=–0.032 5x+66.003 2，P=0.020）的比例隨年份變化整體呈逐漸下降的趨勢；超適應證應用（
=–0.054 5x+110.174 6，P=0.002）的比例隨年份變化整體呈現下降的趨勢。新輔助治療方案及是否推薦不為空值的有效數據為 1 161 條，不同推薦意見組患者的新輔助治療使用率的差異有統計學意義（χ2=9.244，P=0.002）。患者依從性顯示為積極配合和被動接受，且新輔助治理方案顯示為單純放療、單純化療和放化療的有效數據為 470 條。積極配合與被動接受患者采用的新輔助治療方案的差異無統計學意義（χ2=0.537，P=0.841）。臨床緩解程度符合研究條件的有效數據為 388 條，其中完全緩解 121 條（31.2%），部分緩解 180 條（46.4%），疾病穩定 79 條（20.4%），疾病進展 8 條（2.1%），不同新輔助治療方案患者的臨床緩解程度比較差異無統計學意義（H=0.435，P=0.783）。腫瘤病理緩解等級 （TRG）符合研究條件的有效數據為 346 條，其中 TRG0 47 條（13.6%），TRG1 39 條（11.3%），TRG2 180 條（52.0%）和 TRG3 80 條（23.1%），不同新輔助治療方案患者的腫瘤 TRG 比較差異無統計學意義（H=1.816，P=0.518）。
引用本文： 劉健博, 由屹先, 鄒雨恒, 汪曉東, 李立. 數據庫輔助研究：結直腸癌新輔助治療的應用—基于DACCA的華西真實世界數據報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(12): 1467-1475. doi: 10.7507/1007-9424.201910057 復制
新輔助治療（neoadjuvant therapy）是目前針對進展期結直腸癌可能選擇性推薦的治療方式，無論是美國國立癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）還是中國臨床腫瘤協會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO），都對結腸癌和直腸癌的新輔助治療的適應證與方案給出了指南意見[1-2]。然而實際的臨床決策并非完全與指南一致，這可能受到諸多因素的影響[3]。新輔助治療應用的實際狀態，可能反映了某一區域醫療服務的方式方法，并有賴于真實世界研究（real world study，RWS）來證實。
華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer，DACCA）是華西醫院結直腸外科以 RWS 為思路和理念而建設的數據庫[4-12]，筆者團隊基于 DACCA 中的數據，整理并分析了該醫療中心結直腸癌的新輔助治療情況。
1 資料和方法
1.1 數據庫版本
本次數據分析選用的 DACCA 版本為 2019 年8 月 15 日更新版。本次分析通過了四川大學華西醫院倫理學委員會審核（編號：2019-140 號）。
1.2 收集的 DACCA 數據庫應用參數
本次研究選取的數據項目定義會在“數據庫建設”系列報道中詳細說明。本次研究所提取的數據列（lines）包括手術日期（operation date）、CT 評估準確性（accuracy of CT evaluation）、腫瘤部位（location of tumor）、緣距（distance to dendrite line）、分化（differentiation）、腫瘤病理學性質（pathologic nature of tumor）、梗阻（obstruction）、新策（新輔助策略，classification of neoadjuvant therapy）、新依（新輔助依從性，compliance of neoadjuvant treatment）、新輔方案（新輔助方案，strategy of neoadjuvant therapy）和病理腫瘤緩解等級（pathological tumor regression grade）。
1.3 新輔助治療的推薦標準
根據 NCCN[2]和 CSCO[1]指南中的界定，如直腸癌符合“臨床 TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期” “臨床分期為 T3 期伴有（或不伴有）累及環周切緣” “涵蓋有高風險（high risk）的臨床Ⅱ期”等諸多條件；結腸癌符合“伴有梗阻高風險” “臨床評估 T4b 期” “臨床判斷無法切除或不適宜手術者”等諸多條件，則可以選擇推薦行新輔助治療。
與華西 DACCA 數據庫可提取的數據列對應，可通過 CT 評估準確性數據列確定患者的臨床分期，并匹配指南中的Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。同時在臨床分期為Ⅱ期的篩選條件下，對應指南中的高危因素[4]，包括：“緣距”欄中結構化顯示為<3 cm 的數據行，分化和腫瘤病理性質兩欄結構化顯示為低分化腺癌（low differentiated adenocarcinoma）、黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma）和印戒細胞癌（signet-ring cell carcinoma）的數據行，臨床分期欄目中顯示信息含有T4b的數據行，梗阻一欄結構化顯示為多級別劃分的腸梗阻的數據行。經過以上篩選后的數據行，認為需推薦新輔助治療。推薦且實際應用新輔助治療被認定為符合推薦使用，不推薦且應用了新輔助治療被認定為超適應證應用。
1.4 DACCA 數據庫的篩選方案
根據本研究的需要，按以下順序進行篩選：① 從總數據行 22 860 條中刪除患者姓名一欄中的重復值，余下 16 032 條；② 剔除新輔方案一欄中為空白值的數據行，余下 4 514 條；③ 剔除病理性質未證實或為鱗癌、神經內分泌癌及其他非推薦放化療為主要治療手段的惡性腫瘤的數據行，余下4 194 條；④ 剔除腫瘤部位為空腸或回腸的數據行，余下 4 191 條。本次數據庫篩選完成時間為 2019 年 8 月 19 日。詳見圖 1。
圖1
示本研究的數據篩選過程
1.5 數據定義與研究相關數據清洗
為完成本研究的數據描述與分析，在華西 DACCA 數據庫的基本定義的基礎上，研究者對部分數據進行了歸類。具體如下。
1.5.1 保留數據源不調整的欄目
① 腫瘤部位：根據已篩選數據庫中腫瘤部位一欄的數據，統計描述構成比。具體分類方法參考李立既往手術學相關文章[13-14]。② 腫瘤到肛門齒狀線距離：根據已篩選數據庫中緣距一欄的數據，統計描述數據分布。其中正值表示腫瘤位于齒狀線以上，負值表示腫瘤位于齒狀線以下。③ 腫瘤病理學性質及分化程度：根據已篩選數據庫中腫瘤病理學性質和分化兩欄的數據，統計描述構成比。④ 腫瘤緩解等級（tumorregression grade，TRG）：根據已篩選數據庫中病理 TRG 一欄的數據，統計描述不同 TRG 分級患者的構成比。⑤ 梗阻：表示患者是否出現梗阻及其嚴重程度，其中 0 表示無梗阻，1～3 表示不全梗阻，4 及以上表示完全梗阻。
1.5.2 對數據源進行調整的欄目
① 術前 TNM 分期及臨床分期通過 CT 評估準確性一欄進行換算，拆分并分別確定其 T、N 及 M 分期，同時確定臨床分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期），并統計描述各項目構成比。② 是否推薦新輔助綜合考慮術前 TNM 分期、臨床分期和高危因素，分為是和否，即推薦和不推薦使用新輔助治療。③ 新輔助方案：根據已篩選數據庫中新輔方案一欄的數據，將其中依從性一欄顯示為中轉或拒絕者僅在此部分分析中刪除，其他數據統計描述構成比。④ 臨床緩解程度：具體評估方法在系列研究中已有說明[4]，劃分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。研究方法為統計描述構成比。⑤ 患者依從性：根據已篩選數據庫中新依一欄的數據，分為積極配合、被動接受、中轉和拒絕。⑥ 分化程度：根據數據庫中分化一欄的數據，將待定分化程度取更嚴重的分化程度進行調整，從而分成低、中和高。
1.6 統計學方法
本次 DACCA 數據庫分析的工具主要是應用 SPSS 23.0 和 Excel（Office 365，Microsoft，Redmond，WA，USA）。部分定性資料及全部定量資料的經典統計學描述和全部統計分析由 SPSS 23.0 完成，統計分析采用成組 χ2檢驗，Fisher 確切概率法及 Kruskal-Wallis H 檢驗。按年份百分比的趨勢圖及回歸分析采用 Excel 完成。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 新輔助治療與腫瘤學基本特點描述
2.1.1 術前 TNM 及臨床分期
基于術前 CT 評估準確性一欄的數據進行轉化后，T、N 及 M 分期的有效數據分別為 2 783、2 789 和 2 790 條。T 分期中 T0、T1、T2、T3 及 T4 期分別有 399（14.3%）、12（0.4%）、112（4.0%）、455（16.3%）和 1 805 條（64.9%）；N 分期中 N0、N1 和 N2 期分別有1 455（52.2%）、853（30.6%）和 481 條（17.2%）；M 分期中 M0 和 M1 期分別有 2 194 條（78.6%）和 596 條（21.4%）。臨床分期的有效數據為 2 811 條，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分別有 308（11.0%）、478（17.0%）、1 434（51.0%）和 591 條（21.0%）。
2.1.2 腫瘤部位
DACCA 數據庫中，腫瘤部位符合本研究的有效數據為 4 148 條。根據腫瘤部位進行劃分后，腫瘤位于直腸 3 123 條（75.3%），位于結腸 1 024 條（24.7%），未定位 1 條。詳細分類見表 1。
表1
腫瘤部位條數及百分比
2.1.3 腫瘤到肛門齒狀線距離
DACCA 數據庫中，腫瘤到肛門齒狀線距離符合研究條件的有效數據為 3 824 條，數據經分析不服從正態分布。腫瘤到肛門齒狀線距離的中位數為 7.0 cm，最小值和最大值分別為–1.0 cm 和 120.0 cm。其中腫瘤位置顯示為直腸時，符合研究條件的有效數據為 2 965 條，數據經分析不服從正態分布，腫瘤到肛門齒狀線距離的中位數為 5.0 cm，最小值和最大值分別為–1.0 cm 和 30.0 cm。
2.1.4 腫瘤病理學性質
DACCA 數據庫中，腫瘤病理學性質符合研究條件的有效數據為 4 191 條，包括腺癌 3 410 條（81.4%）、黏液腺癌 676 條（16.1%）和印戒細胞癌 105 條（2.5%）。
2.1.5 腫瘤分化程度
DACCA 數據庫中，腫瘤分化程度符合研究條件的有效數據為 3 676 條，其中低 1 158 條（31.5%），中 2 447 條（66.6%），高 71 條（1.9%）。
2.1.6 新輔助方案
DACCA 數據庫中，新輔助方案符合研究條件的有效數據為 4 090 條，其中確定未行新輔助治療 2 251 條（55.1%）。確定應用新輔助治療的 1 839 條（44.9%）中，根據具體方案劃分為單純放療 11 條（0.6%），單純化療 1 757 條（95.5%），放化療 71 條（3.9%）。
2.1.7 患者依從性
DACCA 數據庫中，患者依從性符合研究條件的有效數據為 499 條，其中積極配合 211 條（42.3%），被動接受 269 條（53.9%），拒絕 18 條（3.6%），中轉 1 條（0.2%）。
2.2 腫瘤病理學特征與新輔助治療選擇的關系
DACCA 數據庫中，腫瘤病理學性質不為空且新輔助方案為單純化療、單純放療或放化療的有效數據共 1 839 條，其中印戒細胞癌 50 條（2.7%），黏液腺癌 299 條（16.3%），腺癌 1 490 條（81.0%）。各種病理學特征選用的新輔助治療方案的差異有統計學意義（χ2=9.138，P=0.041）。即可以認為，對于不同的病理學特征采用的新輔助治療方法不全相同。詳見表 2。
表2
腫瘤病理學類型與新輔助治療選擇的關系［條（%）］ *
2.3 新輔助治療推薦與選擇的特點
DACCA 數據庫中，新輔助治療方案不為空值的數據行中，推薦和不推薦使用新輔助治療分別有 2 255 條（82.3%）和 486 條（17.7%）。
2.3.1 新輔助治療合理推薦與超適應證應用的趨勢
除去手術日期一欄為空值的數據行，推薦和不推薦使用新輔助治療的有效數據行分別為 2 234 條（82.1%）和 486 條（17.9%）。本研究數據經篩選后，在能提供關聯日期的 2007 年至 2019 年期間，新輔助治療符合推薦及超適應證應用的比例隨時間變化的趨勢詳見圖 2a 和圖 2b。
圖2
推薦新輔助治療且符合推薦指征比例和推薦新輔助治療為超適應證比例的年份變化
a 和 b：推薦新輔助治療且符合推薦指征比例（a）和推薦新輔助治療為超適應證比例（b）的年份變化，條柱中數字為具體條數；c 和 d：推薦新輔助治療且符合推薦指征比例（c）和推薦新輔助治療為超適應證比例（d）變化趨勢的回歸分析
在數據量較多的年份中，即完成新輔助治療的患者中，除去 2008 年（3 條），符合推薦指征的患者占比為 27.4%～67.6%，平均 47.4%；除去 2007 年（1 條）與 2008 年（2 條），不符合推薦指征卻推薦的患者（超適應證應用）占比為 7.3%～70.0%，平均 39.8%。
通過回歸分析，符合推薦（
= –0.032 5x+66.003 2，P=0.020）的比例隨年份變化，整體呈逐漸下降的趨勢；超適應證應用（
= –0.054 5x+110.174 6，P=0.002）的比例隨年份變化，整體呈現下降的趨勢。見圖 2c 和圖 2d。
2.3.2 是否推薦新輔助治療與新輔助治療選擇的關系
DACCA 數據庫中，新輔助治療方案及是否推薦不為空值的有效數據為 1 161 條。針對醫生推薦是否推薦新輔助治療和患者是否最終接受并應用了新輔助治療的關系進行分析，結果不同推薦意見組患者的新輔助治療使用率的差異有統計學意義（χ2=9.244，P=0.002），即在推薦和不推薦使用新輔助治療的 2 組患者中，前者最終使用了新輔助治療的患者比例更高，而后者未使用新輔助治療患者的比例更高。詳見表 3。
表3
新輔助治療推薦與患者最終選擇行為的關系［條（%）］ *
2.4 新輔助治療的患者依從性
DACCA 數據庫中，患者依從性顯示為積極配合和被動接受且新輔助治理方案顯示為單純放療、單純化療和放化療的有效數據為 470 條。積極配合與被動接受患者采用的新輔助治療方案的差異無統計學意義（χ2=0.537，P=0.841），即無論患者依從性是積極配合還是被動接受，選用的新輔助治療方案的構成比無明顯差異。詳見表 4。
表4
新輔助治療患者依從性的特點［條（%）］ *
2.5 新輔助治療的效果評價
2.5.1 臨床緩解程度
DACCA 數據庫中，臨床緩解程度符合研究條件的有效數據為 388 條，其中 CR 121 條（131.2%），PR 180 條（46.4%），SD 79 條（20.4%），PD 8 條（2.1%）。新輔助治療方案與臨床緩解程度關系的分析結果表明，不同新輔助治療方案患者的臨床緩解程度比較差異無統計學意義（H=0.435，P=0.783），即不同治療方案的臨床緩解程度無顯著不同。詳見表 5。
表5
新輔助治療方案與臨床緩解程度的關系［條（%）］ *
2.5.2 腫瘤 TRG
DACCA 數據庫中，腫瘤 TRG 符合研究條件的有效數據 346 例，其中 TRG0 47 條（13.6%），TRG1 39 條（11.3%），TRG2 180 條（52.0%）和 TRG3 80 條（23.1%）。新輔助治療方案與腫瘤 TRG 程度關系的分析結果表明，不同新輔助治療方案患者的腫瘤 TRG 程度比較差異無統計學意義（H=1.816，P=0.518），即不同治療方案的腫瘤 TRG 程度無顯著不同。詳見表 6。
表6
新輔助治療方案與腫瘤病理緩解程度的關系［條（%）］ *
3 討論
3.1 DACCA 數據庫反映的新輔助治療應用情況
從 DACCA 數據庫解析的真實世界研究中，我們希望探究的是西部區域中心醫院新輔助治療的應用特點。這是一個相對比較復雜的問題。從表面上分析，新輔助治療的條件，可能會參考 NCCN、CSCO 等一系列重要協會的指南[1-2]，其中重要的是對患者基本體質和術前分期的判斷[15]。但真實世界所能反映的問題，則是除去了這些指南性質的因素，可能包含了醫生和患者作為行為主體的特點，比如醫生是否作出這個決定，患者是否接受這個決定，醫生是否將手術治療作為了優先策略，患者是否積極要求進行治療[16]。因為，畢竟指南并非法規[1]，存在有人為主導的干擾；還可能包括經濟學的因素[17]，如患者的醫療保險和商業保險的狀態，子女在父母就診期間對于經濟的支持能力，對于選擇強化治療過程中經濟負擔的承受能力；此外，還可能包括社會學[18]和管理學[19]的因素，如患者的異地就醫是否方便，是否對于新輔助治療這樣的方案有充分的理解與支持，醫院和醫生對于新輔助治療選擇過程中是否有綜合策略的安排；甚至可能有醫療主客觀診斷效能的問題，如影像學 CT/MRI 評估分期的準確性[20-21]，直腸癌患者肛門指檢的臨床分期（clinical staging，CS）判斷[22]，以及對于結直腸癌高風險因素的爭論[23]等等。
我們從以上的思路去分析這個問題，則可能還需要在 DACCA 數據庫的基礎上，延展更多的關聯數據庫才能達成。而對數據庫本身的分析，則反映一個群體內、一個時間段內的真實表象，只能幫助我們為探究新輔助治療的真相提供一扇門。從數據庫反映的情況看，西部區域中心醫院的數據中能達到Ⅲ～Ⅳ期術前分期的結直腸癌患者，占比可以高達 72%（術前Ⅲ期 1 434 條，Ⅳ期 591 條）。也就是可以比較粗略的判斷，初診的結直腸癌患者中這個比例的人群都有需要安排新輔助治療。結合前期我們對于 DACCA 數據庫中術前分期契合度建設與分析的講解，衡量高風險Ⅱ期和可能存在的診斷不符合率，術前需要安排新輔助治療的患者也有大約 70%。這一方面反映了我國結直腸癌初診時期，分期水平就較高的實際情況[24]，也說明對于新輔助治療的需求確實較大。
新輔助治療結直腸癌的方式，引入我國并快速發展的時間為最近的 15 年[25]。對于是否規范的理解可以是多方面的，正如上述所說，可分析的因素有很多。但從真實數據表象上看，無論是新輔助化療還是新輔助放化療，在結直腸癌患者中都有應用；但是總體來說，新輔助化療的患者占比更高（在不同病理性質的患者中，均大于 90%）。這可能也反映了這個地區的特點。在本數據展示的醫療覆蓋區域內，具有患者跨地區就醫不便、醫療資源更集中在中心大型城市、醫療技術地方不均衡性等特點[26]，使得在臨床上，新輔助化療的方式更容易被患者所接受，從而得到更多醫生和患者的理解與使用。從 DACCA 數據庫建設的角度，腫瘤內科和其他腫瘤專科醫院的數據融合工作還在進行中。所以，待進一步完善 DACCA 數據庫，可能真實世界的數據分析結果又會有所區別。因此通過分析數據庫，與國外對于新輔助放化療（含新輔助放療）的研究報道進行比較，我們也可以理解其中的差異所在，這也正是真實世界的研究特點。
3.2 新輔助治療中醫生與患者的行為特點
在解析新輔助治療的行為特點時，本研究考慮了兩個問題：① 本來應該做，實際上有沒有做？② 本來應該不做，實際上有沒有做？這是一個醫患互動后的結果。恰好 DACCA 數據庫具有以“行為-結果”模型為理念的特點，我們可以通過一些數據整合，能探究到這兩個問題的答案。
“本來應該做”，實際上醫生沒有推薦，就是指有術前分期條件者是否有醫生推薦的信息，這一點 DACCA 數據庫還不能滿足分析。而在已經有新輔助治療方案的患者中，通過對比術前分期，則可以判斷：已做新輔助治療的結直腸癌患者的分期特點，與指南推薦的分期特點，所比較的一致性。結果可以看見，符合新輔助治療指南（以術前分期為基礎條件[15]）的患者，多年來沒有超過 70%，而且并沒有隨年代的變化呈現逐步提高的趨勢。可以理解，除去前述描述的諸多主客觀原因和數據庫的完善程度外，更多結直腸癌患者的新輔助治療決策，還屬于爭議區間內。也就是沒有符合新輔助治療指南的要求時，醫生和患者為什么最終做出了要行新輔助治療的決定，是什么原因所致？這其中還有大量的數據黑箱（數據黑箱，是指在已經知曉兩條數據之間有關系時，這兩條數據之間是如何建立關系的過程，尚未被披露的未知區域）并未揭示，還有賴于數據庫的進一步挖掘。
但與此接近的問題：新輔助治療的超適應證使用，則可能更能反映“規范化”這一概念[27]。DACCA 數據庫中對于推薦新輔助治療的患者，通過回顧對比患者對應的術前分期，則可能發現有超適應證的問題，可以發現：這樣的患者的總數不僅不多，而且占比還在快速的降低，到 2019 年已經低于 10%。這不僅是一個關于規范化治療的好消息，更多的還表示真實世界的狀態下，人群對于“合理”臨床決策行為的接納[28]。這是積極促進醫療資源有效利用的重要前提。
從患者的角度出發，由于 DACCA 數據庫采集了患者的行為信息，讓我們可以得知，當醫生給出新輔助治療推薦時，患者的基本態度。我們可以很明確地發現，醫生的推薦仍舊具有較強的引導性。無論新輔助治療的方案為哪種，對于醫生推薦新輔助治療時，患者的總體接受度還是高達 90% 以上。可以初步地判斷，該地區范圍內結直腸癌患者對于醫療決策的結果有較高的認同。但這可能只反映了區域中心醫療機構的特點，如果能在 DACCA 數據庫完成省市一級更多的醫療機構數據的共享后，再對此進行分析，可能還會對于醫療決策后患者的接受度有更為準確的判斷。
3.3 DACCA 數據庫提示的新輔助治療的效果
在既往的新輔助研究中，本研究團隊對于新輔助的報道結果已經有所展示。追溯到 2005–2010 年期間的早期報道，重點闡述了新輔助治療對于手術相關風險的影響[29-39]。而到近年來，單純新輔助化療的方案已經做出了較大的改革和調整。新的單純新輔助化療的方案，被提示可以讓結直腸癌患者新輔助治療后的 cPR 率達到 13.3%，盡管與國際大型臨床研究所報道的新輔助放化療結果存在一定差距（cPR 率為 17.8%～18.1%），卻也是一個可以接受的效果[4, 40-41]。
本次基于 DACCA 數據庫的真實世界報道，展示了新輔助治療的整體效果。根據主要的數據顯示，在 2005–2019 年期間的新輔助治療病例中，可以達到臨床 CR 的結直腸癌患者占 31.2%（121/388），病理 CR 的結直腸癌患者占 13.6%（47/346）。這一水平整體來看也還不能達到國際相關研究報道數據[40-41]。這就引發了研究者對于該區域結直腸癌患者新輔助治療的進一步思考。盡管在與國際上類似研究的比較中，cPR 的結果并不算非常滿意[40-41]，但是是否在本區域內推行新輔助化療，可能會比新輔助放化療（含新輔助放療）更具有優勢呢？這個問題，在本次真實世界的數據中得到一定的提示。在 DACCA 數據庫未來的擴展中，將錄入更多的接受其他新輔助治療方案的患者，并與單純新輔助化療患者進行比較，當同期、同質且接受新輔助放化療的患者納入后，可能我們可以更好地得出結論。這或許能為我國在某些區域提供新輔助治療方案的指南修正，提供重要的思路。
本研究為基于 DACCA 數據庫的新輔助治療總體狀態的分析研究，下一步我們還可以在此基礎上進一步分析新輔助治療中醫生和患者的行為、誘發因素以及所致結果。這些分析可能能為我們更為全面地揭示新輔助治療的真實效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉健博主要負責數據提取、統計分析、文章撰寫以及投稿工作；由屹先主要負責部分表數據篩選及文章修改；鄒雨恒主要負責部分數據篩選；汪曉東主要負責數據庫提供、文章修改以及部分文章撰寫；李立主要負責理論建立、DACCA 數據庫構建、系列文章分段設計以及數據解讀。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院倫理學委員會審核并同意（批準文號：2019-140 號）。
新輔助治療（neoadjuvant therapy）是目前針對進展期結直腸癌可能選擇性推薦的治療方式，無論是美國國立癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）還是中國臨床腫瘤協會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO），都對結腸癌和直腸癌的新輔助治療的適應證與方案給出了指南意見[1-2]。然而實際的臨床決策并非完全與指南一致，這可能受到諸多因素的影響[3]。新輔助治療應用的實際狀態，可能反映了某一區域醫療服務的方式方法，并有賴于真實世界研究（real world study，RWS）來證實。
華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer，DACCA）是華西醫院結直腸外科以 RWS 為思路和理念而建設的數據庫[4-12]，筆者團隊基于 DACCA 中的數據，整理并分析了該醫療中心結直腸癌的新輔助治療情況。
1 資料和方法
1.1 數據庫版本
本次數據分析選用的 DACCA 版本為 2019 年8 月 15 日更新版。本次分析通過了四川大學華西醫院倫理學委員會審核（編號：2019-140 號）。
1.2 收集的 DACCA 數據庫應用參數
本次研究選取的數據項目定義會在“數據庫建設”系列報道中詳細說明。本次研究所提取的數據列（lines）包括手術日期（operation date）、CT 評估準確性（accuracy of CT evaluation）、腫瘤部位（location of tumor）、緣距（distance to dendrite line）、分化（differentiation）、腫瘤病理學性質（pathologic nature of tumor）、梗阻（obstruction）、新策（新輔助策略，classification of neoadjuvant therapy）、新依（新輔助依從性，compliance of neoadjuvant treatment）、新輔方案（新輔助方案，strategy of neoadjuvant therapy）和病理腫瘤緩解等級（pathological tumor regression grade）。
1.3 新輔助治療的推薦標準
根據 NCCN[2]和 CSCO[1]指南中的界定，如直腸癌符合“臨床 TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期” “臨床分期為 T3 期伴有（或不伴有）累及環周切緣” “涵蓋有高風險（high risk）的臨床Ⅱ期”等諸多條件；結腸癌符合“伴有梗阻高風險” “臨床評估 T4b 期” “臨床判斷無法切除或不適宜手術者”等諸多條件，則可以選擇推薦行新輔助治療。
與華西 DACCA 數據庫可提取的數據列對應，可通過 CT 評估準確性數據列確定患者的臨床分期，并匹配指南中的Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。同時在臨床分期為Ⅱ期的篩選條件下，對應指南中的高危因素[4]，包括：“緣距”欄中結構化顯示為<3 cm 的數據行，分化和腫瘤病理性質兩欄結構化顯示為低分化腺癌（low differentiated adenocarcinoma）、黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma）和印戒細胞癌（signet-ring cell carcinoma）的數據行，臨床分期欄目中顯示信息含有T4b的數據行，梗阻一欄結構化顯示為多級別劃分的腸梗阻的數據行。經過以上篩選后的數據行，認為需推薦新輔助治療。推薦且實際應用新輔助治療被認定為符合推薦使用，不推薦且應用了新輔助治療被認定為超適應證應用。
1.4 DACCA 數據庫的篩選方案
根據本研究的需要，按以下順序進行篩選：① 從總數據行 22 860 條中刪除患者姓名一欄中的重復值，余下 16 032 條；② 剔除新輔方案一欄中為空白值的數據行，余下 4 514 條；③ 剔除病理性質未證實或為鱗癌、神經內分泌癌及其他非推薦放化療為主要治療手段的惡性腫瘤的數據行，余下4 194 條；④ 剔除腫瘤部位為空腸或回腸的數據行，余下 4 191 條。本次數據庫篩選完成時間為 2019 年 8 月 19 日。詳見圖 1。
圖1
示本研究的數據篩選過程
1.5 數據定義與研究相關數據清洗
為完成本研究的數據描述與分析，在華西 DACCA 數據庫的基本定義的基礎上，研究者對部分數據進行了歸類。具體如下。
1.5.1 保留數據源不調整的欄目
① 腫瘤部位：根據已篩選數據庫中腫瘤部位一欄的數據，統計描述構成比。具體分類方法參考李立既往手術學相關文章[13-14]。② 腫瘤到肛門齒狀線距離：根據已篩選數據庫中緣距一欄的數據，統計描述數據分布。其中正值表示腫瘤位于齒狀線以上，負值表示腫瘤位于齒狀線以下。③ 腫瘤病理學性質及分化程度：根據已篩選數據庫中腫瘤病理學性質和分化兩欄的數據，統計描述構成比。④ 腫瘤緩解等級（tumorregression grade，TRG）：根據已篩選數據庫中病理 TRG 一欄的數據，統計描述不同 TRG 分級患者的構成比。⑤ 梗阻：表示患者是否出現梗阻及其嚴重程度，其中 0 表示無梗阻，1～3 表示不全梗阻，4 及以上表示完全梗阻。
1.5.2 對數據源進行調整的欄目
① 術前 TNM 分期及臨床分期通過 CT 評估準確性一欄進行換算，拆分并分別確定其 T、N 及 M 分期，同時確定臨床分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期），并統計描述各項目構成比。② 是否推薦新輔助綜合考慮術前 TNM 分期、臨床分期和高危因素，分為是和否，即推薦和不推薦使用新輔助治療。③ 新輔助方案：根據已篩選數據庫中新輔方案一欄的數據，將其中依從性一欄顯示為中轉或拒絕者僅在此部分分析中刪除，其他數據統計描述構成比。④ 臨床緩解程度：具體評估方法在系列研究中已有說明[4]，劃分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。研究方法為統計描述構成比。⑤ 患者依從性：根據已篩選數據庫中新依一欄的數據，分為積極配合、被動接受、中轉和拒絕。⑥ 分化程度：根據數據庫中分化一欄的數據，將待定分化程度取更嚴重的分化程度進行調整，從而分成低、中和高。
1.6 統計學方法
本次 DACCA 數據庫分析的工具主要是應用 SPSS 23.0 和 Excel（Office 365，Microsoft，Redmond，WA，USA）。部分定性資料及全部定量資料的經典統計學描述和全部統計分析由 SPSS 23.0 完成，統計分析采用成組 χ2檢驗，Fisher 確切概率法及 Kruskal-Wallis H 檢驗。按年份百分比的趨勢圖及回歸分析采用 Excel 完成。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 新輔助治療與腫瘤學基本特點描述
2.1.1 術前 TNM 及臨床分期
基于術前 CT 評估準確性一欄的數據進行轉化后，T、N 及 M 分期的有效數據分別為 2 783、2 789 和 2 790 條。T 分期中 T0、T1、T2、T3 及 T4 期分別有 399（14.3%）、12（0.4%）、112（4.0%）、455（16.3%）和 1 805 條（64.9%）；N 分期中 N0、N1 和 N2 期分別有1 455（52.2%）、853（30.6%）和 481 條（17.2%）；M 分期中 M0 和 M1 期分別有 2 194 條（78.6%）和 596 條（21.4%）。臨床分期的有效數據為 2 811 條，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分別有 308（11.0%）、478（17.0%）、1 434（51.0%）和 591 條（21.0%）。
2.1.2 腫瘤部位
DACCA 數據庫中，腫瘤部位符合本研究的有效數據為 4 148 條。根據腫瘤部位進行劃分后，腫瘤位于直腸 3 123 條（75.3%），位于結腸 1 024 條（24.7%），未定位 1 條。詳細分類見表 1。
表1
腫瘤部位條數及百分比
2.1.3 腫瘤到肛門齒狀線距離
DACCA 數據庫中，腫瘤到肛門齒狀線距離符合研究條件的有效數據為 3 824 條，數據經分析不服從正態分布。腫瘤到肛門齒狀線距離的中位數為 7.0 cm，最小值和最大值分別為–1.0 cm 和 120.0 cm。其中腫瘤位置顯示為直腸時，符合研究條件的有效數據為 2 965 條，數據經分析不服從正態分布，腫瘤到肛門齒狀線距離的中位數為 5.0 cm，最小值和最大值分別為–1.0 cm 和 30.0 cm。
2.1.4 腫瘤病理學性質
DACCA 數據庫中，腫瘤病理學性質符合研究條件的有效數據為 4 191 條，包括腺癌 3 410 條（81.4%）、黏液腺癌 676 條（16.1%）和印戒細胞癌 105 條（2.5%）。
2.1.5 腫瘤分化程度
DACCA 數據庫中，腫瘤分化程度符合研究條件的有效數據為 3 676 條，其中低 1 158 條（31.5%），中 2 447 條（66.6%），高 71 條（1.9%）。
2.1.6 新輔助方案
DACCA 數據庫中，新輔助方案符合研究條件的有效數據為 4 090 條，其中確定未行新輔助治療 2 251 條（55.1%）。確定應用新輔助治療的 1 839 條（44.9%）中，根據具體方案劃分為單純放療 11 條（0.6%），單純化療 1 757 條（95.5%），放化療 71 條（3.9%）。
2.1.7 患者依從性
DACCA 數據庫中，患者依從性符合研究條件的有效數據為 499 條，其中積極配合 211 條（42.3%），被動接受 269 條（53.9%），拒絕 18 條（3.6%），中轉 1 條（0.2%）。
2.2 腫瘤病理學特征與新輔助治療選擇的關系
DACCA 數據庫中，腫瘤病理學性質不為空且新輔助方案為單純化療、單純放療或放化療的有效數據共 1 839 條，其中印戒細胞癌 50 條（2.7%），黏液腺癌 299 條（16.3%），腺癌 1 490 條（81.0%）。各種病理學特征選用的新輔助治療方案的差異有統計學意義（χ2=9.138，P=0.041）。即可以認為，對于不同的病理學特征采用的新輔助治療方法不全相同。詳見表 2。
表2
腫瘤病理學類型與新輔助治療選擇的關系［條（%）］ *
2.3 新輔助治療推薦與選擇的特點
DACCA 數據庫中，新輔助治療方案不為空值的數據行中，推薦和不推薦使用新輔助治療分別有 2 255 條（82.3%）和 486 條（17.7%）。
2.3.1 新輔助治療合理推薦與超適應證應用的趨勢
除去手術日期一欄為空值的數據行，推薦和不推薦使用新輔助治療的有效數據行分別為 2 234 條（82.1%）和 486 條（17.9%）。本研究數據經篩選后，在能提供關聯日期的 2007 年至 2019 年期間，新輔助治療符合推薦及超適應證應用的比例隨時間變化的趨勢詳見圖 2a 和圖 2b。
圖2
推薦新輔助治療且符合推薦指征比例和推薦新輔助治療為超適應證比例的年份變化
a 和 b：推薦新輔助治療且符合推薦指征比例（a）和推薦新輔助治療為超適應證比例（b）的年份變化，條柱中數字為具體條數；c 和 d：推薦新輔助治療且符合推薦指征比例（c）和推薦新輔助治療為超適應證比例（d）變化趨勢的回歸分析
在數據量較多的年份中，即完成新輔助治療的患者中，除去 2008 年（3 條），符合推薦指征的患者占比為 27.4%～67.6%，平均 47.4%；除去 2007 年（1 條）與 2008 年（2 條），不符合推薦指征卻推薦的患者（超適應證應用）占比為 7.3%～70.0%，平均 39.8%。
通過回歸分析，符合推薦（= –0.032 5x+66.003 2，P=0.020）的比例隨年份變化，整體呈逐漸下降的趨勢；超適應證應用（= –0.054 5x+110.174 6，P=0.002）的比例隨年份變化，整體呈現下降的趨勢。見圖 2c 和圖 2d。
2.3.2 是否推薦新輔助治療與新輔助治療選擇的關系
DACCA 數據庫中，新輔助治療方案及是否推薦不為空值的有效數據為 1 161 條。針對醫生推薦是否推薦新輔助治療和患者是否最終接受并應用了新輔助治療的關系進行分析，結果不同推薦意見組患者的新輔助治療使用率的差異有統計學意義（χ2=9.244，P=0.002），即在推薦和不推薦使用新輔助治療的 2 組患者中，前者最終使用了新輔助治療的患者比例更高，而后者未使用新輔助治療患者的比例更高。詳見表 3。
表3
新輔助治療推薦與患者最終選擇行為的關系［條（%）］ *
2.4 新輔助治療的患者依從性
DACCA 數據庫中，患者依從性顯示為積極配合和被動接受且新輔助治理方案顯示為單純放療、單純化療和放化療的有效數據為 470 條。積極配合與被動接受患者采用的新輔助治療方案的差異無統計學意義（χ2=0.537，P=0.841），即無論患者依從性是積極配合還是被動接受，選用的新輔助治療方案的構成比無明顯差異。詳見表 4。
表4
新輔助治療患者依從性的特點［條（%）］ *
2.5 新輔助治療的效果評價
2.5.1 臨床緩解程度
DACCA 數據庫中，臨床緩解程度符合研究條件的有效數據為 388 條，其中 CR 121 條（131.2%），PR 180 條（46.4%），SD 79 條（20.4%），PD 8 條（2.1%）。新輔助治療方案與臨床緩解程度關系的分析結果表明，不同新輔助治療方案患者的臨床緩解程度比較差異無統計學意義（H=0.435，P=0.783），即不同治療方案的臨床緩解程度無顯著不同。詳見表 5。
表5
新輔助治療方案與臨床緩解程度的關系［條（%）］ *
2.5.2 腫瘤 TRG
DACCA 數據庫中，腫瘤 TRG 符合研究條件的有效數據 346 例，其中 TRG0 47 條（13.6%），TRG1 39 條（11.3%），TRG2 180 條（52.0%）和 TRG3 80 條（23.1%）。新輔助治療方案與腫瘤 TRG 程度關系的分析結果表明，不同新輔助治療方案患者的腫瘤 TRG 程度比較差異無統計學意義（H=1.816，P=0.518），即不同治療方案的腫瘤 TRG 程度無顯著不同。詳見表 6。
表6
新輔助治療方案與腫瘤病理緩解程度的關系［條（%）］ *
3 討論
3.1 DACCA 數據庫反映的新輔助治療應用情況
從 DACCA 數據庫解析的真實世界研究中，我們希望探究的是西部區域中心醫院新輔助治療的應用特點。這是一個相對比較復雜的問題。從表面上分析，新輔助治療的條件，可能會參考 NCCN、CSCO 等一系列重要協會的指南[1-2]，其中重要的是對患者基本體質和術前分期的判斷[15]。但真實世界所能反映的問題，則是除去了這些指南性質的因素，可能包含了醫生和患者作為行為主體的特點，比如醫生是否作出這個決定，患者是否接受這個決定，醫生是否將手術治療作為了優先策略，患者是否積極要求進行治療[16]。因為，畢竟指南并非法規[1]，存在有人為主導的干擾；還可能包括經濟學的因素[17]，如患者的醫療保險和商業保險的狀態，子女在父母就診期間對于經濟的支持能力，對于選擇強化治療過程中經濟負擔的承受能力；此外，還可能包括社會學[18]和管理學[19]的因素，如患者的異地就醫是否方便，是否對于新輔助治療這樣的方案有充分的理解與支持，醫院和醫生對于新輔助治療選擇過程中是否有綜合策略的安排；甚至可能有醫療主客觀診斷效能的問題，如影像學 CT/MRI 評估分期的準確性[20-21]，直腸癌患者肛門指檢的臨床分期（clinical staging，CS）判斷[22]，以及對于結直腸癌高風險因素的爭論[23]等等。
我們從以上的思路去分析這個問題，則可能還需要在 DACCA 數據庫的基礎上，延展更多的關聯數據庫才能達成。而對數據庫本身的分析，則反映一個群體內、一個時間段內的真實表象，只能幫助我們為探究新輔助治療的真相提供一扇門。從數據庫反映的情況看，西部區域中心醫院的數據中能達到Ⅲ～Ⅳ期術前分期的結直腸癌患者，占比可以高達 72%（術前Ⅲ期 1 434 條，Ⅳ期 591 條）。也就是可以比較粗略的判斷，初診的結直腸癌患者中這個比例的人群都有需要安排新輔助治療。結合前期我們對于 DACCA 數據庫中術前分期契合度建設與分析的講解，衡量高風險Ⅱ期和可能存在的診斷不符合率，術前需要安排新輔助治療的患者也有大約 70%。這一方面反映了我國結直腸癌初診時期，分期水平就較高的實際情況[24]，也說明對于新輔助治療的需求確實較大。
新輔助治療結直腸癌的方式，引入我國并快速發展的時間為最近的 15 年[25]。對于是否規范的理解可以是多方面的，正如上述所說，可分析的因素有很多。但從真實數據表象上看，無論是新輔助化療還是新輔助放化療，在結直腸癌患者中都有應用；但是總體來說，新輔助化療的患者占比更高（在不同病理性質的患者中，均大于 90%）。這可能也反映了這個地區的特點。在本數據展示的醫療覆蓋區域內，具有患者跨地區就醫不便、醫療資源更集中在中心大型城市、醫療技術地方不均衡性等特點[26]，使得在臨床上，新輔助化療的方式更容易被患者所接受，從而得到更多醫生和患者的理解與使用。從 DACCA 數據庫建設的角度，腫瘤內科和其他腫瘤專科醫院的數據融合工作還在進行中。所以，待進一步完善 DACCA 數據庫，可能真實世界的數據分析結果又會有所區別。因此通過分析數據庫，與國外對于新輔助放化療（含新輔助放療）的研究報道進行比較，我們也可以理解其中的差異所在，這也正是真實世界的研究特點。
3.2 新輔助治療中醫生與患者的行為特點
在解析新輔助治療的行為特點時，本研究考慮了兩個問題：① 本來應該做，實際上有沒有做？② 本來應該不做，實際上有沒有做？這是一個醫患互動后的結果。恰好 DACCA 數據庫具有以“行為-結果”模型為理念的特點，我們可以通過一些數據整合，能探究到這兩個問題的答案。
“本來應該做”，實際上醫生沒有推薦，就是指有術前分期條件者是否有醫生推薦的信息，這一點 DACCA 數據庫還不能滿足分析。而在已經有新輔助治療方案的患者中，通過對比術前分期，則可以判斷：已做新輔助治療的結直腸癌患者的分期特點，與指南推薦的分期特點，所比較的一致性。結果可以看見，符合新輔助治療指南（以術前分期為基礎條件[15]）的患者，多年來沒有超過 70%，而且并沒有隨年代的變化呈現逐步提高的趨勢。可以理解，除去前述描述的諸多主客觀原因和數據庫的完善程度外，更多結直腸癌患者的新輔助治療決策，還屬于爭議區間內。也就是沒有符合新輔助治療指南的要求時，醫生和患者為什么最終做出了要行新輔助治療的決定，是什么原因所致？這其中還有大量的數據黑箱（數據黑箱，是指在已經知曉兩條數據之間有關系時，這兩條數據之間是如何建立關系的過程，尚未被披露的未知區域）并未揭示，還有賴于數據庫的進一步挖掘。
但與此接近的問題：新輔助治療的超適應證使用，則可能更能反映“規范化”這一概念[27]。DACCA 數據庫中對于推薦新輔助治療的患者，通過回顧對比患者對應的術前分期，則可能發現有超適應證的問題，可以發現：這樣的患者的總數不僅不多，而且占比還在快速的降低，到 2019 年已經低于 10%。這不僅是一個關于規范化治療的好消息，更多的還表示真實世界的狀態下，人群對于“合理”臨床決策行為的接納[28]。這是積極促進醫療資源有效利用的重要前提。
從患者的角度出發，由于 DACCA 數據庫采集了患者的行為信息，讓我們可以得知，當醫生給出新輔助治療推薦時，患者的基本態度。我們可以很明確地發現，醫生的推薦仍舊具有較強的引導性。無論新輔助治療的方案為哪種，對于醫生推薦新輔助治療時，患者的總體接受度還是高達 90% 以上。可以初步地判斷，該地區范圍內結直腸癌患者對于醫療決策的結果有較高的認同。但這可能只反映了區域中心醫療機構的特點，如果能在 DACCA 數據庫完成省市一級更多的醫療機構數據的共享后，再對此進行分析，可能還會對于醫療決策后患者的接受度有更為準確的判斷。
3.3 DACCA 數據庫提示的新輔助治療的效果
在既往的新輔助研究中，本研究團隊對于新輔助的報道結果已經有所展示。追溯到 2005–2010 年期間的早期報道，重點闡述了新輔助治療對于手術相關風險的影響[29-39]。而到近年來，單純新輔助化療的方案已經做出了較大的改革和調整。新的單純新輔助化療的方案，被提示可以讓結直腸癌患者新輔助治療后的 cPR 率達到 13.3%，盡管與國際大型臨床研究所報道的新輔助放化療結果存在一定差距（cPR 率為 17.8%～18.1%），卻也是一個可以接受的效果[4, 40-41]。
本次基于 DACCA 數據庫的真實世界報道，展示了新輔助治療的整體效果。根據主要的數據顯示，在 2005–2019 年期間的新輔助治療病例中，可以達到臨床 CR 的結直腸癌患者占 31.2%（121/388），病理 CR 的結直腸癌患者占 13.6%（47/346）。這一水平整體來看也還不能達到國際相關研究報道數據[40-41]。這就引發了研究者對于該區域結直腸癌患者新輔助治療的進一步思考。盡管在與國際上類似研究的比較中，cPR 的結果并不算非常滿意[40-41]，但是是否在本區域內推行新輔助化療，可能會比新輔助放化療（含新輔助放療）更具有優勢呢？這個問題，在本次真實世界的數據中得到一定的提示。在 DACCA 數據庫未來的擴展中，將錄入更多的接受其他新輔助治療方案的患者，并與單純新輔助化療患者進行比較，當同期、同質且接受新輔助放化療的患者納入后，可能我們可以更好地得出結論。這或許能為我國在某些區域提供新輔助治療方案的指南修正，提供重要的思路。
本研究為基于 DACCA 數據庫的新輔助治療總體狀態的分析研究，下一步我們還可以在此基礎上進一步分析新輔助治療中醫生和患者的行為、誘發因素以及所致結果。這些分析可能能為我們更為全面地揭示新輔助治療的真實效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉健博主要負責數據提取、統計分析、文章撰寫以及投稿工作；由屹先主要負責部分表數據篩選及文章修改；鄒雨恒主要負責部分數據篩選；汪曉東主要負責數據庫提供、文章修改以及部分文章撰寫；李立主要負責理論建立、DACCA 數據庫構建、系列文章分段設計以及數據解讀。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院倫理學委員會審核并同意（批準文號：2019-140 號）。
