引用本文： 董保龍, 董曉驊, 趙慧琪, 王彩瑩, 楊曉軍. 腸原性結外鼻型 NK/T 細胞淋巴瘤 1 例 MDT 討論. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(12): 1461-1466. doi: 10.7507/1007-9424.201905105 復制
結外鼻型 NK/T 細胞淋巴瘤（extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）中的一種罕見類型，占 2%～10%[1]。該腫瘤的病理學特征主要為血管侵犯、顯著性壞死以及獲得細胞毒性表型，發病常與 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染相關[2]。其發病率在北美和歐洲國家很低，但在亞洲和南美洲國家卻占 NHL 的 10% 以上[3]。80% 的 ENKTCL 發生在上呼吸道，以鼻咽部為主[4]，除了鼻腔外，ENKTCL 還可以出現在皮膚、胃腸道、軟組織等中[5]。該病的侵襲性強，5 年總生存（overall survival，OS）率為 40%～50%，復發率高，預后主要取決于診斷的早晚[6]。腸原性結外鼻型 NK/T 細胞淋巴瘤（primary intestinal extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma，PI-ENKTCL）是 NHL 中的一種罕見類型，約占 3.1%[7]，其預后極差。由于該疾病病例報道較少，目前國內外主要以個案報道以及病例回顧為主，尚無統一的治療方案，對該疾病的臨床特點知之甚少，其早期診斷具有挑戰性，這可能是延誤診斷且造成預后不良的主要原因之一[8]。筆者現報道甘肅省人民醫院于 2019 年 1 月診治的 1 例 PI-ENKTCL 患者，并結合國內外文獻，分析 PI-ENKTCL 的臨床病理學特征以及免疫特點，以提高臨床上對該腫瘤的認識，對其早期準確診斷以及相關治療提供參考。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，44 歲，因“間斷便血 20 d 余，再發加重 1 d”于 2019 年 1 月轉診入甘肅省人民醫院普外二科治療。患者 20 d 前無明顯誘因出現便血，呈間斷性，量較多，出血不經治療一般可自行停止。就診于甘肅省人民醫院消化科，行胃鏡及結腸鏡檢查并活檢，病理學檢查提示：“淺表性胃炎；（橫結腸）壞死、炎性滲出物及肉芽組織”，診斷為消化道出血（不明原因）。1 d 前患者再發大出血，為查明出血病因，轉診入甘肅省人民醫院普外二科。給予止血、補充血容量等對癥治療，行相關檢查明確診斷及進一步治療。
1.2 體格檢查
T：36.5 ℃，P：78 次/min，R：19 次/min，BP：108/56 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。貧血貌，淺表淋巴結無腫大，心肺無異常；腹平坦，肝脾肋下未及，左中下腹部有壓痛；無移動性濁音，腸鳴音 5 次/min，無亢進或減弱；未聞及氣過水聲或腹部血管雜音。
1.3 實驗室檢查
白細胞計數為 7.1×109/L，紅細胞計數為 2.91×1012/L，血紅蛋白 86 g/L，血小板計數 223×109/L；肝腎功能正常；乳酸脫氫酶（LDH）643 U/L；凝血酶原時間 16.5 s，纖維蛋白原 4.14 g/L；血沉 84 mm/h。腫瘤標志物：CA-125 96.90 U/mL（正常<35 U/mL），余正常。抗 EBV 衣殼抗原 IgG 陽性；結核抗體及結核桿菌特異性細胞免疫反應檢測均為陰性；免疫功能正常。
1.4 影像學檢查
PET-CT 檢查結果：考慮小腸惡性病變（淋巴瘤？），并局部淋巴結轉移（圖1a 和圖1b）。腹部 CT 檢查結果：降結腸局部腸壁改變（圖1c）。消化道造影結果提示：近空腸段局部占位，無梗阻征象（圖1d）。
圖1
示該例患者的術前 PET-CT、CT 和消化道造影檢查結果，手術標本及其病理學檢查結果，以及隨訪 PET-CT 檢查結果
a 和 b：PET-CT 檢查示脫氧葡萄糖（FDG）代謝不均勻增高，小腸腫物占位；c：腹部 CT 檢查示降結腸腸壁局部改變；d：消化道造影示空腸近端局部可見管壁僵硬，黏膜破壞；e 和 f：手術標本；g 和 h：術后病理學檢查提示 ENKTCL（g：HE ×200；h：HE ×400）；i：隨訪 5 個月時復查 PET-CT 檢查示無復發轉移
2 MDT 討論
患者的出血病因及診斷不明確，內鏡檢查示上消化道及結直腸未見出血病灶，結合實驗室及影像學檢查，多考慮小腸腫物出血？腫物性質尚不明確，故行 MDT 討論下一步治療方案。
2.1 影像科
甘肅省人民醫院影像科馬亞瓊副主任醫師認為，PET-CT 檢查示左側腹小腸（左腎前方）見軟組織影，局部腸壁增厚，腸管擴張，FDG 代謝增高，標準攝取值（SUV）最大值為 8.85，此外系膜淋巴結腫大，周圍模糊，SUV 最大值為 4.9，考慮小腸惡性病變（淋巴瘤？）；CT 檢查示降結腸局部管壁增厚，腸腔狹窄；消化道造影示空腸近端局部可見管壁僵硬，黏膜破壞，余未見異常。綜上診斷考慮小腸腫物（淋巴瘤）？降結腸受侵？
2.2 血液科
甘肅省人民醫院血液科張啟科主任醫師提出：結合患者既往病史、發病年齡、PET-CT 及實驗室檢查結果，符合淋巴瘤的特點（待病理學檢查）。該類腫瘤的侵襲性強且復發率高，預后差。PET-CT 檢查未見轉移，建議首先采用手術治療，完整切除病灶，術后待病理學檢查后，血液科會診以制定治療方案。
2.3 腫瘤內科
甘肅省人民醫院腫瘤內科李紅玲主任醫師分析后提出：綜合影像科和血液科專家的意見，該病例系腸原性淋巴瘤的可能性較大。該類腫瘤的治療措施以及化療策略目前尚未達到統一。有專家提出，手術切除再輔以術后化療可以降低腫瘤的復發率，OS 較單純性輔助化療明顯延長。因此該患者目前的最佳治療方案是先行手術切除，待病理學檢查結果出來請腫瘤內科醫生會診以選擇合適的化療方案，觀察治療效果。
2.4 麻醉科
甘肅省人民醫院麻醉科丁培炎副主任醫師分析認為，患者系中年男性，一般情況良好，無既往病史，各器官無器質性病變，心肺功能良好，美國麻醉師協會（ASA）分級為 1 級，手術及麻醉耐受性良好，無麻醉禁忌證，若行手術，麻醉科可正常行全身麻醉。
2.5 專科總結
甘肅省人民醫院普外二科高鵬主任醫師最后總結到：感謝各位專家們的寶貴意見，結合目前該患者的實驗室檢查結果、影像學特點以及既往的病史，消化道出血診斷為：小腸腫瘤（淋巴瘤？）、降結腸受侵？該患者無其他部位轉移，手術指征明確，無手術禁忌證，限期手術，并制定最佳手術方案。根據術后病理學檢查結果，請血液科和腫瘤內科會診，指導下一步治療方案，以延長患者的生存時間，改善預后。
3 圍手術期處理
患者于術前 2 d 進流質飲食，術前 8 h 禁食，術前 0.5 h 給予抗生素頭孢替安 2 g 靜脈滴注以預防感染。術后給予止痛泵止痛治療、止血及心電監測，補充營養、水及電解質，監測血常規和生化各項指標。
4 手術及結果
全身麻醉成功后，患者取仰臥位、消毒，布好 Trocar，經探查發現距屈氏韌帶 10 cm 處的空腸來源腫瘤，約 3 cm×2 cm×1 cm 大，質硬、固定，侵及空腸系膜根部，并侵犯鄰近降結腸形成團塊腫物；空腸距屈氏韌帶約 80 cm 處的近端小腸腸管擴張，遠端小腸腸管空虛。遂游離周圍臟器，切除空腸及降結腸病變腸管，行空腸-空腸端端吻合+降結腸兩側殘端側側吻合。手術過程順利，成功將腫瘤完整切除。手術時間 280 min，術中出血約 50 mL。術后病理回報切緣陰性，術后無明顯手術并發癥發生，于術后 13 d 出院。
5 術后病理檢查
5.1 大體檢查
所取的送檢標本（小腸+結腸系膜+部分結腸）為灰白色腸管 1 段，長約 30 cm，其一側切緣周徑為 2 cm，另一側切緣周徑為 2.5 cm；距此端 11 cm 處見一大小約 3 cm×2 cm×1 cm 的腸管破損區；漿膜面附結腸 1 段，長約 5 cm，結腸黏膜及漿膜未見明顯異常（圖1e 和圖1f）。
5.2 鏡下所見
潰瘍區黏膜消失，被覆大量壞死、炎性滲出及肉芽組織，淋巴細胞樣異型細胞彌漫浸潤腸壁全層，并累及漿膜外脂肪組織；其核形不規則，可見扭曲、分葉及切跡，染色質豐富，呈顆粒狀，核仁明顯，分裂象多見，胞漿豐富，粉染或空淡；腸壁肌層廣泛變性、壞死。小腸免疫組織化學染色結果：CD3（散在+），CD20（+/–），TIA（+），Gr-B（部分+），CD56（–），EMA（–），CD4（散在+），CD8（散在+），Perforin（點灶+），CD38（散在+），CD138（散在+），CD79a（散在+），CD30（–），ALK-D5F3（–），CD45（散在+），Bcl-2（散在+），Ki-67 指數 80%，原位雜交 EB 病毒 RNA（EBER）檢測（+），見圖1g 和1h。最終診斷：ENKTCL。
6 術后治療及隨訪
患者于術后 13 d 好轉出院。術后病理學檢查提示：PI-ENKTCL。出院后 15 d 返院，請血液科和腫瘤內科會診后行吉西他濱+奧沙利鉑聯合左旋門冬酰胺酶（L-GMOEX）化療方案。現規律化療4 次，化療過程順利，相關檢查均未見明顯異常。現已隨訪 5 個月，行 PET-CT 檢查提示：未見復發和轉移（圖1i）。該患者的遠期療效及預后還待進一步隨訪觀察。
7 討論
7.1 PI-ENKTCL 的臨床特點
腸道 T 細胞淋巴瘤和 NK 細胞淋巴瘤是腸道內侵襲強的高度惡性腫瘤，分別占原發性胃腸道淋巴瘤的 5.2% 和 14.7[3]。PI-ENKTCL 的發病率低，占 NHL 的 3.1%，歐洲和北美洲罕見，但在亞洲和南美洲相對較多[9]。結合文獻，PI-ENKTCL 的發病年齡傾向于 40 多歲的中年男性，較單純性腸道 T 細胞淋巴瘤或 NK 細胞淋巴瘤的預后差[10]。
對于 PI-ENKTCL，Kim 等[11]的研究顯示主要累及小腸，尤其是回腸和空腸，與 B 細胞淋巴瘤不同，后者通常累及胃、回腸末端和盲腸。大多數PI-ENKTCL 無特異性的臨床表現和內鏡特點。早期癥狀與腸結核或克羅恩病相似，內鏡下相似度高，活檢陽性率低，因此誤診率較高[12-14]。PI-ENKTCL 經常發生出血、穿孔等并發癥，大部分病例的診斷和治療均以手術切除原發腫物為主。影響 PI-ENKTCL 預后的因素在不同的研究中略有不同，一般包括年齡、LDH 水平、淋巴結有無轉移、臨床分期和有無骨髓抑制[15]。目前預后因素尚未統一。
7.2 PI-ENKTCL 的診斷特點
內鏡下 PI-ENKTCL 無特異性的內鏡表現，且淋巴瘤病灶較深，表面有大量壞死組織，所以通過活檢一般很難診斷[16]。其他影像學診斷手段對PI-ENKTCL 均無明顯優勢。另外，PI-ENKTCL 的實驗室檢查常伴有 EBV 感染和 LDH 升高，因此對可疑 PI-ENKTCL 者，檢測 EBV 及 LDH 是必要的。結合文獻[17]，對可疑 PI-ENKTCL 診斷時，需要行 PET-CT 檢查以幫助明確診斷及排除鼻腔原發腫瘤。不僅如此，根據攝取值的不同可以鑒別診斷。PET-CT 檢查具有指導臨床分期、治療以及預后的臨床意義[18]。
7.3 PI-ENKTCL 的免疫表型特點
PI-ENKTCL 與其他部位的 ENKTCL 病例具有相似的組織學特征，通常表現為血管中心性的浸潤，細胞毒性蛋白表達（顆粒酶 B 和細胞顆粒相關蛋白 TIA-1） 和顯著性壞死[2]。免疫表型特點包括：CD2、CD3、CD43、CD56 和細胞毒性分子（顆粒酶 B 和 TIA-1）陽性，其中 EBV 和細胞毒性分子陽性是診斷該病的關鍵[19]。有文獻[19-20]報道了特殊的病例：CD56 陰性，但至少 1 種細胞毒性分子陽性和 EBV 同時陽性也可確診。Ki-67 反映腫瘤細胞的增殖速度，在早期的 PI-ENKTCL 患者中，Ki-67>65% 提示預后不良[21]。Li 等[3]的研究結果表明，Ki-67>60% 的患者的總生存（OS）和無進展生存（PFS）較差。Fang 等[9]報道，有 90% 的病例 Ki-67>60%、進展極快，預后差。綜上提示，Ki-67>60% 與轉移及預后不良有顯著相關性。
7.4 PI-ENKTCL 的治療
由于 PI-ENKTCL 病例罕見，缺乏臨床組織學異質性，目前還尚未完全確定最佳的一線治療方案。但對于 PI-ENKTCL，尤其是發生在小腸的PI-ENKTCL，其診斷困難，容易出現梗阻、穿孔、出血等并發癥，因此，早期手術切除是有益的[22]。也有研究[10]發現，出現并發癥是直接影響預后的因素之一。此外，對于符合手術條件的患者，聯合化療比單純性手術治療更有益[11, 23]。目前尚無 PI-ENKTCL 的標準化療方案，其化療方案與 ENKTCL 相似，既往臨床多使用 CHOP 或 SMILE 一線化療方案，2 種化療方案由于耐藥而療效一般[7]。近期，左旋門冬酰胺酶（L-ASP）聯合 GMOEX 化療方案顯示出了較好的療效[24]。隨著免疫治療的熱潮，程序性死亡蛋白配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）也給 ENKTCL 患者帶來了新的曙光。ENKTCL 細胞表達 PD-L1，與腫瘤微環境中浸潤 T 細胞表面的 PD-1結合后，抑制腫瘤特異性 T 細胞活性，或滅活 T 細胞，阻斷免疫應答，使腫瘤細胞產生免疫逃逸[25-26]。因此，打破這種免疫逃逸機制，提高 T 細胞活性，能增強免疫治療效果。
7.5 心得與總結
綜上，此患者的癥狀和體征不典型，以 PET-CT 為主的輔助檢查提示可疑為小腸淋巴瘤。術后病理類型符合少數 PI-ENKTCL 的組織學特點：TIA（+），Gr-B（部分+），CD56（–），原位雜交 EBER 檢測（+），且該患者的 Ki-67>60%，需警惕復發。術后結合病理學檢查結果，請腫瘤內科及血液科會診后給予 L-GMOEX 化療方案，規律化療 4 個療程，復查 PET-CT 檢查提示無轉移，其治療效果和預后繼續隨訪中。
PI-ENKTCL 的發病率低，侵襲性強，缺乏特異性的臨床表現，因而容易誤診而延誤病情，影響預后。因此，對于可疑 PI-ENKTCL 的患者，行 PET-CT 檢查及 EBV 和 LDH 檢測可以幫助明確診斷或排除診斷，而且需多學科協助診療。對于無其他部位轉移和手術禁忌者應以手術治療為主，結合術后病理學結果給予恰當的輔助化療，以延長患者的生存時間及改善預后。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊曉軍主要承擔論文構思與審閱；董保龍負責論文撰寫和臨床資料收集；董曉驊、趙慧琪和王彩瑩負責臨床資料收集。
倫理聲明：本研究已通過甘肅省人民醫院倫理委員會審核批準（批準文號：2019-133）。
志謝：感謝參加本次 MDT 討論的甘肅省人民醫院影像科馬亞瓊教授、血液科張啟科教授、腫瘤內科李紅玲教授、麻醉科丁培炎教授以及普外二科高鵬教授，對該患者的診治提出了寶貴的意見和建議，豐富了大家對該疾病的認識，也為該患者制定了一套科學合理的治療方案，使得患者最終能順利出院，為臨床疑難病及復雜病的診治工作作出了巨大的貢獻！
結外鼻型 NK/T 細胞淋巴瘤（extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）中的一種罕見類型，占 2%～10%[1]。該腫瘤的病理學特征主要為血管侵犯、顯著性壞死以及獲得細胞毒性表型，發病常與 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染相關[2]。其發病率在北美和歐洲國家很低，但在亞洲和南美洲國家卻占 NHL 的 10% 以上[3]。80% 的 ENKTCL 發生在上呼吸道，以鼻咽部為主[4]，除了鼻腔外，ENKTCL 還可以出現在皮膚、胃腸道、軟組織等中[5]。該病的侵襲性強，5 年總生存（overall survival，OS）率為 40%～50%，復發率高，預后主要取決于診斷的早晚[6]。腸原性結外鼻型 NK/T 細胞淋巴瘤（primary intestinal extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma，PI-ENKTCL）是 NHL 中的一種罕見類型，約占 3.1%[7]，其預后極差。由于該疾病病例報道較少，目前國內外主要以個案報道以及病例回顧為主，尚無統一的治療方案，對該疾病的臨床特點知之甚少，其早期診斷具有挑戰性，這可能是延誤診斷且造成預后不良的主要原因之一[8]。筆者現報道甘肅省人民醫院于 2019 年 1 月診治的 1 例 PI-ENKTCL 患者，并結合國內外文獻，分析 PI-ENKTCL 的臨床病理學特征以及免疫特點，以提高臨床上對該腫瘤的認識，對其早期準確診斷以及相關治療提供參考。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，44 歲，因“間斷便血 20 d 余，再發加重 1 d”于 2019 年 1 月轉診入甘肅省人民醫院普外二科治療。患者 20 d 前無明顯誘因出現便血，呈間斷性，量較多，出血不經治療一般可自行停止。就診于甘肅省人民醫院消化科，行胃鏡及結腸鏡檢查并活檢，病理學檢查提示：“淺表性胃炎；（橫結腸）壞死、炎性滲出物及肉芽組織”，診斷為消化道出血（不明原因）。1 d 前患者再發大出血，為查明出血病因，轉診入甘肅省人民醫院普外二科。給予止血、補充血容量等對癥治療，行相關檢查明確診斷及進一步治療。
1.2 體格檢查
T：36.5 ℃，P：78 次/min，R：19 次/min，BP：108/56 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。貧血貌，淺表淋巴結無腫大，心肺無異常；腹平坦，肝脾肋下未及，左中下腹部有壓痛；無移動性濁音，腸鳴音 5 次/min，無亢進或減弱；未聞及氣過水聲或腹部血管雜音。
1.3 實驗室檢查
白細胞計數為 7.1×109/L，紅細胞計數為 2.91×1012/L，血紅蛋白 86 g/L，血小板計數 223×109/L；肝腎功能正常；乳酸脫氫酶（LDH）643 U/L；凝血酶原時間 16.5 s，纖維蛋白原 4.14 g/L；血沉 84 mm/h。腫瘤標志物：CA-125 96.90 U/mL（正常<35 U/mL），余正常。抗 EBV 衣殼抗原 IgG 陽性；結核抗體及結核桿菌特異性細胞免疫反應檢測均為陰性；免疫功能正常。
1.4 影像學檢查
PET-CT 檢查結果：考慮小腸惡性病變（淋巴瘤？），并局部淋巴結轉移（圖1a 和圖1b）。腹部 CT 檢查結果：降結腸局部腸壁改變（圖1c）。消化道造影結果提示：近空腸段局部占位，無梗阻征象（圖1d）。
圖1
示該例患者的術前 PET-CT、CT 和消化道造影檢查結果，手術標本及其病理學檢查結果，以及隨訪 PET-CT 檢查結果
a 和 b：PET-CT 檢查示脫氧葡萄糖（FDG）代謝不均勻增高，小腸腫物占位；c：腹部 CT 檢查示降結腸腸壁局部改變；d：消化道造影示空腸近端局部可見管壁僵硬，黏膜破壞；e 和 f：手術標本；g 和 h：術后病理學檢查提示 ENKTCL（g：HE ×200；h：HE ×400）；i：隨訪 5 個月時復查 PET-CT 檢查示無復發轉移
2 MDT 討論
患者的出血病因及診斷不明確，內鏡檢查示上消化道及結直腸未見出血病灶，結合實驗室及影像學檢查，多考慮小腸腫物出血？腫物性質尚不明確，故行 MDT 討論下一步治療方案。
2.1 影像科
甘肅省人民醫院影像科馬亞瓊副主任醫師認為，PET-CT 檢查示左側腹小腸（左腎前方）見軟組織影，局部腸壁增厚，腸管擴張，FDG 代謝增高，標準攝取值（SUV）最大值為 8.85，此外系膜淋巴結腫大，周圍模糊，SUV 最大值為 4.9，考慮小腸惡性病變（淋巴瘤？）；CT 檢查示降結腸局部管壁增厚，腸腔狹窄；消化道造影示空腸近端局部可見管壁僵硬，黏膜破壞，余未見異常。綜上診斷考慮小腸腫物（淋巴瘤）？降結腸受侵？
2.2 血液科
甘肅省人民醫院血液科張啟科主任醫師提出：結合患者既往病史、發病年齡、PET-CT 及實驗室檢查結果，符合淋巴瘤的特點（待病理學檢查）。該類腫瘤的侵襲性強且復發率高，預后差。PET-CT 檢查未見轉移，建議首先采用手術治療，完整切除病灶，術后待病理學檢查后，血液科會診以制定治療方案。
2.3 腫瘤內科
甘肅省人民醫院腫瘤內科李紅玲主任醫師分析后提出：綜合影像科和血液科專家的意見，該病例系腸原性淋巴瘤的可能性較大。該類腫瘤的治療措施以及化療策略目前尚未達到統一。有專家提出，手術切除再輔以術后化療可以降低腫瘤的復發率，OS 較單純性輔助化療明顯延長。因此該患者目前的最佳治療方案是先行手術切除，待病理學檢查結果出來請腫瘤內科醫生會診以選擇合適的化療方案，觀察治療效果。
2.4 麻醉科
甘肅省人民醫院麻醉科丁培炎副主任醫師分析認為，患者系中年男性，一般情況良好，無既往病史，各器官無器質性病變，心肺功能良好，美國麻醉師協會（ASA）分級為 1 級，手術及麻醉耐受性良好，無麻醉禁忌證，若行手術，麻醉科可正常行全身麻醉。
2.5 專科總結
甘肅省人民醫院普外二科高鵬主任醫師最后總結到：感謝各位專家們的寶貴意見，結合目前該患者的實驗室檢查結果、影像學特點以及既往的病史，消化道出血診斷為：小腸腫瘤（淋巴瘤？）、降結腸受侵？該患者無其他部位轉移，手術指征明確，無手術禁忌證，限期手術，并制定最佳手術方案。根據術后病理學檢查結果，請血液科和腫瘤內科會診，指導下一步治療方案，以延長患者的生存時間，改善預后。
3 圍手術期處理
患者于術前 2 d 進流質飲食，術前 8 h 禁食，術前 0.5 h 給予抗生素頭孢替安 2 g 靜脈滴注以預防感染。術后給予止痛泵止痛治療、止血及心電監測，補充營養、水及電解質，監測血常規和生化各項指標。
4 手術及結果
全身麻醉成功后，患者取仰臥位、消毒，布好 Trocar，經探查發現距屈氏韌帶 10 cm 處的空腸來源腫瘤，約 3 cm×2 cm×1 cm 大，質硬、固定，侵及空腸系膜根部，并侵犯鄰近降結腸形成團塊腫物；空腸距屈氏韌帶約 80 cm 處的近端小腸腸管擴張，遠端小腸腸管空虛。遂游離周圍臟器，切除空腸及降結腸病變腸管，行空腸-空腸端端吻合+降結腸兩側殘端側側吻合。手術過程順利，成功將腫瘤完整切除。手術時間 280 min，術中出血約 50 mL。術后病理回報切緣陰性，術后無明顯手術并發癥發生，于術后 13 d 出院。
5 術后病理檢查
5.1 大體檢查
所取的送檢標本（小腸+結腸系膜+部分結腸）為灰白色腸管 1 段，長約 30 cm，其一側切緣周徑為 2 cm，另一側切緣周徑為 2.5 cm；距此端 11 cm 處見一大小約 3 cm×2 cm×1 cm 的腸管破損區；漿膜面附結腸 1 段，長約 5 cm，結腸黏膜及漿膜未見明顯異常（圖1e 和圖1f）。
5.2 鏡下所見
潰瘍區黏膜消失，被覆大量壞死、炎性滲出及肉芽組織，淋巴細胞樣異型細胞彌漫浸潤腸壁全層，并累及漿膜外脂肪組織；其核形不規則，可見扭曲、分葉及切跡，染色質豐富，呈顆粒狀，核仁明顯，分裂象多見，胞漿豐富，粉染或空淡；腸壁肌層廣泛變性、壞死。小腸免疫組織化學染色結果：CD3（散在+），CD20（+/–），TIA（+），Gr-B（部分+），CD56（–），EMA（–），CD4（散在+），CD8（散在+），Perforin（點灶+），CD38（散在+），CD138（散在+），CD79a（散在+），CD30（–），ALK-D5F3（–），CD45（散在+），Bcl-2（散在+），Ki-67 指數 80%，原位雜交 EB 病毒 RNA（EBER）檢測（+），見圖1g 和1h。最終診斷：ENKTCL。
6 術后治療及隨訪
患者于術后 13 d 好轉出院。術后病理學檢查提示：PI-ENKTCL。出院后 15 d 返院，請血液科和腫瘤內科會診后行吉西他濱+奧沙利鉑聯合左旋門冬酰胺酶（L-GMOEX）化療方案。現規律化療4 次，化療過程順利，相關檢查均未見明顯異常。現已隨訪 5 個月，行 PET-CT 檢查提示：未見復發和轉移（圖1i）。該患者的遠期療效及預后還待進一步隨訪觀察。
7 討論
7.1 PI-ENKTCL 的臨床特點
腸道 T 細胞淋巴瘤和 NK 細胞淋巴瘤是腸道內侵襲強的高度惡性腫瘤，分別占原發性胃腸道淋巴瘤的 5.2% 和 14.7[3]。PI-ENKTCL 的發病率低，占 NHL 的 3.1%，歐洲和北美洲罕見，但在亞洲和南美洲相對較多[9]。結合文獻，PI-ENKTCL 的發病年齡傾向于 40 多歲的中年男性，較單純性腸道 T 細胞淋巴瘤或 NK 細胞淋巴瘤的預后差[10]。
對于 PI-ENKTCL，Kim 等[11]的研究顯示主要累及小腸，尤其是回腸和空腸，與 B 細胞淋巴瘤不同，后者通常累及胃、回腸末端和盲腸。大多數PI-ENKTCL 無特異性的臨床表現和內鏡特點。早期癥狀與腸結核或克羅恩病相似，內鏡下相似度高，活檢陽性率低，因此誤診率較高[12-14]。PI-ENKTCL 經常發生出血、穿孔等并發癥，大部分病例的診斷和治療均以手術切除原發腫物為主。影響 PI-ENKTCL 預后的因素在不同的研究中略有不同，一般包括年齡、LDH 水平、淋巴結有無轉移、臨床分期和有無骨髓抑制[15]。目前預后因素尚未統一。
7.2 PI-ENKTCL 的診斷特點
內鏡下 PI-ENKTCL 無特異性的內鏡表現，且淋巴瘤病灶較深，表面有大量壞死組織，所以通過活檢一般很難診斷[16]。其他影像學診斷手段對PI-ENKTCL 均無明顯優勢。另外，PI-ENKTCL 的實驗室檢查常伴有 EBV 感染和 LDH 升高，因此對可疑 PI-ENKTCL 者，檢測 EBV 及 LDH 是必要的。結合文獻[17]，對可疑 PI-ENKTCL 診斷時，需要行 PET-CT 檢查以幫助明確診斷及排除鼻腔原發腫瘤。不僅如此，根據攝取值的不同可以鑒別診斷。PET-CT 檢查具有指導臨床分期、治療以及預后的臨床意義[18]。
7.3 PI-ENKTCL 的免疫表型特點
PI-ENKTCL 與其他部位的 ENKTCL 病例具有相似的組織學特征，通常表現為血管中心性的浸潤，細胞毒性蛋白表達（顆粒酶 B 和細胞顆粒相關蛋白 TIA-1） 和顯著性壞死[2]。免疫表型特點包括：CD2、CD3、CD43、CD56 和細胞毒性分子（顆粒酶 B 和 TIA-1）陽性，其中 EBV 和細胞毒性分子陽性是診斷該病的關鍵[19]。有文獻[19-20]報道了特殊的病例：CD56 陰性，但至少 1 種細胞毒性分子陽性和 EBV 同時陽性也可確診。Ki-67 反映腫瘤細胞的增殖速度，在早期的 PI-ENKTCL 患者中，Ki-67>65% 提示預后不良[21]。Li 等[3]的研究結果表明，Ki-67>60% 的患者的總生存（OS）和無進展生存（PFS）較差。Fang 等[9]報道，有 90% 的病例 Ki-67>60%、進展極快，預后差。綜上提示，Ki-67>60% 與轉移及預后不良有顯著相關性。
7.4 PI-ENKTCL 的治療
由于 PI-ENKTCL 病例罕見，缺乏臨床組織學異質性，目前還尚未完全確定最佳的一線治療方案。但對于 PI-ENKTCL，尤其是發生在小腸的PI-ENKTCL，其診斷困難，容易出現梗阻、穿孔、出血等并發癥，因此，早期手術切除是有益的[22]。也有研究[10]發現，出現并發癥是直接影響預后的因素之一。此外，對于符合手術條件的患者，聯合化療比單純性手術治療更有益[11, 23]。目前尚無 PI-ENKTCL 的標準化療方案，其化療方案與 ENKTCL 相似，既往臨床多使用 CHOP 或 SMILE 一線化療方案，2 種化療方案由于耐藥而療效一般[7]。近期，左旋門冬酰胺酶（L-ASP）聯合 GMOEX 化療方案顯示出了較好的療效[24]。隨著免疫治療的熱潮，程序性死亡蛋白配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）也給 ENKTCL 患者帶來了新的曙光。ENKTCL 細胞表達 PD-L1，與腫瘤微環境中浸潤 T 細胞表面的 PD-1結合后，抑制腫瘤特異性 T 細胞活性，或滅活 T 細胞，阻斷免疫應答，使腫瘤細胞產生免疫逃逸[25-26]。因此，打破這種免疫逃逸機制，提高 T 細胞活性，能增強免疫治療效果。
7.5 心得與總結
綜上，此患者的癥狀和體征不典型，以 PET-CT 為主的輔助檢查提示可疑為小腸淋巴瘤。術后病理類型符合少數 PI-ENKTCL 的組織學特點：TIA（+），Gr-B（部分+），CD56（–），原位雜交 EBER 檢測（+），且該患者的 Ki-67>60%，需警惕復發。術后結合病理學檢查結果，請腫瘤內科及血液科會診后給予 L-GMOEX 化療方案，規律化療 4 個療程，復查 PET-CT 檢查提示無轉移，其治療效果和預后繼續隨訪中。
PI-ENKTCL 的發病率低，侵襲性強，缺乏特異性的臨床表現，因而容易誤診而延誤病情，影響預后。因此，對于可疑 PI-ENKTCL 的患者，行 PET-CT 檢查及 EBV 和 LDH 檢測可以幫助明確診斷或排除診斷，而且需多學科協助診療。對于無其他部位轉移和手術禁忌者應以手術治療為主，結合術后病理學結果給予恰當的輔助化療，以延長患者的生存時間及改善預后。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊曉軍主要承擔論文構思與審閱；董保龍負責論文撰寫和臨床資料收集；董曉驊、趙慧琪和王彩瑩負責臨床資料收集。
倫理聲明：本研究已通過甘肅省人民醫院倫理委員會審核批準（批準文號：2019-133）。
志謝：感謝參加本次 MDT 討論的甘肅省人民醫院影像科馬亞瓊教授、血液科張啟科教授、腫瘤內科李紅玲教授、麻醉科丁培炎教授以及普外二科高鵬教授，對該患者的診治提出了寶貴的意見和建議，豐富了大家對該疾病的認識，也為該患者制定了一套科學合理的治療方案，使得患者最終能順利出院，為臨床疑難病及復雜病的診治工作作出了巨大的貢獻！
