引用本文： 許人元, 王曉東. 三陰性乳腺癌的治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(8): 1033-1037. doi: 10.7507/1007-9424.201911042 復制
乳腺癌是目前女性常見的惡性腫瘤之一，居中國女性癌癥發病的首位[1-2]。三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體 2（HER-2）均表達陰性的一種乳腺癌亞型[3]，是乳腺癌中具有高度轉移特性的一種亞型，占所有乳腺癌的 15%～20%[4]。由于缺乏內分泌及抗 HER-2 的靶向治療受體，目前治療手段有限，尚無針對性的標準治療方案，患者的預后相對較差。TNBC 的治療目前急需新的方向和思路，筆者就近年來在 TNBC 的綜合治療方面的研究進展作一綜述，以期為臨床治療提供更多的參考依據。
1 外科手術治療
不論哪種類型的乳腺癌，外科治療都是非常重要且有效的治療方法，是局部治療的最佳方案。乳腺癌手術方式包括根治性切除術、擴大根治術、改良根治術或保乳手術等。在不影響生存率的情況下，為了提高患者的生活質量及保持乳房外觀，可能會有更多的患者愿意選擇保乳手術或縮小乳腺手術切除范圍的方式。但 TNBC 惡性程度高，保乳手術是否會影響此類患者的局部復發率或總生存率是值得我們關注的問題[5-6]。
既往有研究[7-9]證明，接受保乳手術的乳腺癌患者和接受乳房切除術患者的總生存率比較差異并無統計學意義，結果提示，TNBC 患者也可選擇保乳手術治療。如 Gangi 等[8]研究分析了被診斷為 Ⅰ ～Ⅲ 期浸潤性乳腺癌患者 1 851 例，其中有 234 例患者診斷為 TNBC，1 617 例為非 TNBC，所有患者均在同一醫療機構接受保乳治療，結果顯示，TNBC 患者和非 TNBC 患者的局部復發率比較差異無統計學意義，保乳治療并未增加 TNBC 患者局部復發的風險，提示保乳手術在 TNBC 患者中是可行的，但是該研究中僅包含保乳手術后的患者，未納入根治術患者作為對照；Zumsteg 等[9]的研究納入 646 例 T1-2N0 期 TNBC 患者，其中 448 例行保乳手術治療，其余 198 例患者行乳房根治術，結果顯示，接受保乳手術和接受乳房根治術的 TNBC 患者的總生存率、無病生存率及無局部復發生存率比較差異無統計學意義 ［HR=1.09，95%CI（0.63，1.87），P=0.762；HR=1.25，95%CI（0.81，1.92），P=0.325；HR=1.44，95%CI（0.71，2.92），P=0.31］，分析總生存率差異沒有統計學意義的原因可能是因為接受保乳手術的患者多為早中期（占 75%），而接受乳房根治術患者的病理分期相對偏晚（Ⅲ 期占 88%），2 組患者病理分期差異過大；無病生存率以及無局部復發生存率比較差異無統計學意義的原因可能在于不論保乳手術或是根治手術患者均在不同程度上接受了術前或術后化療。從以上研究結果提示，滿足保乳手術指征的 TNBC 患者仍然可以選擇保乳手術。
2 化療
由于 TNBC 患者缺乏治療靶點，化療是目前唯一推薦的改善患者預后的全身治療方法[10]。TNBC 患者新輔助化療后可獲得較高的病理完全緩解率，證明了化療對 TNBC 有效[2]。但較為遺憾的是，迄今為止，臨床上尚無明確研究或指南指示 TNBC 對某種特定的化療藥物敏感。
目前 TNBC 新輔助化療藥物的常規選擇仍然是紫杉類和蒽環類藥物[11]。美國 NCCN 指南[12]指出，約 33% 的 Ⅱ～Ⅲ 期 TNBC 患者可從紫杉類聯合蒽環類化療中獲得病理完全緩解。但是化療藥物帶來的副作用一直困擾著臨床工作者，如何在不影響化療藥物療效的基礎上降低藥物的毒副作用一直是研究者們努力的方向。
近年來有研究發現，納米顆粒白蛋白結合型紫杉醇（nab-P）可以達到減輕毒副作用的目的，如 Shimade 等[13]的研究提示，使用 nab-P 在 Ⅱ/Ⅲ 期 HER-2 陰性乳腺癌患者的新輔助化療中是可行的。在 Untch 等[14]的 GeparSepto-GBG 69 試驗中，共計1 206 例納入研究，其中 606 例使用 nab-P，600 例使用溶劑型紫杉醇，結果表明，nab-P 組的病理完全緩解率高于溶劑型紫杉醇組（38% 比 29%，P=0.006 5），結果提示，從療效性和安全性方面考慮可以將 nab-P 作為溶劑型紫杉醇的合適替代品。
近年來鉑類藥物也不斷引起研究者們的注意，大量關于鉑類藥物臨床研究[15-16]的開展其結果提示鉑類藥物單藥或聯合化療也許可有效提高 TNBC 患者的病理完全緩解率和無病生存率。Sharma 等[17]的研究納入 190 例 Ⅰ ～Ⅲ 期 TNBC 患者，均在兩個獨立的前瞻性隊列中接受治療，所有患者均給予卡鉑+多西紫杉醇（75 mg/m2）方案化療，其結果顯示，190 例患者中病理完全緩解率為 55%，殘余腫瘤負荷評分分級 0～ Ⅰ 級者占 68%。鉑類聯合紫杉類的化療方案運用在 BRCA 基因突變型和野生型 TNBC 患者中均有較高的病理緩解率（分別為 59% 和 56%，P=0.83），雖然差異無統計學意義，但結果提示鉑類藥物對 BRCA 基因突變型 TNBC 也具有較好的療效，可在隨機對照研究中進一步探索上述方案。
聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）是一種核苷酸切除修復酶，通過識別 DNA 單鏈的斷點從而啟動修復。BRCA 基因是能夠通過同源重組修復途徑修復斷裂的 DNA 雙鏈的抑癌基因。有研究[18]表明，在 11.2% 的 TNBC 患者中檢測到 BRCA 基因的突變。Tutt 等[19]的研究團隊發現，BRCA1 基因突變的乳腺癌使用 PARP 抑制劑治療有效。Loibl 等[20]的研究提示，紫杉類、鉑類聯合 PARP 抑制劑可較單用紫杉類提高患者的病理完全緩解率，該研究將 634 例 TNBC 患者隨機分為紫杉醇+卡鉑+ veliparib（PARP 抑制劑）組（316 例）、紫杉醇+卡鉑組（160 例）及紫杉醇組（158 例），紫杉醇+卡鉑+veliparib 組比僅接受紫杉醇組取得了更高的病理完全緩解率（53% 比 31%，P<0.000 1），且 veliparib未明顯增加毒性，添加 PARP 抑制劑似乎具有良好的獲益效果，可能成為 TNBC 患者新輔助化療的組成部分。
以鉑類藥物為基礎的新輔助化療方案較傳統方案可使更多 TNBC 患者獲得病理完全緩解，鉑類藥物對 TNBC 的新輔助化療有著較好的應用前景，應進一步開展有關的臨床試驗探索合適的鉑類藥物聯合傳統化療方案，同時積極探索針對含 BRCA1/2 基因突變患者的治療方案，尋求更安全、有效的個性化治療方案。
3 放療
多項研究[21-24]表明，術后放療對 TNBC 的局部控制是有效的，治療效果與腫瘤局部浸潤程度相關，如 2017 年 Chen 等[21]評估了 2008～2012 年期間接受治療的 943 例 T1/T2 期 TNBC 患者的輔助放療與生存率間的關系，結論是術后放療對陽性淋巴結≥4 枚患者的總體生存率、無病生存率和局部無復發生存率均有改善（P=0.037、P=0.035、P=0.012），但對 1～3 枚陽性淋巴結的 TNBC 患者的總體生存率、無病生存率和局部無復發生存率均無明顯影響（P=0.849、P=0.860、P=0.162），進一步分析發現，行保乳手術+術后放療的 TNBC 患者的總體生存率、無病生存率和局部無復發生存率與單純行乳腺癌切除術患者相似（P=0.336、P=0.537、P=0.978）；羅佳寧等[22]的研究也得出了與 Chen 等[21]相同的結論，即對于≥4 枚陽性淋巴結的 T1/T2 期 TNBC 患者，術后放療是有益的；同時 Kindts 等[23]研究發現，術后不接受放療的 TNBC 患者較不論保乳術后或乳腺癌根治術后聯合放療的 TNBC 患者的特異性生存率顯著降低（75% 比 87%），局部復發率顯著增高（0.037 比 0.020）；Steward 等[24]共研究了 468 例 Ⅰ ～Ⅲ 期 TNBC 患者，其中 249 例接受了乳房腫瘤切除術，63 例接受了單純乳房切除術，156 例接受了改良根治術，有 263 例接受了輔助放療中乳房腫瘤切除術后 178 例、單純乳房切除術后 13 例、改良根治術后 72 例（P<0.000 1），在單變量試驗中對潛在混雜因素進行控制后，輔助放療與總隊列中總生存率的改善相關 ［HR=0.46，95%CI（0.31，0.68），P=0.000 1］，進一步分析發現，與接受單純乳房切除和單純改良根治術患者相比，術后接受放療顯著提高了乳房腫瘤切除患者的生存率 ［HR=0.30，95%CI（0.16，0.58），P=0.000 4］。
目前關于放療對 TNBC 的局部控制療效的研究比較有限，這些數據還需要大量的前瞻性試驗結果來驗證，為 TNBC 患者制定更加合理有效的局部治療方案提供依據。
4 靶向治療
乳腺癌的靶向治療從狹義上來說是指靶向藥物與腫瘤細胞表面的 HER-2 受體特異性結合，從而攻擊腫瘤細胞，但是 TNBC 患者缺乏 HER-2 受體的表達；而從廣義上來講則是針對參與腫瘤發生及發展過程的細胞信號傳導或其他生物學途徑的治療手段均可稱為靶向治療。因此，對于 TNBC 仍然存在靶向治療的說法。
程序性死亡受體（programmed death 1，PD-1）及其配體（programmed death ligand-1，PD-L1）是當下靶向治療的熱點[25-26]，它們是一種重要的人體免疫檢查點，負性調控人體免疫機制以避免自身免疫系統疾病的發生。PD-L1 可與腫瘤浸潤的淋巴細胞表面的 PD-1 分子結合，抑制淋巴細胞的功能及細胞因子的釋放，導致腫瘤細胞免疫逃逸的發生[27]。Ali 等[28]在 3 916 例腫瘤樣本中檢測出 PD-L1（包括免疫細胞或腫瘤細胞）在乳腺癌中的表達率約為 6.3%，而在 TNBC 增加至 19%。Mittendorf 等[29]通過癌癥基因組圖譜（TCGA）RNA 測序也得到了同 Ali 等[28]團隊一致的結果。上述結果可以看出，抑制 PD-1 與 PD-L1 結合可能是治療 TNBC 的一個潛在靶點。
Schmid 等[30-31]的研究團隊開展了一項國際多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機Ⅲ期臨床試驗研究，該研究共入組 902 例患者，試驗組（阿妥珠單抗聯合 nab-P 組）及對照組（安慰劑聯合 nab-P 組）各 451 例患者（中位隨訪時間 12.9 個月），在意向治療分析中，無進展生存時間中位數在試驗組和對照組分別為 7.2 個月和 5.5 個月 ［HR=0.80，95%CI（0.69，0.92），P=0.002］，總生存時間中位數在試驗組和對照組分別為 21.3 個月和 17.6 個月 ［HR=0.84，95%CI（0.69，1.02），P=0.08］；在 PD-L1 陽性患者中，無進展生存時間中位數在試驗組和對照組分別為 7.5 個月和 5.0 個月 ［HR=0.62，95%CI（0.49，0.78），P<0.001］，中位總生存時間分別為 25.0 個月和 15.5 個月 ［HR=0.62，95%CI（0.45，0.86），P<0.001］，該研究表明，TNBC 患者應用阿妥珠單抗聯合 nab-P 治療較單用 nab-P 治療具有良好的獲益，表現為無進展生存時間顯著延長，在 PD-L1 陽性患者中獲益更加明顯。阿妥珠單抗現已經獲得美國 FDA 加速批準，用于治療 PD-L1 陽性的轉移性 TNBC[32]。但是目前 PD-L1 表達檢測大都基于免疫細胞而非腫瘤細胞[33]，因此如何準確地檢測腫瘤組織中 PD-L1 的表達以及不同檢測方法的一致性還有待進一步研究。
近年來酪氨酸激酶抑制劑亦是研究的熱點，表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）都是具有酪氨酸激酶活性的受體，通過介導多種細胞信號通路來控制腫瘤細胞的增殖和轉移。Stringer-Reasor 等[34]通過 EGFR 抑制劑拉帕替尼聯合 PARP 抑制劑 veliparib 在治療局部晚期或轉移性 TNBC 的研究中認為，對于紫衫蒽環類治療失敗的局部晚期或轉移性 TNBC 患者，EGFR 抑制劑拉帕替尼聯合 PARP 抑制劑 veliparib 有一定抗腫瘤潛力，然而該研究僅納入 20 例局部晚期或轉移性 TNBC 患者，樣本數量較少，還需要進行進一步大樣本的臨床試驗研究。
蛋白激酶 B（PKB，又稱為 AKT）抑制劑也可能是潛在的治療方向。Dent 等團隊[35-36]有一項關于 AKT 抑制劑 ipatasertib（IPAT）聯合紫杉醇治療局部晚期 TNBC 患者的 Ⅱ 期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，結果提示，IPAT 聯合紫杉醇組患者有總生存期獲益傾向，中位總生存期延長約 5 個月，該研究的 Ⅲ 期臨床試驗正在進行中。
TNBC 因為缺乏特定的藥物靶點使得治療效果差，患者預后差。近年來雖然 TNBC 在靶向治療方面取得一定的進展，但真正進入臨床治療還欠缺太多循證依據。目前臨床上仍然缺乏特效的治療藥物和手段，許多臨床試驗正在研究中，希望有一天能給 TNBC 的患者帶來新的希望。
5 內分泌治療
傳統的內分泌治療是指針對 ER、PR 的特異性治療，而 TNBC 患者因 ER 及 PR 表達均陰性，故針對 ER 或 PR 的內分泌治療均不是推薦的治療方案。但近年來多項研究 TNBC 患者存在雄激素受體（AR）的廣泛表達，有學者提出將 AR 陽性型 TNBC 患者單獨細分為一個亞型，只是目前尚未達成共識，這為 TNBC 的內分泌治療提供了新的想法，針對 AR 的內分泌治療有望成為新型的有效治療方案。Traina 等[37]開展了一項 AR 抑制劑治療 AR 陽性晚期 TNBC 患者的Ⅱ期臨床研究，發現約 80% 的 TNBC 患者 AR 表達陽性，經過恩雜魯胺（AR 抑制劑）治療 6 個月后臨床獲益率可達 33%，中位無進展生存時間為 14 周。Lyons 等[38]團隊的研究入組了 38 例Ⅰ ～Ⅲ期 AR 表達陽性的 TNBC 患者，AR>10% 為 24 例，AR≤10% 為 14 例，結果發現，AR 陽性Ⅰ/Ⅱ期 TNBC 患者使用恩雜魯胺輔助治療具有較好的有效性、安全性和耐受性。上述研究結果提示，雖然對于 AR 陽性的 TNBC 患者一定程度上可受益于 AR 抑制劑的治療，但目前關于 AR 抑制劑治療 TNBC 的研究樣本量普遍較少，還需更多大樣本的臨床研究結果來支持 AR 抑制劑治療的有效性及安全性；并且還發現，試驗中經免疫組織化學測得的 TNBC 患者的 AR 陽性率存在一定差異，目前尚缺乏標準統一的檢驗方法，這是推動 AR 抑制劑治療 TNBC 亟待解決的重要問題。
6 小結與展望
TNBC 是一種具有高度侵襲性、轉移性和異質性的乳腺癌亞型，對傳統的內分泌治療無效，發病年齡早[3]，遠處轉移早，預后差，嚴重地威脅著人類的健康。近年來雖然 TNBC 在化療、靶向治療和內分泌治療方面取得了一定的進展，但真正能夠進入臨床階段的治療方案仍然面臨著許多考驗。隨著現代精準醫學的發展，隨著對 TNBC 生物學行為及相關信號通路的深入研究，隨著更多治療手段的優化和臨床試驗的開展，相信未來 TNBC 的診斷和治療將更加精準化和個體化，讓 TNBC 患者得到最優化的治療效果。
重要聲明
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作者貢獻聲明：許人元直接參與提出研究選題、設計研究方案、實施研究過程、采集整理數據、調研整理文獻、設計論文框架、起草論文、修訂論文、技術或材料支持；王曉東直接參與設計研究方案、設計論文框架、修訂論文、終審論文及指導性支持。
乳腺癌是目前女性常見的惡性腫瘤之一，居中國女性癌癥發病的首位[1-2]。三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體 2（HER-2）均表達陰性的一種乳腺癌亞型[3]，是乳腺癌中具有高度轉移特性的一種亞型，占所有乳腺癌的 15%～20%[4]。由于缺乏內分泌及抗 HER-2 的靶向治療受體，目前治療手段有限，尚無針對性的標準治療方案，患者的預后相對較差。TNBC 的治療目前急需新的方向和思路，筆者就近年來在 TNBC 的綜合治療方面的研究進展作一綜述，以期為臨床治療提供更多的參考依據。
1 外科手術治療
不論哪種類型的乳腺癌，外科治療都是非常重要且有效的治療方法，是局部治療的最佳方案。乳腺癌手術方式包括根治性切除術、擴大根治術、改良根治術或保乳手術等。在不影響生存率的情況下，為了提高患者的生活質量及保持乳房外觀，可能會有更多的患者愿意選擇保乳手術或縮小乳腺手術切除范圍的方式。但 TNBC 惡性程度高，保乳手術是否會影響此類患者的局部復發率或總生存率是值得我們關注的問題[5-6]。
既往有研究[7-9]證明，接受保乳手術的乳腺癌患者和接受乳房切除術患者的總生存率比較差異并無統計學意義，結果提示，TNBC 患者也可選擇保乳手術治療。如 Gangi 等[8]研究分析了被診斷為 Ⅰ ～Ⅲ 期浸潤性乳腺癌患者 1 851 例，其中有 234 例患者診斷為 TNBC，1 617 例為非 TNBC，所有患者均在同一醫療機構接受保乳治療，結果顯示，TNBC 患者和非 TNBC 患者的局部復發率比較差異無統計學意義，保乳治療并未增加 TNBC 患者局部復發的風險，提示保乳手術在 TNBC 患者中是可行的，但是該研究中僅包含保乳手術后的患者，未納入根治術患者作為對照；Zumsteg 等[9]的研究納入 646 例 T1-2N0 期 TNBC 患者，其中 448 例行保乳手術治療，其余 198 例患者行乳房根治術，結果顯示，接受保乳手術和接受乳房根治術的 TNBC 患者的總生存率、無病生存率及無局部復發生存率比較差異無統計學意義 ［HR=1.09，95%CI（0.63，1.87），P=0.762；HR=1.25，95%CI（0.81，1.92），P=0.325；HR=1.44，95%CI（0.71，2.92），P=0.31］，分析總生存率差異沒有統計學意義的原因可能是因為接受保乳手術的患者多為早中期（占 75%），而接受乳房根治術患者的病理分期相對偏晚（Ⅲ 期占 88%），2 組患者病理分期差異過大；無病生存率以及無局部復發生存率比較差異無統計學意義的原因可能在于不論保乳手術或是根治手術患者均在不同程度上接受了術前或術后化療。從以上研究結果提示，滿足保乳手術指征的 TNBC 患者仍然可以選擇保乳手術。
2 化療
由于 TNBC 患者缺乏治療靶點，化療是目前唯一推薦的改善患者預后的全身治療方法[10]。TNBC 患者新輔助化療后可獲得較高的病理完全緩解率，證明了化療對 TNBC 有效[2]。但較為遺憾的是，迄今為止，臨床上尚無明確研究或指南指示 TNBC 對某種特定的化療藥物敏感。
目前 TNBC 新輔助化療藥物的常規選擇仍然是紫杉類和蒽環類藥物[11]。美國 NCCN 指南[12]指出，約 33% 的 Ⅱ～Ⅲ 期 TNBC 患者可從紫杉類聯合蒽環類化療中獲得病理完全緩解。但是化療藥物帶來的副作用一直困擾著臨床工作者，如何在不影響化療藥物療效的基礎上降低藥物的毒副作用一直是研究者們努力的方向。
近年來有研究發現，納米顆粒白蛋白結合型紫杉醇（nab-P）可以達到減輕毒副作用的目的，如 Shimade 等[13]的研究提示，使用 nab-P 在 Ⅱ/Ⅲ 期 HER-2 陰性乳腺癌患者的新輔助化療中是可行的。在 Untch 等[14]的 GeparSepto-GBG 69 試驗中，共計1 206 例納入研究，其中 606 例使用 nab-P，600 例使用溶劑型紫杉醇，結果表明，nab-P 組的病理完全緩解率高于溶劑型紫杉醇組（38% 比 29%，P=0.006 5），結果提示，從療效性和安全性方面考慮可以將 nab-P 作為溶劑型紫杉醇的合適替代品。
近年來鉑類藥物也不斷引起研究者們的注意，大量關于鉑類藥物臨床研究[15-16]的開展其結果提示鉑類藥物單藥或聯合化療也許可有效提高 TNBC 患者的病理完全緩解率和無病生存率。Sharma 等[17]的研究納入 190 例 Ⅰ ～Ⅲ 期 TNBC 患者，均在兩個獨立的前瞻性隊列中接受治療，所有患者均給予卡鉑+多西紫杉醇（75 mg/m2）方案化療，其結果顯示，190 例患者中病理完全緩解率為 55%，殘余腫瘤負荷評分分級 0～ Ⅰ 級者占 68%。鉑類聯合紫杉類的化療方案運用在 BRCA 基因突變型和野生型 TNBC 患者中均有較高的病理緩解率（分別為 59% 和 56%，P=0.83），雖然差異無統計學意義，但結果提示鉑類藥物對 BRCA 基因突變型 TNBC 也具有較好的療效，可在隨機對照研究中進一步探索上述方案。
聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）是一種核苷酸切除修復酶，通過識別 DNA 單鏈的斷點從而啟動修復。BRCA 基因是能夠通過同源重組修復途徑修復斷裂的 DNA 雙鏈的抑癌基因。有研究[18]表明，在 11.2% 的 TNBC 患者中檢測到 BRCA 基因的突變。Tutt 等[19]的研究團隊發現，BRCA1 基因突變的乳腺癌使用 PARP 抑制劑治療有效。Loibl 等[20]的研究提示，紫杉類、鉑類聯合 PARP 抑制劑可較單用紫杉類提高患者的病理完全緩解率，該研究將 634 例 TNBC 患者隨機分為紫杉醇+卡鉑+ veliparib（PARP 抑制劑）組（316 例）、紫杉醇+卡鉑組（160 例）及紫杉醇組（158 例），紫杉醇+卡鉑+veliparib 組比僅接受紫杉醇組取得了更高的病理完全緩解率（53% 比 31%，P<0.000 1），且 veliparib未明顯增加毒性，添加 PARP 抑制劑似乎具有良好的獲益效果，可能成為 TNBC 患者新輔助化療的組成部分。
以鉑類藥物為基礎的新輔助化療方案較傳統方案可使更多 TNBC 患者獲得病理完全緩解，鉑類藥物對 TNBC 的新輔助化療有著較好的應用前景，應進一步開展有關的臨床試驗探索合適的鉑類藥物聯合傳統化療方案，同時積極探索針對含 BRCA1/2 基因突變患者的治療方案，尋求更安全、有效的個性化治療方案。
3 放療
多項研究[21-24]表明，術后放療對 TNBC 的局部控制是有效的，治療效果與腫瘤局部浸潤程度相關，如 2017 年 Chen 等[21]評估了 2008～2012 年期間接受治療的 943 例 T1/T2 期 TNBC 患者的輔助放療與生存率間的關系，結論是術后放療對陽性淋巴結≥4 枚患者的總體生存率、無病生存率和局部無復發生存率均有改善（P=0.037、P=0.035、P=0.012），但對 1～3 枚陽性淋巴結的 TNBC 患者的總體生存率、無病生存率和局部無復發生存率均無明顯影響（P=0.849、P=0.860、P=0.162），進一步分析發現，行保乳手術+術后放療的 TNBC 患者的總體生存率、無病生存率和局部無復發生存率與單純行乳腺癌切除術患者相似（P=0.336、P=0.537、P=0.978）；羅佳寧等[22]的研究也得出了與 Chen 等[21]相同的結論，即對于≥4 枚陽性淋巴結的 T1/T2 期 TNBC 患者，術后放療是有益的；同時 Kindts 等[23]研究發現，術后不接受放療的 TNBC 患者較不論保乳術后或乳腺癌根治術后聯合放療的 TNBC 患者的特異性生存率顯著降低（75% 比 87%），局部復發率顯著增高（0.037 比 0.020）；Steward 等[24]共研究了 468 例 Ⅰ ～Ⅲ 期 TNBC 患者，其中 249 例接受了乳房腫瘤切除術，63 例接受了單純乳房切除術，156 例接受了改良根治術，有 263 例接受了輔助放療中乳房腫瘤切除術后 178 例、單純乳房切除術后 13 例、改良根治術后 72 例（P<0.000 1），在單變量試驗中對潛在混雜因素進行控制后，輔助放療與總隊列中總生存率的改善相關 ［HR=0.46，95%CI（0.31，0.68），P=0.000 1］，進一步分析發現，與接受單純乳房切除和單純改良根治術患者相比，術后接受放療顯著提高了乳房腫瘤切除患者的生存率 ［HR=0.30，95%CI（0.16，0.58），P=0.000 4］。
目前關于放療對 TNBC 的局部控制療效的研究比較有限，這些數據還需要大量的前瞻性試驗結果來驗證，為 TNBC 患者制定更加合理有效的局部治療方案提供依據。
4 靶向治療
乳腺癌的靶向治療從狹義上來說是指靶向藥物與腫瘤細胞表面的 HER-2 受體特異性結合，從而攻擊腫瘤細胞，但是 TNBC 患者缺乏 HER-2 受體的表達；而從廣義上來講則是針對參與腫瘤發生及發展過程的細胞信號傳導或其他生物學途徑的治療手段均可稱為靶向治療。因此，對于 TNBC 仍然存在靶向治療的說法。
程序性死亡受體（programmed death 1，PD-1）及其配體（programmed death ligand-1，PD-L1）是當下靶向治療的熱點[25-26]，它們是一種重要的人體免疫檢查點，負性調控人體免疫機制以避免自身免疫系統疾病的發生。PD-L1 可與腫瘤浸潤的淋巴細胞表面的 PD-1 分子結合，抑制淋巴細胞的功能及細胞因子的釋放，導致腫瘤細胞免疫逃逸的發生[27]。Ali 等[28]在 3 916 例腫瘤樣本中檢測出 PD-L1（包括免疫細胞或腫瘤細胞）在乳腺癌中的表達率約為 6.3%，而在 TNBC 增加至 19%。Mittendorf 等[29]通過癌癥基因組圖譜（TCGA）RNA 測序也得到了同 Ali 等[28]團隊一致的結果。上述結果可以看出，抑制 PD-1 與 PD-L1 結合可能是治療 TNBC 的一個潛在靶點。
Schmid 等[30-31]的研究團隊開展了一項國際多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機Ⅲ期臨床試驗研究，該研究共入組 902 例患者，試驗組（阿妥珠單抗聯合 nab-P 組）及對照組（安慰劑聯合 nab-P 組）各 451 例患者（中位隨訪時間 12.9 個月），在意向治療分析中，無進展生存時間中位數在試驗組和對照組分別為 7.2 個月和 5.5 個月 ［HR=0.80，95%CI（0.69，0.92），P=0.002］，總生存時間中位數在試驗組和對照組分別為 21.3 個月和 17.6 個月 ［HR=0.84，95%CI（0.69，1.02），P=0.08］；在 PD-L1 陽性患者中，無進展生存時間中位數在試驗組和對照組分別為 7.5 個月和 5.0 個月 ［HR=0.62，95%CI（0.49，0.78），P<0.001］，中位總生存時間分別為 25.0 個月和 15.5 個月 ［HR=0.62，95%CI（0.45，0.86），P<0.001］，該研究表明，TNBC 患者應用阿妥珠單抗聯合 nab-P 治療較單用 nab-P 治療具有良好的獲益，表現為無進展生存時間顯著延長，在 PD-L1 陽性患者中獲益更加明顯。阿妥珠單抗現已經獲得美國 FDA 加速批準，用于治療 PD-L1 陽性的轉移性 TNBC[32]。但是目前 PD-L1 表達檢測大都基于免疫細胞而非腫瘤細胞[33]，因此如何準確地檢測腫瘤組織中 PD-L1 的表達以及不同檢測方法的一致性還有待進一步研究。
近年來酪氨酸激酶抑制劑亦是研究的熱點，表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）都是具有酪氨酸激酶活性的受體，通過介導多種細胞信號通路來控制腫瘤細胞的增殖和轉移。Stringer-Reasor 等[34]通過 EGFR 抑制劑拉帕替尼聯合 PARP 抑制劑 veliparib 在治療局部晚期或轉移性 TNBC 的研究中認為，對于紫衫蒽環類治療失敗的局部晚期或轉移性 TNBC 患者，EGFR 抑制劑拉帕替尼聯合 PARP 抑制劑 veliparib 有一定抗腫瘤潛力，然而該研究僅納入 20 例局部晚期或轉移性 TNBC 患者，樣本數量較少，還需要進行進一步大樣本的臨床試驗研究。
蛋白激酶 B（PKB，又稱為 AKT）抑制劑也可能是潛在的治療方向。Dent 等團隊[35-36]有一項關于 AKT 抑制劑 ipatasertib（IPAT）聯合紫杉醇治療局部晚期 TNBC 患者的 Ⅱ 期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，結果提示，IPAT 聯合紫杉醇組患者有總生存期獲益傾向，中位總生存期延長約 5 個月，該研究的 Ⅲ 期臨床試驗正在進行中。
TNBC 因為缺乏特定的藥物靶點使得治療效果差，患者預后差。近年來雖然 TNBC 在靶向治療方面取得一定的進展，但真正進入臨床治療還欠缺太多循證依據。目前臨床上仍然缺乏特效的治療藥物和手段，許多臨床試驗正在研究中，希望有一天能給 TNBC 的患者帶來新的希望。
5 內分泌治療
傳統的內分泌治療是指針對 ER、PR 的特異性治療，而 TNBC 患者因 ER 及 PR 表達均陰性，故針對 ER 或 PR 的內分泌治療均不是推薦的治療方案。但近年來多項研究 TNBC 患者存在雄激素受體（AR）的廣泛表達，有學者提出將 AR 陽性型 TNBC 患者單獨細分為一個亞型，只是目前尚未達成共識，這為 TNBC 的內分泌治療提供了新的想法，針對 AR 的內分泌治療有望成為新型的有效治療方案。Traina 等[37]開展了一項 AR 抑制劑治療 AR 陽性晚期 TNBC 患者的Ⅱ期臨床研究，發現約 80% 的 TNBC 患者 AR 表達陽性，經過恩雜魯胺（AR 抑制劑）治療 6 個月后臨床獲益率可達 33%，中位無進展生存時間為 14 周。Lyons 等[38]團隊的研究入組了 38 例Ⅰ ～Ⅲ期 AR 表達陽性的 TNBC 患者，AR>10% 為 24 例，AR≤10% 為 14 例，結果發現，AR 陽性Ⅰ/Ⅱ期 TNBC 患者使用恩雜魯胺輔助治療具有較好的有效性、安全性和耐受性。上述研究結果提示，雖然對于 AR 陽性的 TNBC 患者一定程度上可受益于 AR 抑制劑的治療，但目前關于 AR 抑制劑治療 TNBC 的研究樣本量普遍較少，還需更多大樣本的臨床研究結果來支持 AR 抑制劑治療的有效性及安全性；并且還發現，試驗中經免疫組織化學測得的 TNBC 患者的 AR 陽性率存在一定差異，目前尚缺乏標準統一的檢驗方法，這是推動 AR 抑制劑治療 TNBC 亟待解決的重要問題。
6 小結與展望
TNBC 是一種具有高度侵襲性、轉移性和異質性的乳腺癌亞型，對傳統的內分泌治療無效，發病年齡早[3]，遠處轉移早，預后差，嚴重地威脅著人類的健康。近年來雖然 TNBC 在化療、靶向治療和內分泌治療方面取得了一定的進展，但真正能夠進入臨床階段的治療方案仍然面臨著許多考驗。隨著現代精準醫學的發展，隨著對 TNBC 生物學行為及相關信號通路的深入研究，隨著更多治療手段的優化和臨床試驗的開展，相信未來 TNBC 的診斷和治療將更加精準化和個體化，讓 TNBC 患者得到最優化的治療效果。
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