平總體偏高，若以 iPTH>800 pg/mL 作為手術指征，可能會導致 SHPT 的過度治療。因此 iPTH 水平達到什么水平實施 PTX 才最適合我國的 SHPT 患者，需要更多的前瞻性研究以制定更適合的手術適應證。
3 3 種 PTX 手術方式比較
甲狀旁腺切除術主要有 3 種方式，甲狀旁腺次全切除術（subtotal parathyroidectomy，SPTX）由 Stanbury 等[13]在 1960 年報道，即切除其余的甲狀旁腺組織，保留最小的無結節狀增生的甲狀旁腺組織。SPTX 的主要優勢在于明顯改善患者臨床癥狀的同時低鈣血癥發生率較低，因此有腎移植愿望的患者更傾向于 SPTX。國內外報道的 SPTX 保留腺體的質量從 1/8 到 3/4 不等，無統一標準[14]，術中無法準確評估，且無法保證保留的腺體內無結節狀增生組織，因此 SPTX 術后容易復發，而復發后再次手術的風險較高[15]。因此，1967 年甲狀旁腺全切除術（total parathyroidectomy，TPTX）[16]應運而生，即將探查發現的甲狀旁腺及周圍脂肪組織全部切除。雖然該手術方法明顯降低了復發率，但理論上容易發生永久性甲狀旁腺功能低下、低轉運骨病和頑固性低鈣血癥[17]。為了解決這個問題，1968 年甲狀旁腺全切除術+自體移植術（total para-thyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT）正式應用于臨床[18]，方法是切除全部甲狀旁腺及其周圍脂肪組織后，選取最小的、外觀相對正常的或快速冰凍病理學檢查證實為彌漫性增生的甲狀旁腺組織，將其切成 1 mm3的小塊，移植到患者非透析瘺管側的前臂皮下或肌肉、胸鎖乳突肌或腹壁皮下等。最初移植物多在前臂肌肉或胸鎖乳突肌內，近年來研究發現，移植到前臂皮下與移植到肌肉內的效果相當且操作簡便[19]，且因移植物復發導致的再切除率明顯低于前臂肌肉組（3.1% 比 11.6%）[20]，因此越來越多的術者傾向于移植到非透析瘺管側前臂皮下[21]。TPTX+AT 既能有效緩解 SHPT 的癥狀，又能避免術后頑固性低鈣血癥[22]，是目前多數醫生認可和接受的手術方式。3 種手術方式對于改善患者的癥狀和生化參數的療效確切[23]，不僅可以緩解 SHPT 患者的骨痛、肌無力、皮膚瘙癢、不安腿綜合征、易激怒等癥狀，而且可使血清 iPTH、鈣和磷指標快速下降，血清蛋白等營養指標上升，糾正貧血和營養不良，提高免疫力，明顯改善患者的生活質量。有薈萃分析[1, 24]結果顯示，PTX 亦可能通過改善血壓變異性和減輕左心室肥厚，從而降低患者的全因死亡率和心腦血管疾病死亡率。
由于缺乏大規模的隨機對照試驗，哪種手術方式對于治療 SHPT 更有效尚無統一定論。Schneider 等[25]根據對 606 例 PTX 患者的隨訪結果得出，3 種術式均能有效降低 PTH 和血清鈣水平，但 SPTX術后的復發率（9.5%）高于另 2 種術式（TPTX 組為 0，TPTX+AT 組為 5.4%）。有研究[25]報道，SPTX 術后 6 個月的復發率高達 30.8%。Steffen 等[26]對 42 例行 TPTX+AT 的 SHPT 患者進行了隨訪分析，發現其 5 年復發率僅為 21.4%，因此與 SPTX 比較，采取 TPTX+AT 治療的患者長期隨訪的復發率更低[27]。但 Yuan 等[28]對 18 篇文獻共 3 656 例 SHPT 患者進行薈萃分析后發現，SPTX 與 TPTX+AT 在復發率（9.2% 比 7.1%，P=0.76）、低鈣血癥發生率（16.6% 比 18.1%，P=0.29）和再手術率（5.3% 比 5.8%，P=0.66）上均無明顯差異，但 TPTX+AT 具有更長的手術時間（150 min 比 120 min）和住院時長（5.0 d 比 4.1 d），以及術后需要補充更多的維生素 D 類似物。近期的 2 項大型薈萃分析[29-30]結果表明，相較于 TPTX+AT 組，TPTX 組有較低的術后復發率 ［5.1% 比 11.4%，OR=0.20；95%CI 為（0.11，0.38），P<0.01］、再手術率 ［1.4% 比 3.9%，OR=0.17，95%CI 為（0.06，0.54），P=0.002］ 以及較短的手術時間 ［WMD=–17.30，95%CI 為（–30.53，–4.06），P<0.05］，但術后甲狀旁腺功能減退和低鈣血癥的發生率較高 ［15.5% 比 1.8%，OR=2.97，95%CI 為（1.09，8.08），P=0.01］，術后需要更長的鈣劑和骨化三醇補充時間。因此，目前采取何種術式主要根據醫生的臨床經驗及患者的情況和意愿來決定，仍需要更多的前瞻性臨床研究來解決這個問題。
4 PTX 與手術風險
PTX 治療 SHPT 的風險與獲益并存，無論是哪種手術方式，術后均會出現一定程度的并發癥，包括低鈣血癥、高鉀血癥、喉返神經損傷、切口出血、甲狀旁腺功能減退等，但其嚴重的并發癥發生率較低，及時處理術后并發癥一般不會造成嚴重的后果。術后因骨饑餓綜合征所致的低鈣血癥是最常見的術后并發癥，其發生率在 70% 左右[31]，嚴重的低鈣血癥可能會增加患者的全因死亡率[32]。有研究[31]結果表明，TPTX+AT 術后低鈣血癥的發生率高于 TPTX 組（89.8% 比 76.9%，P=0.035），這提醒我們，無論何種術式，我們術后均應積極補鈣。甲狀旁腺功能減退是 PTX 術后另一常見的并發癥，不僅會發生在 TPTX 術后，在 TPTX+AT 術后亦有 50% 的患者會發生[33]。短暫的甲狀旁腺功能低下和低鈣血癥是手術成功的標志，及時補充鈣劑、活性維生素 D3 及其類似物，可防止不良事件發生。此外，由于 SHPT 患者常并發心血管疾病，使得圍手術期并發癥死亡風險較高。Ishani 等[32]對 4 435 例行 PTX 手術的患者進行分析，發現在住院期間和出院后 30 d 內，有 2.0% 的患者死亡，且出院患者因急性心肌梗塞和心律失常，再住院率明顯升高。趙沙沙等[31]對 1 000 例 PTX 術后患者的分析得出了相似的結論：圍手術期死亡患者共 2 例（分別因急性心包填塞和感染性休克死亡），術后有 1.6% 的患者新發心律失常，有 0.3% 的患者新發心功能衰竭。但 PTX 可以顯著降低全因死亡風險 ［RR=0.74，95%CI 為（0.66，0.83）］，降低死亡率達 20.0%～25.0%[34]，可見對 SHPT 患者而言，PTX 可帶來群體性的生存獲益。因此我們更應該嚴格篩選手術患者、認真做好圍手術期管理以及術中精細操作，使 PTX 的收益大于風險。
5 術后復發
術后復發一直是手術治療 SHPT 的一大難題。原因可能包括：SPTX 保留的甲狀旁腺組織在持續尿毒癥的刺激下再度增生，或導致異位甲狀旁腺、移植物增生等。有研究[35]表明，在 PTX 術后持續性的 iPTH 分泌，可能與持續的尿毒癥狀態刺激殘留的甲狀旁腺組織增生有關，這些組織碎片可能是由于錯誤的胚胎遷徙或手術過程中殘留下來的。異位甲狀旁腺腺體也是術后復發的主要原因。研究[36]表明，異位甲狀旁腺的發生率為 2.5%～12.5%，但在 SHPT 患者中發生比例升高至 10%～30%，這可能與尿毒癥患者中異位甲狀旁腺被刺激增生而易于檢測有關。在 SHPT 患者中，檢測異位甲狀旁腺是至關重要的，術中 iPTH 的測量可能幫助檢測。有研究[37]表明，術中切除所有甲狀旁腺 5 min 后測量的 iPTH<20 pg/mL，預示著 TPTX 手術的成功并可使其術后 iPTH 長期維持在<60 pg/mL。此外，移植物復發是 SHPT 復發的另一原因。李朋等[38]認為，對于行前臂自體移植的患者，同時抽取雙前臂靜脈血，如果移植側 PTH 是對側的 2 倍及以上，說明復發或持續性 SHPT 來源于移植物，如果小于另一側的 2 倍則考慮為甲狀旁腺原位殘留或異位甲狀旁腺導致。明確 SHPT 復發是否為移植物來源，是避免不必要的再次頸部手術的有效手段。
另外，胸腺可能是分泌 iPTH 的另一個來源，這可以從缺乏 GCM-B 基因（編碼 PTH）的患者的研究中得出結論。這些缺乏 GCM-B 基因的患者，通過上調胸腺中的 GCM-A 基因，仍可分泌 PTH，從而糾正其嚴重的甲狀旁腺功能亢進和低鈣血癥[39]。因此有學者[40]認為，TPTX 手術應當同時清掃甲狀腺周圍淋巴脂肪組織和切除胸腺舌葉。
為提高 PTX 的治療效果和普及率，如何降低手術復發率是一個亟待解決的問題。筆者閱讀了大量文獻，并結合湖北省人民醫院[41]治療 SHPT 的臨床經驗，筆者總結，充分的術前評估、精細的術中探查和快速測定 PTH 技術的發展，將有利于降低術后復發率。術前通過超聲、99Tcm-MIBI 顯像等影像學進行甲狀旁腺定位，著重關注甲狀腺內、頸動脈鞘結締組織、胸腺、前縱隔區等有無異常顯影甲狀旁腺組織。術中應仔細探查并精細操作，盡可能尋找到定位發現的全部甲狀旁腺，對肉眼無法鑒別的甲狀旁腺組織，可使用 PTH 檢測試紙快速鑒定，其檢測時間短且靈敏度高。此外，術中選取移植腺體時最好術中行冰凍切片病理學檢查以幫助選擇，盡量避免選取結節狀增生的腺體，若有條件可借助手術顯微鏡，排除具有高增殖潛能的腺體組織。
6 PTX 和腎移植
對于等待腎移植的患者來說，是否需要行 PTX 以及何時行 PTX 仍是一個值得討論的問題。大部分患者在成功地進行腎移植后，隨著腎功能的逐漸恢復，腎功能衰竭導致的礦物質和骨代謝紊亂顯著改善，彌漫性甲狀旁腺增生消退，iPTH 可降至正常參考范圍[42]，但對于已經形成自主分泌狀態的結節性甲狀旁腺瘤的患者，在腎移植術后可能仍存在持續性甲狀旁腺功能亢進，這可能導致移植腎失功能[43]。一般在腎移植術后 1 年內，部分甲狀旁腺功能亢進及高鈣血癥患者可自發緩解[44]，但有研究[45]表明，腎移植術后 2 年仍有 45% 的患者的 iPTH 維持在高水平，20% 的患者在術后 5 年依然受到高水平 iPTH 的困擾。近期一項對 1 609 例腎移植患者的單中心回顧性研究[45]表明，持續性 SHPT 與移植物存活率下降和功能降低密切相關。Jeon 等[46]和 Littbarski 等[47]對比了腎移植前和腎移植后行 PTX 的患者后認為，對于嚴重的 SHPT 患者，應在腎移植前行 PTX，將鈣、磷及 iPTH 指標均維持在正常范圍內。許多中心推薦使用 SPTX 或 TPTX+AT，以防止術后甲狀旁腺功能減退而導致嚴重的低鈣血癥。盡管有研究[48]報道，SPTX 術后可能會導致移植腎短暫的功能障礙，一般在 15 個月左右才能恢復正常，但對移植物長期存活率并無影響。Callender 等[49]對 913 例術前行 PTX 的腎移植患者進行分析，結果顯示，腎移植前行 PTX 可降低移植失敗的風險，并可使 PTH 水平降至指南規定的目標范圍，而使患者的預后更佳。
然而，PTX 術后可能存在甲狀旁腺功能減退，許多證據[44, 50-51]表明，嚴重的持續性甲狀旁腺功能減退亦會降低移植腎的功能。實驗性研究證明，PTH 對腎臟的灌注、腎小球濾過率以及腎小球系膜細胞功能有調節作用[52]，并可通過影響 1-α-羥化酶、FGF23 以及中性粒細胞相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）間接影響移植腎功能，低水平的 PTH 亦會導致鈣磷代謝紊亂，增加腎結石、腎鈣質沉著癥等風險。因此，國內《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[11]建議，腎移植術后 12 個月以上，且發生高鈣血癥時再考慮進行 PTX。但是，PTX 是否真的影響移植腎功能仍存在爭議，Evenepoel 等[53]將腎移植前行 PTX 的患者與未行 PTX 的患者進行對比，結果表明，2 組之間移植腎的長期存活率無明顯差異。
根據筆者閱讀的相關文獻，大多數專家和學者仍認為，對于嚴重 SHPT 的患者在腎移植前行 PTX 是最佳選擇，一般建議采用 SPTX 或 TPTX+AT 以防止術后甲狀旁腺功能減退，其中的爭議問題仍需要長期的隨訪研究來證明。
7 小結
甲狀旁腺是人體主要的內分泌腺體之一，在鈣、磷代謝平衡方面發揮著重大的作用。盡管近年來臨床研究表明[1, 15, 29-30]，PTX 可顯著改善 SHPT患者的癥狀并帶來更好的生存獲益，但由于我國 CKD 患者的內科管理不規范，PTX 的普及度仍較低。對于等于腎移植的患者而言，多數學者認為腎移植前行PTX為最佳選擇，但仍存在一定的爭議。制定適合我國 SHPT 的手術適應證、提高手術成功率、降低復發率，提高中晚期 SHPT 患者的存活率和生存質量，仍是今后需要努力的方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：段夢蓮，文獻收集和論文撰寫；陳創和孫圣榮教授，指導論文選題方向及論文修改。
慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）已成為危害全世界公共衛生健康的重大疾病，隨著其發病率的上升和患者生存期的延長，對維持性血液透析患者長期并發癥的預防和治療也愈發重要，其中最常見且最嚴重的并發癥是繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT），增加 CKD 患者的全因死亡率和心血管死亡率[1]。外科手術是治療 SHPT 的有效手段，1996 年歐洲腎臟協會-歐洲透析移植協會（European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，ERA-EDTA）的報道[2]顯示，透析>10 年患者接受手術治療率為 15%，而透析>20 年患者的接受手術治療率為 38%。目前手術治療 SHPT 仍面臨著眾多挑戰，筆者現就 SHPT 的外科治療發展現狀作一綜述。
1 SHPT 概述
SHPT 的發病機制復雜，是多種機制共同作用的結果，主要是由于腎功能不斷降低，導致1,25(OH)2D3 合成減少、成纖維生長因子 23（fibroblast growth factor23，FGF23）升高、鈣敏感受體（calcium sensing receptor，CaSR）和活性維生素 D 受體（vitamin D receptor，VDR）表達下調、嚴重的高磷和低鈣血癥共同刺激甲狀旁腺增生，使全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）分泌增加[3]，從而形成 SHPT。SHPT 最常見的表現為骨痛、骨折、纖維性骨炎等骨骼代謝紊亂癥狀，對骨外臟器亦會產生嚴重的危害，如鈣化防御、皮膚瘙癢、周圍神經炎等，嚴重影響患者的預后和生存質量。
早期大部分患者可通過給予充分透析、磷結合劑、活性維生素 D、CaSR 激動劑等內科治療有效控制 SHPT，但對于藥物難治性 SHPT 患者，手術治療可以獲得更好的療效和預后[4]。甲狀旁腺切除術（parathyroidectomy，PTX）既能迅速降低 iPTH 水平，調節血清鈣磷指標，又能有效緩解骨痛、皮膚瘙癢等癥狀，提高患者的生存質量。國內開展 SHPT 外科治療的起步較晚，積累的經驗少，國際多中心透析預后與實踐模式研究（DOPPS）[5]顯示，中國的 SHPT 患者中接受 PTX 治療者只有 2.0%，遠低于其他國家，盡管部分學者認為在 CKD 早期行 PTX，也許能使患者獲得更好的生存獲益[6]。
2 PTX 的手術治療指征
目前 SHPT 的手術指征仍缺乏循證醫學證據支持，但總體原則為：藥物治療無效的重度 SHPT，且影像學證明存在甲狀旁腺增大。2003 年美國腎臟病基金會（K/DOQI）腎臟病預后質量指南[7]和 2009 年美國改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）發布的關于慢性腎臟病礦物質及骨代謝紊亂的臨床指南[8]均建議：iPTH>800 pg/mL，同時伴有高磷血癥和（或）高鈣血癥，內科治療無效時，即可行手術治療。這一推薦在 2017 年 KDIGO 指南[9]中也未更新，至今被許多學者所采用。日本透析學會 2007 年指南[10]主張應在早期采取手術治療，建議當血 iPTH>500 pg/mL，存在體積超過 500 mm3、直徑超過 1 cm 的腫大甲狀旁腺，伴或不伴高磷血癥（血清磷>1.86 mmol/L）、高鈣血癥（血清鈣>2.5 mmol/L），或存在明確主觀癥狀，內科治療無效者，即可行手術治療。
國內的手術指征尚不統一，根據 2013 年中華醫學會腎臟病分會《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[11]及 2016 年中國醫師協會外科醫師分會《慢性腎功能衰竭繼發甲狀旁腺功能亢進外科臨床實踐專家共識》[12]，大致將指征歸納為：① iPTH 持續性>800 pg/mL；② 藥物治療無效的高磷和（或）高鈣血癥；③ 出現血管進展性異位鈣化、鈣化防御，或有嚴重骨痛、皮膚瘙癢等主觀癥狀；④ 至少具備 1 枚甲狀旁腺增大的影像學證據，如 B 超檢出甲狀旁腺增大或 99 锝m-甲氧基異丁基異腈核素顯像（99Tcm-MIBI）顯示高密度縮影；⑤ 以往對 CaSR 激動劑、活性維生素 D 及其類似物治療抵抗。除此之外，由于 SHPT 患者常合并心腦血管疾病甚至多臟器功能不全，我們在臨床工作中，更應該結合患者的一般情況（年齡、透析時間等）、全身情況、經濟狀況等因素，綜合考慮 PTX 的風險和獲益，判斷患者是否需要行 PTX。
值得討論的是，國內的指南[11-12]也采用 iPTH>800 pg/mL 作為 PTX 的指征之一，但國際指南推薦的標準是否適用于我國的患者，還需要大量的臨床研究。DOPPS 項目數據[5]顯示，我國相對于日本、北美等發達國家而言，CKD 患者透析不充分，鈣、磷管理不達標，iPTH 水平總體偏高，若以 iPTH>800 pg/mL 作為手術指征，可能會導致 SHPT 的過度治療。因此 iPTH 水平達到什么水平實施 PTX 才最適合我國的 SHPT 患者，需要更多的前瞻性研究以制定更適合的手術適應證。
3 3 種 PTX 手術方式比較
甲狀旁腺切除術主要有 3 種方式，甲狀旁腺次全切除術（subtotal parathyroidectomy，SPTX）由 Stanbury 等[13]在 1960 年報道，即切除其余的甲狀旁腺組織，保留最小的無結節狀增生的甲狀旁腺組織。SPTX 的主要優勢在于明顯改善患者臨床癥狀的同時低鈣血癥發生率較低，因此有腎移植愿望的患者更傾向于 SPTX。國內外報道的 SPTX 保留腺體的質量從 1/8 到 3/4 不等，無統一標準[14]，術中無法準確評估，且無法保證保留的腺體內無結節狀增生組織，因此 SPTX 術后容易復發，而復發后再次手術的風險較高[15]。因此，1967 年甲狀旁腺全切除術（total parathyroidectomy，TPTX）[16]應運而生，即將探查發現的甲狀旁腺及周圍脂肪組織全部切除。雖然該手術方法明顯降低了復發率，但理論上容易發生永久性甲狀旁腺功能低下、低轉運骨病和頑固性低鈣血癥[17]。為了解決這個問題，1968 年甲狀旁腺全切除術+自體移植術（total para-thyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT）正式應用于臨床[18]，方法是切除全部甲狀旁腺及其周圍脂肪組織后，選取最小的、外觀相對正常的或快速冰凍病理學檢查證實為彌漫性增生的甲狀旁腺組織，將其切成 1 mm3的小塊，移植到患者非透析瘺管側的前臂皮下或肌肉、胸鎖乳突肌或腹壁皮下等。最初移植物多在前臂肌肉或胸鎖乳突肌內，近年來研究發現，移植到前臂皮下與移植到肌肉內的效果相當且操作簡便[19]，且因移植物復發導致的再切除率明顯低于前臂肌肉組（3.1% 比 11.6%）[20]，因此越來越多的術者傾向于移植到非透析瘺管側前臂皮下[21]。TPTX+AT 既能有效緩解 SHPT 的癥狀，又能避免術后頑固性低鈣血癥[22]，是目前多數醫生認可和接受的手術方式。3 種手術方式對于改善患者的癥狀和生化參數的療效確切[23]，不僅可以緩解 SHPT 患者的骨痛、肌無力、皮膚瘙癢、不安腿綜合征、易激怒等癥狀，而且可使血清 iPTH、鈣和磷指標快速下降，血清蛋白等營養指標上升，糾正貧血和營養不良，提高免疫力，明顯改善患者的生活質量。有薈萃分析[1, 24]結果顯示，PTX 亦可能通過改善血壓變異性和減輕左心室肥厚，從而降低患者的全因死亡率和心腦血管疾病死亡率。
由于缺乏大規模的隨機對照試驗，哪種手術方式對于治療 SHPT 更有效尚無統一定論。Schneider 等[25]根據對 606 例 PTX 患者的隨訪結果得出，3 種術式均能有效降低 PTH 和血清鈣水平，但 SPTX術后的復發率（9.5%）高于另 2 種術式（TPTX 組為 0，TPTX+AT 組為 5.4%）。有研究[25]報道，SPTX 術后 6 個月的復發率高達 30.8%。Steffen 等[26]對 42 例行 TPTX+AT 的 SHPT 患者進行了隨訪分析，發現其 5 年復發率僅為 21.4%，因此與 SPTX 比較，采取 TPTX+AT 治療的患者長期隨訪的復發率更低[27]。但 Yuan 等[28]對 18 篇文獻共 3 656 例 SHPT 患者進行薈萃分析后發現，SPTX 與 TPTX+AT 在復發率（9.2% 比 7.1%，P=0.76）、低鈣血癥發生率（16.6% 比 18.1%，P=0.29）和再手術率（5.3% 比 5.8%，P=0.66）上均無明顯差異，但 TPTX+AT 具有更長的手術時間（150 min 比 120 min）和住院時長（5.0 d 比 4.1 d），以及術后需要補充更多的維生素 D 類似物。近期的 2 項大型薈萃分析[29-30]結果表明，相較于 TPTX+AT 組，TPTX 組有較低的術后復發率 ［5.1% 比 11.4%，OR=0.20；95%CI 為（0.11，0.38），P<0.01］、再手術率 ［1.4% 比 3.9%，OR=0.17，95%CI 為（0.06，0.54），P=0.002］ 以及較短的手術時間 ［WMD=–17.30，95%CI 為（–30.53，–4.06），P<0.05］，但術后甲狀旁腺功能減退和低鈣血癥的發生率較高 ［15.5% 比 1.8%，OR=2.97，95%CI 為（1.09，8.08），P=0.01］，術后需要更長的鈣劑和骨化三醇補充時間。因此，目前采取何種術式主要根據醫生的臨床經驗及患者的情況和意愿來決定，仍需要更多的前瞻性臨床研究來解決這個問題。
4 PTX 與手術風險
PTX 治療 SHPT 的風險與獲益并存，無論是哪種手術方式，術后均會出現一定程度的并發癥，包括低鈣血癥、高鉀血癥、喉返神經損傷、切口出血、甲狀旁腺功能減退等，但其嚴重的并發癥發生率較低，及時處理術后并發癥一般不會造成嚴重的后果。術后因骨饑餓綜合征所致的低鈣血癥是最常見的術后并發癥，其發生率在 70% 左右[31]，嚴重的低鈣血癥可能會增加患者的全因死亡率[32]。有研究[31]結果表明，TPTX+AT 術后低鈣血癥的發生率高于 TPTX 組（89.8% 比 76.9%，P=0.035），這提醒我們，無論何種術式，我們術后均應積極補鈣。甲狀旁腺功能減退是 PTX 術后另一常見的并發癥，不僅會發生在 TPTX 術后，在 TPTX+AT 術后亦有 50% 的患者會發生[33]。短暫的甲狀旁腺功能低下和低鈣血癥是手術成功的標志，及時補充鈣劑、活性維生素 D3 及其類似物，可防止不良事件發生。此外，由于 SHPT 患者常并發心血管疾病，使得圍手術期并發癥死亡風險較高。Ishani 等[32]對 4 435 例行 PTX 手術的患者進行分析，發現在住院期間和出院后 30 d 內，有 2.0% 的患者死亡，且出院患者因急性心肌梗塞和心律失常，再住院率明顯升高。趙沙沙等[31]對 1 000 例 PTX 術后患者的分析得出了相似的結論：圍手術期死亡患者共 2 例（分別因急性心包填塞和感染性休克死亡），術后有 1.6% 的患者新發心律失常，有 0.3% 的患者新發心功能衰竭。但 PTX 可以顯著降低全因死亡風險 ［RR=0.74，95%CI 為（0.66，0.83）］，降低死亡率達 20.0%～25.0%[34]，可見對 SHPT 患者而言，PTX 可帶來群體性的生存獲益。因此我們更應該嚴格篩選手術患者、認真做好圍手術期管理以及術中精細操作，使 PTX 的收益大于風險。
5 術后復發
術后復發一直是手術治療 SHPT 的一大難題。原因可能包括：SPTX 保留的甲狀旁腺組織在持續尿毒癥的刺激下再度增生，或導致異位甲狀旁腺、移植物增生等。有研究[35]表明，在 PTX 術后持續性的 iPTH 分泌，可能與持續的尿毒癥狀態刺激殘留的甲狀旁腺組織增生有關，這些組織碎片可能是由于錯誤的胚胎遷徙或手術過程中殘留下來的。異位甲狀旁腺腺體也是術后復發的主要原因。研究[36]表明，異位甲狀旁腺的發生率為 2.5%～12.5%，但在 SHPT 患者中發生比例升高至 10%～30%，這可能與尿毒癥患者中異位甲狀旁腺被刺激增生而易于檢測有關。在 SHPT 患者中，檢測異位甲狀旁腺是至關重要的，術中 iPTH 的測量可能幫助檢測。有研究[37]表明，術中切除所有甲狀旁腺 5 min 后測量的 iPTH<20 pg/mL，預示著 TPTX 手術的成功并可使其術后 iPTH 長期維持在<60 pg/mL。此外，移植物復發是 SHPT 復發的另一原因。李朋等[38]認為，對于行前臂自體移植的患者，同時抽取雙前臂靜脈血，如果移植側 PTH 是對側的 2 倍及以上，說明復發或持續性 SHPT 來源于移植物，如果小于另一側的 2 倍則考慮為甲狀旁腺原位殘留或異位甲狀旁腺導致。明確 SHPT 復發是否為移植物來源，是避免不必要的再次頸部手術的有效手段。
另外，胸腺可能是分泌 iPTH 的另一個來源，這可以從缺乏 GCM-B 基因（編碼 PTH）的患者的研究中得出結論。這些缺乏 GCM-B 基因的患者，通過上調胸腺中的 GCM-A 基因，仍可分泌 PTH，從而糾正其嚴重的甲狀旁腺功能亢進和低鈣血癥[39]。因此有學者[40]認為，TPTX 手術應當同時清掃甲狀腺周圍淋巴脂肪組織和切除胸腺舌葉。
為提高 PTX 的治療效果和普及率，如何降低手術復發率是一個亟待解決的問題。筆者閱讀了大量文獻，并結合湖北省人民醫院[41]治療 SHPT 的臨床經驗，筆者總結，充分的術前評估、精細的術中探查和快速測定 PTH 技術的發展，將有利于降低術后復發率。術前通過超聲、99Tcm-MIBI 顯像等影像學進行甲狀旁腺定位，著重關注甲狀腺內、頸動脈鞘結締組織、胸腺、前縱隔區等有無異常顯影甲狀旁腺組織。術中應仔細探查并精細操作，盡可能尋找到定位發現的全部甲狀旁腺，對肉眼無法鑒別的甲狀旁腺組織，可使用 PTH 檢測試紙快速鑒定，其檢測時間短且靈敏度高。此外，術中選取移植腺體時最好術中行冰凍切片病理學檢查以幫助選擇，盡量避免選取結節狀增生的腺體，若有條件可借助手術顯微鏡，排除具有高增殖潛能的腺體組織。
6 PTX 和腎移植
對于等待腎移植的患者來說，是否需要行 PTX 以及何時行 PTX 仍是一個值得討論的問題。大部分患者在成功地進行腎移植后，隨著腎功能的逐漸恢復，腎功能衰竭導致的礦物質和骨代謝紊亂顯著改善，彌漫性甲狀旁腺增生消退，iPTH 可降至正常參考范圍[42]，但對于已經形成自主分泌狀態的結節性甲狀旁腺瘤的患者，在腎移植術后可能仍存在持續性甲狀旁腺功能亢進，這可能導致移植腎失功能[43]。一般在腎移植術后 1 年內，部分甲狀旁腺功能亢進及高鈣血癥患者可自發緩解[44]，但有研究[45]表明，腎移植術后 2 年仍有 45% 的患者的 iPTH 維持在高水平，20% 的患者在術后 5 年依然受到高水平 iPTH 的困擾。近期一項對 1 609 例腎移植患者的單中心回顧性研究[45]表明，持續性 SHPT 與移植物存活率下降和功能降低密切相關。Jeon 等[46]和 Littbarski 等[47]對比了腎移植前和腎移植后行 PTX 的患者后認為，對于嚴重的 SHPT 患者，應在腎移植前行 PTX，將鈣、磷及 iPTH 指標均維持在正常范圍內。許多中心推薦使用 SPTX 或 TPTX+AT，以防止術后甲狀旁腺功能減退而導致嚴重的低鈣血癥。盡管有研究[48]報道，SPTX 術后可能會導致移植腎短暫的功能障礙，一般在 15 個月左右才能恢復正常，但對移植物長期存活率并無影響。Callender 等[49]對 913 例術前行 PTX 的腎移植患者進行分析，結果顯示，腎移植前行 PTX 可降低移植失敗的風險，并可使 PTH 水平降至指南規定的目標范圍，而使患者的預后更佳。
然而，PTX 術后可能存在甲狀旁腺功能減退，許多證據[44, 50-51]表明，嚴重的持續性甲狀旁腺功能減退亦會降低移植腎的功能。實驗性研究證明，PTH 對腎臟的灌注、腎小球濾過率以及腎小球系膜細胞功能有調節作用[52]，并可通過影響 1-α-羥化酶、FGF23 以及中性粒細胞相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）間接影響移植腎功能，低水平的 PTH 亦會導致鈣磷代謝紊亂，增加腎結石、腎鈣質沉著癥等風險。因此，國內《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[11]建議，腎移植術后 12 個月以上，且發生高鈣血癥時再考慮進行 PTX。但是，PTX 是否真的影響移植腎功能仍存在爭議，Evenepoel 等[53]將腎移植前行 PTX 的患者與未行 PTX 的患者進行對比，結果表明，2 組之間移植腎的長期存活率無明顯差異。
根據筆者閱讀的相關文獻，大多數專家和學者仍認為，對于嚴重 SHPT 的患者在腎移植前行 PTX 是最佳選擇，一般建議采用 SPTX 或 TPTX+AT 以防止術后甲狀旁腺功能減退，其中的爭議問題仍需要長期的隨訪研究來證明。
7 小結
甲狀旁腺是人體主要的內分泌腺體之一，在鈣、磷代謝平衡方面發揮著重大的作用。盡管近年來臨床研究表明[1, 15, 29-30]，PTX 可顯著改善 SHPT患者的癥狀并帶來更好的生存獲益，但由于我國 CKD 患者的內科管理不規范，PTX 的普及度仍較低。對于等于腎移植的患者而言，多數學者認為腎移植前行PTX為最佳選擇，但仍存在一定的爭議。制定適合我國 SHPT 的手術適應證、提高手術成功率、降低復發率，提高中晚期 SHPT 患者的存活率和生存質量，仍是今后需要努力的方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：段夢蓮，文獻收集和論文撰寫；陳創和孫圣榮教授，指導論文選題方向及論文修改。