引用本文： 葉正陳, 陳曉星, 王琳. 可手術切除的肝門部膽管癌術前膽道引流治療爭議. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(6): 763-767. doi: 10.7507/1007-9424.201909122 復制
肝門部膽管癌（HCCA），亦稱上段膽管癌或 Klatskin 腫瘤，屬于肝外膽管惡性腫瘤，其是指發生于左右肝管至膽囊管開口以上的膽管黏膜上皮惡性腫瘤。在膽管癌中 HCCA 占 46%～67%[1]。對于 HCCA 患者術前是否需要常規行減黃治療，何時應該行減黃治療及采取哪種減黃方法尚未有廣泛的統一意見。筆者現就 HCCA 術前減黃的利弊、減黃時機以及各種減黃方式作如下綜述。
1 HCCA 主要治療方式及術前減黃治療歷史
根治性外科手術切除是 HCCA 的主要治療方式[2]，并且也是唯一可能治愈的手段。手術切除方法包括：肝外膽管切除、肝十二指腸韌帶“骨骼化”和區域性淋巴結及神經叢廓清，必要時需聯合一側半肝及尾狀葉切除，膽管及胃腸道連續性的重建[3]。根據 Bismuth-corlett 分型，絕大部分 HCCA 患者為 Bismuth-Corlett Ⅱ以上，為達到腫瘤的 R0 切除，常需行半肝及以上的肝切除，并且為提高治療效果，擴大肝切除范圍成為一種趨勢，這對于術前存在高膽紅素血癥的 HCCA 患者來說，術前肝臟儲備功能顯得尤為重要。術前減黃治療理念最早是由 Whipple 等[4]在 1935 年提出，最初的減黃方式是采用膽囊胃腸吻合或膽囊造瘺術。之后隨著經皮肝內膽管穿刺引流術（PTCD）及經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）技術在 20 世紀 70 年代后期逐漸成熟，出現了術前減黃方式的轉變。但之后一些歐美學者對惡性膽道梗阻的術前減黃治療提出了質疑，早在 1984 年 McPherson 等[5]的一項臨床對照試驗中，對一期手術組和經術前減黃治療后二期手術組的術后死亡率進行了比較，最終這些學者提出術前 PTCD 對降低術后死亡率沒有價值。此后關于 HCCA 是否需常規行術前減黃治療的爭議就一直存在。
2 術前減黃治療的主要爭議
2.1 HCCA 肝損傷機制
HCCA 引起的梗阻性黃疸對肝臟損傷的機制較復雜，包括腸屏障功能減弱所致的內毒素吸收增加、肝臟處理內毒素能力下降、肝竇及毛細膽管纖維化引起入肝血流減少、高膽紅素血癥引發的全身炎癥反應、淤積膽汁酸引起的脂質過氧化損傷等[6-7]。此些機制導致患者肝功能不全、凝血功能障礙以及梗阻性膽管炎的發生，而術前減黃治療能夠有效降低血清膽紅素水平，改善患者由于梗阻性黃疸所致的病理生理改變。
2.2 術前減黃治療支持者觀點
術前減黃治療的支持者認為，術前減黃治療最大的優勢在于提高患者預留肝臟的儲備功能，降低術后肝功能不全發生率及術后死亡率。在肝臟外科的精準外科時代，因各種病變而需進行的肝切除術前，肝功能的評估是必須的術前評估工作，對于 HCCA 患者也不例外。在《肝切除術前肝臟儲備功能評估的專家共識（2011）》 [8]中指出，血清膽紅素升高是肝切除術后預后的獨立危險因素。且在 MELD 評分系統及肝硬變患者的 Child 評分中，血清膽紅素均為重要的評估指標，降低術前血清膽紅素將會提升 HCCA 患者術前的肝功能分級。一項關于 HCCA 術前減黃治療的 Meta 分析[9]中指出，術前減黃治療可降低患者術后肝功能衰竭的發生率，這可能與術前減黃治療提高術前肝功能有關。HCCA 患者因長期膽汁淤積，引起膽道內壓力過高，常并發有常規治療措施難以控制的膽道感染，膽道感染的風險及其嚴重程度會隨著梗阻時間的延長而增高。一些學者在對術前膽管炎對 HCCA 患者預后關系的研究[10-11]中也指出，術前膽管炎的發生將增加患者術后肝功能衰竭及感染的風險，并且會增加患者術后死亡率，術前應盡量控制膽管炎。而盡早行術前減黃治療，解除膽道內高壓，可有效控制術前膽管炎的發生，并會提高患者的生存率[12]。由于惡性膽道梗阻引起腸內膽鹽缺失，腸屏障功能減弱導致腸道內菌群移位及內毒素吸收，引起敗血癥進一步加重肝內膽道感染。此外，由于膽鹽缺失，食物中脂溶性物質吸收障礙，如脂肪分解的脂肪酸、脂溶性維生素 A、D、E、K 等，這些物質吸收不良將會導致營養不良和凝血功能障礙發生[13]。這些因素都將會增加 HCCA 患者術前管理難度以及增加患者術后并發癥發生率。而經膽道內引流后，盡可能恢復腸肝循環生理機制，將有助于改善可手術治療的 HCCA 患者的預后。另外，HCCA 術前減黃治療的支持者還認為，術前減黃治療存在潛在優勢，術前減黃治療所采取的 ERCP 及 PTCD 可取膽汁樣本做細胞學培養，其陽性率為 30%，聯合刷檢或活檢可提高陽性率[14]。而且經過發揮術前減黃作用的 PTCD 管或鼻膽管引流（ENBD）管行膽管造影能提供比胰膽管水成像更珍貴的信息，比如肝內膽管樹的解剖結構及膽管腫瘤在膽管內的病變范圍，對術前評估具有重要的輔助作用[15]。對于 HCCA 術后肝功能恢復及殘存肝臟再生，一項膽道梗阻動物模型試驗[16]表明，膽道梗阻所致膽汁淤積會誘導肝星狀細胞的活化和增殖，從而上調轉化生長因子-β1mRNA 的表達以及抑制肝細胞生長因子的表達。這些表達模式的改變可能與部分肝切除術后肝臟再生延遲有關，術前減黃治療對肝內膽汁淤積起到了很好的引流效果，從而減少這些表達模式的改變。
2.3 術前減黃治療反對者觀點
反對者則認為，常規行術前減黃治療并不會改善患者的術后結局，包括術后肝功能衰竭發生率、術后死亡率、術后住院時間等，反而術前減黃治療會增加術后并發癥發生率，尤其是感染性并發癥發生率。膽管炎為術前減黃治療的主要并發癥之一，有文獻[17]稱行術前減黃治療后，術中膽汁行細菌培養，其陽性率為 65%，而未行術前減黃組其陽性率為 8%，這表明術前減黃治療會增加膽汁感染的發生率。而在非感染性并發癥方面如術后肝功能衰竭發生率、術后死亡率等方面，有研究[18]表明，只要剩余肝臟體積大于 50% 時，對于 HCCA 所致黃疸患者，不行術前減黃治療是安全的。但該研究中同時指出發生黃疸患者比尚未發生黃疸的患者有更高的輸血率。在一項關于 HCCA 回顧性研究[19]中，術前減黃治療組和術前未減黃組在總體并發癥發生率、再次手術率和住院時間方面的差異并無統計學意義。但該研究通過單因素及多因素分析顯示，術前總膽紅素水平>170 μmol/L 為術后并發癥發生的獨立危險因素，其他危險因素包括 Bismuth-Corlett 分型及肝臟切除范圍。在一項以術中失血量、術中及術后輸血量、再次手術率、總住院費用及平均每日住院費用為觀察指標的單中心回顧性研究[20]中指出，術前減黃組和直接手術組在該些指標中并無顯著差異。另有學者[21-22]指出，在常規進行術前減黃治療時，其優勢會被其劣勢掩蓋。術前減黃治療的優劣勢表現主要與標準殘肝體積相關，在標準余肝率>40% 時，術前減黃并未能體現其積極作用，反而增加感染并發癥發生率；在標準余肝率<40% 時，術前減黃組較未減黃組術后肝衰竭發生率及病死率才有明顯下降。在腫瘤轉移，包括竇道種植轉移發生率方面，術前減黃治療反對者認為行術前減黃治療后存在較長等待期，患者手術時間將會被推遲，如只行單側膽道引流，由于引流效果不佳，該時間會進一步延長，這為腫瘤的進展提供了時間，會導致腫瘤轉移率增加。
3 術前減黃時機
關于 HCCA 是否應常規行術前減黃治療，國內外專家共識或診療指南并未給出統一意見，但在何時需術前減黃治療是有一致共識的。2014 年美國肝膽胰學會在 HCCA 的管理共識[23]中提到，對于術前存在膽管炎、高膽紅素血癥所致的營養不良、嚴重肝腎功能不全、需術前行抗腫瘤治療以及需門靜脈栓塞（PVE）的患者，建議行術前減黃治療。國內 2013 版肝門部膽管癌的診治指南[24]也并沒有對 HCCA 是否常規行術前減黃治療作出明確建議，但對于黃疸存在時間長、伴有膽管炎、營養不良，或者血清膽紅素>200 μmol/L 且需要行>60% 的肝葉切除患者，建議行術前減黃治療，對于術前行 PVE 的患者，也需行術前減黃。在國內最新版肝門部膽管癌專家共識[25]中指出，合并肝硬變、活動性肝炎及殘肝膽管擴張的患者也應行術前減黃。對于需行術前減黃的血清膽紅素上限值，該共識認為是 85 μmol/L，并且指出應將血清膽紅素值降至 50 μmol/L 以下。
4 術前減黃方式的爭議
在術前減黃治療的支持者中，關于如何行減黃治療同樣也存在爭議。目前，減黃治療方式主要有經皮膽道引流（PBD）和經內鏡膽道引流（EBD），具體引流技術主要為經內鏡膽道支架置入術（EBS）、ENBD 和 PTCD，這 3 種引流方式均存在內外引流的區別。
4.1 PBD 與 EBD
關于 HCCA 術前減黃策略一直存在爭議，PBD 與 EBD 哪一種為最佳術前減黃方式并沒有定論。一項關于術前減黃治療對 HCCA 患者腫瘤學影響的研究[26]指出，PBD 與 EBD 兩種減黃方式對腫瘤學結局的影響相似，包括疾病特異性生存期和無瘤生存期，并且在局部復發或者遠處轉移的模式相同。在另一項研究[27]中則有不同意見，該研究發現 EBD 組的術后生存率比 PBD 組高，其中位生存時間分別為 59.4 個月和 31.4 個月，從而認為 EBD 應該被推薦為 HCCA 術前減黃的首選方式，并指出術前行 PBD 是 HCCA 術后低生存率的獨立預測因素，但該研究并未對造成該差異的原因進行說明。關于操作相關并發癥發生率如膽管炎、胰腺炎等，PBD 作為初始引流方式，比 EBD 具有較低的發生率[28-29]。有研究對 PBD 和 EBD 兩種術前減黃方式進行對比分析，研究[30]發現兩種術前減黃方式在操作成功率、R0 切除率、術后并發癥發生率、術后住院時間、手術時間和腫瘤復發方面的差異并無統計學意義，且經過長期評估，PBD 組和 EBD 組臨床結局差異也無統計學意義，但值得注意的是就操作相關并發癥發生率而言，EBD 組較 PBD 組高，綜合考慮后該研究認為對于可手術切除的 HCCA，PBD 可能是更有效和更適合的術前減黃方式。因 PBD 引流方式具有導管竇道，有學者[31]研究發現 PBD 具有較高的竇道種植轉移率。雖然 EBD 可能有更高的短期操作相關并發癥發生率及操作轉換率，可是其長期效果并不比 PBD 差。該研究還對兩種引流方式術后肝功能不全發生率及感染性疾病發生率進行對比，PBD 組均高于 EBD 組，且在術后 1 年和 5 年中位生存率上，PBD 組均低于 EBD 組。
4.2 3 種引流方式
4.2.1 EBS
EBS 將膽汁引流入十二指腸，有利于腸屏障功能完整性的維護，使細菌移位和內毒素吸收入血等情況明顯改善。在一項動物模型試驗結果[32]表明，腸道內膽鹽缺乏會引起腫瘤壞死因子、白介素-6 及其他炎癥因子減少，庫普夫細胞功能降低，從而引起細菌感染及腫瘤轉移率增加。EBS 在恢復膽鹽腸肝循環機制的同時，能維護腸屏障功能，減少細菌移位和內毒素吸收，減少全身炎癥反應。另外，由于膽鹽在腸腔內幫助脂類物質及脂溶性維生素的吸收，這不僅能改善患者營養狀況，而且對凝血功能紊亂恢復具有積極意義。一項包含 98 例患者的回顧性研究[33]指出，PTCD、ENBD 及 EBS 3 種引流方式在總體并發癥發生率及所需引流時間上差異無統計學意義，并認為對于需行 3 周以上的術前減黃引流時，EBS 為最合適的減黃方式。但也有學者[34]指出 EBS 與 ENBD 和 PTCD 相比具有較高的并發癥發生率，尤其是引流通道阻塞率，并由此導致阻塞性膽管炎發生，而且因為 EBS 具有較高引流通道阻塞率，從而導致 EBS 組引流方式轉換率較 ENBD 和 PTCD 組高。
4.2.2 ENBD
在日本，因 ENBD 具有較低的并發癥發生率，包括導管阻塞、膽管炎、胰腺炎等，從而被推薦為 HCCA 患者首選的膽道引流方式。與 PTCD 相比較，ENBD 具有較低的腫瘤轉移率，而在 ENBD 引流組和未引流組的比較中，腫瘤轉移率并無明顯差異[35]。ENBD 雖有較低并發癥發生率及竇道轉移率，但其最大不足為導管容易移位，從而影響引流效果，并且由于 ENBD 管經過咽部及鼻腔，放置后患者存在不適感，而引起導管移位主要原因為食物通過胃及十二指腸對導管牽拉所致，移位后需再次重新放置。
4.2.3 PTCD
PTCD 有較好的膽道引流和膽管減壓效果，尤其是分級較高的 HCCA。有研究[36]指出，PTCD 與 ENBD 均能顯著降低血清膽紅素水平，但 PTCD 引流更充分，所需引流時間更短，且肝功能恢復效果更好。這可能是因 PTCD 引流管短粗，且便于及時調整，使引流更充分，而且左右肝管不連通時可行雙側肝管置管甚至多根置管引流。這與 2014 年美國肝膽胰學會在 HCCA 的管理共識中給出的意見相同，該共識認為經 PTCD 引流后到達預期減黃效果的時間較短，且超過半數的已經行內鏡引流的患者需加行 PTCD，并指出 PTCD 引流方式優于經內鏡引流方式。但是因技術本身的局限性，PTCD 引流管放置對肝內膽管直徑存在一定要求。在一項 441 例的回顧性研究[37]中，術前行 PTCD 其并發癥包括膽管炎、膿腫形成、膽瘺、出血、導管移位等，其中最主要并發癥為膽管炎和導管移位，其發生率為 5%～37%，這些并發癥會增加住院時間和費用。而且 PTCD 存在不可忽視的導管竇道種植轉移問題[38]，PTCD 會增加患者種植轉移率，并且縮短患者生存期[39]，這說明竇道種植轉移并不是 PTCD 的少見并發癥。由于 ENBD 及 PTCD 都為外引流方式，均將膽汁引流至體外，存在膽鹽及電解質丟失的問題，對消化功能及腸屏障功能改善不明顯。
ENBD、EBS 及 PTCD 3 種引流方式各有優缺點，何種引流方式為 HCCA 患者首選的術前減黃方式，國內外指南共識尚未有統一推薦意見。美國肝膽胰學會推薦的術前減黃方式為 PTCD，國內專家共識中也傾向于把 PTCD 作為首選引流方式，而日本學者傾向于將 ENBD 作為初始引流方式。由于各個患者疾病情況不同，且各種引流技術在各級醫院中開展情況不同，對于臨床選擇使用何種引流方式，需根據患者情況及當地醫療水平綜合考慮。
5 總結
HCCA 術前減黃治療的爭議由來已久，但是由于缺乏大量大樣本多中心前瞻性研究，其是否能作為術前管理常規操作仍無定論。參考國內外共識及指南，HCCA 術前減黃治療的應用需根據患者自身疾病情況及醫療水平來綜合決策，對于具有適應證的患者，術前減黃治療可降低圍手術期管理難度，改善患者術后結局。但同時需意識到任何減黃方式都可能帶來一些并發癥，這些并發癥勢必會對患者術后結局造成負面影響。對于需行術前減黃治療的患者，采用何種方式進行減黃，同樣需要綜合考慮。對于 ENBD、EBS 及 PTCD 3 種術前減黃方式，其各自相關的并發癥發生率及減黃效果評估仍需進行更多研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文作者鄭重聲明，該篇文章由作者獨立搜尋整理資料后撰寫，無任何利益沖突。
作者貢獻聲明：葉正陳負責相關文獻查詢、整理及文章撰寫、修改；陳曉星負責相關文獻查詢。
肝門部膽管癌（HCCA），亦稱上段膽管癌或 Klatskin 腫瘤，屬于肝外膽管惡性腫瘤，其是指發生于左右肝管至膽囊管開口以上的膽管黏膜上皮惡性腫瘤。在膽管癌中 HCCA 占 46%～67%[1]。對于 HCCA 患者術前是否需要常規行減黃治療，何時應該行減黃治療及采取哪種減黃方法尚未有廣泛的統一意見。筆者現就 HCCA 術前減黃的利弊、減黃時機以及各種減黃方式作如下綜述。
1 HCCA 主要治療方式及術前減黃治療歷史
根治性外科手術切除是 HCCA 的主要治療方式[2]，并且也是唯一可能治愈的手段。手術切除方法包括：肝外膽管切除、肝十二指腸韌帶“骨骼化”和區域性淋巴結及神經叢廓清，必要時需聯合一側半肝及尾狀葉切除，膽管及胃腸道連續性的重建[3]。根據 Bismuth-corlett 分型，絕大部分 HCCA 患者為 Bismuth-Corlett Ⅱ以上，為達到腫瘤的 R0 切除，常需行半肝及以上的肝切除，并且為提高治療效果，擴大肝切除范圍成為一種趨勢，這對于術前存在高膽紅素血癥的 HCCA 患者來說，術前肝臟儲備功能顯得尤為重要。術前減黃治療理念最早是由 Whipple 等[4]在 1935 年提出，最初的減黃方式是采用膽囊胃腸吻合或膽囊造瘺術。之后隨著經皮肝內膽管穿刺引流術（PTCD）及經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）技術在 20 世紀 70 年代后期逐漸成熟，出現了術前減黃方式的轉變。但之后一些歐美學者對惡性膽道梗阻的術前減黃治療提出了質疑，早在 1984 年 McPherson 等[5]的一項臨床對照試驗中，對一期手術組和經術前減黃治療后二期手術組的術后死亡率進行了比較，最終這些學者提出術前 PTCD 對降低術后死亡率沒有價值。此后關于 HCCA 是否需常規行術前減黃治療的爭議就一直存在。
2 術前減黃治療的主要爭議
2.1 HCCA 肝損傷機制
HCCA 引起的梗阻性黃疸對肝臟損傷的機制較復雜，包括腸屏障功能減弱所致的內毒素吸收增加、肝臟處理內毒素能力下降、肝竇及毛細膽管纖維化引起入肝血流減少、高膽紅素血癥引發的全身炎癥反應、淤積膽汁酸引起的脂質過氧化損傷等[6-7]。此些機制導致患者肝功能不全、凝血功能障礙以及梗阻性膽管炎的發生，而術前減黃治療能夠有效降低血清膽紅素水平，改善患者由于梗阻性黃疸所致的病理生理改變。
2.2 術前減黃治療支持者觀點
術前減黃治療的支持者認為，術前減黃治療最大的優勢在于提高患者預留肝臟的儲備功能，降低術后肝功能不全發生率及術后死亡率。在肝臟外科的精準外科時代，因各種病變而需進行的肝切除術前，肝功能的評估是必須的術前評估工作，對于 HCCA 患者也不例外。在《肝切除術前肝臟儲備功能評估的專家共識（2011）》 [8]中指出，血清膽紅素升高是肝切除術后預后的獨立危險因素。且在 MELD 評分系統及肝硬變患者的 Child 評分中，血清膽紅素均為重要的評估指標，降低術前血清膽紅素將會提升 HCCA 患者術前的肝功能分級。一項關于 HCCA 術前減黃治療的 Meta 分析[9]中指出，術前減黃治療可降低患者術后肝功能衰竭的發生率，這可能與術前減黃治療提高術前肝功能有關。HCCA 患者因長期膽汁淤積，引起膽道內壓力過高，常并發有常規治療措施難以控制的膽道感染，膽道感染的風險及其嚴重程度會隨著梗阻時間的延長而增高。一些學者在對術前膽管炎對 HCCA 患者預后關系的研究[10-11]中也指出，術前膽管炎的發生將增加患者術后肝功能衰竭及感染的風險，并且會增加患者術后死亡率，術前應盡量控制膽管炎。而盡早行術前減黃治療，解除膽道內高壓，可有效控制術前膽管炎的發生，并會提高患者的生存率[12]。由于惡性膽道梗阻引起腸內膽鹽缺失，腸屏障功能減弱導致腸道內菌群移位及內毒素吸收，引起敗血癥進一步加重肝內膽道感染。此外，由于膽鹽缺失，食物中脂溶性物質吸收障礙，如脂肪分解的脂肪酸、脂溶性維生素 A、D、E、K 等，這些物質吸收不良將會導致營養不良和凝血功能障礙發生[13]。這些因素都將會增加 HCCA 患者術前管理難度以及增加患者術后并發癥發生率。而經膽道內引流后，盡可能恢復腸肝循環生理機制，將有助于改善可手術治療的 HCCA 患者的預后。另外，HCCA 術前減黃治療的支持者還認為，術前減黃治療存在潛在優勢，術前減黃治療所采取的 ERCP 及 PTCD 可取膽汁樣本做細胞學培養，其陽性率為 30%，聯合刷檢或活檢可提高陽性率[14]。而且經過發揮術前減黃作用的 PTCD 管或鼻膽管引流（ENBD）管行膽管造影能提供比胰膽管水成像更珍貴的信息，比如肝內膽管樹的解剖結構及膽管腫瘤在膽管內的病變范圍，對術前評估具有重要的輔助作用[15]。對于 HCCA 術后肝功能恢復及殘存肝臟再生，一項膽道梗阻動物模型試驗[16]表明，膽道梗阻所致膽汁淤積會誘導肝星狀細胞的活化和增殖，從而上調轉化生長因子-β1mRNA 的表達以及抑制肝細胞生長因子的表達。這些表達模式的改變可能與部分肝切除術后肝臟再生延遲有關，術前減黃治療對肝內膽汁淤積起到了很好的引流效果，從而減少這些表達模式的改變。
2.3 術前減黃治療反對者觀點
反對者則認為，常規行術前減黃治療并不會改善患者的術后結局，包括術后肝功能衰竭發生率、術后死亡率、術后住院時間等，反而術前減黃治療會增加術后并發癥發生率，尤其是感染性并發癥發生率。膽管炎為術前減黃治療的主要并發癥之一，有文獻[17]稱行術前減黃治療后，術中膽汁行細菌培養，其陽性率為 65%，而未行術前減黃組其陽性率為 8%，這表明術前減黃治療會增加膽汁感染的發生率。而在非感染性并發癥方面如術后肝功能衰竭發生率、術后死亡率等方面，有研究[18]表明，只要剩余肝臟體積大于 50% 時，對于 HCCA 所致黃疸患者，不行術前減黃治療是安全的。但該研究中同時指出發生黃疸患者比尚未發生黃疸的患者有更高的輸血率。在一項關于 HCCA 回顧性研究[19]中，術前減黃治療組和術前未減黃組在總體并發癥發生率、再次手術率和住院時間方面的差異并無統計學意義。但該研究通過單因素及多因素分析顯示，術前總膽紅素水平>170 μmol/L 為術后并發癥發生的獨立危險因素，其他危險因素包括 Bismuth-Corlett 分型及肝臟切除范圍。在一項以術中失血量、術中及術后輸血量、再次手術率、總住院費用及平均每日住院費用為觀察指標的單中心回顧性研究[20]中指出，術前減黃組和直接手術組在該些指標中并無顯著差異。另有學者[21-22]指出，在常規進行術前減黃治療時，其優勢會被其劣勢掩蓋。術前減黃治療的優劣勢表現主要與標準殘肝體積相關，在標準余肝率>40% 時，術前減黃并未能體現其積極作用，反而增加感染并發癥發生率；在標準余肝率<40% 時，術前減黃組較未減黃組術后肝衰竭發生率及病死率才有明顯下降。在腫瘤轉移，包括竇道種植轉移發生率方面，術前減黃治療反對者認為行術前減黃治療后存在較長等待期，患者手術時間將會被推遲，如只行單側膽道引流，由于引流效果不佳，該時間會進一步延長，這為腫瘤的進展提供了時間，會導致腫瘤轉移率增加。
3 術前減黃時機
關于 HCCA 是否應常規行術前減黃治療，國內外專家共識或診療指南并未給出統一意見，但在何時需術前減黃治療是有一致共識的。2014 年美國肝膽胰學會在 HCCA 的管理共識[23]中提到，對于術前存在膽管炎、高膽紅素血癥所致的營養不良、嚴重肝腎功能不全、需術前行抗腫瘤治療以及需門靜脈栓塞（PVE）的患者，建議行術前減黃治療。國內 2013 版肝門部膽管癌的診治指南[24]也并沒有對 HCCA 是否常規行術前減黃治療作出明確建議，但對于黃疸存在時間長、伴有膽管炎、營養不良，或者血清膽紅素>200 μmol/L 且需要行>60% 的肝葉切除患者，建議行術前減黃治療，對于術前行 PVE 的患者，也需行術前減黃。在國內最新版肝門部膽管癌專家共識[25]中指出，合并肝硬變、活動性肝炎及殘肝膽管擴張的患者也應行術前減黃。對于需行術前減黃的血清膽紅素上限值，該共識認為是 85 μmol/L，并且指出應將血清膽紅素值降至 50 μmol/L 以下。
4 術前減黃方式的爭議
在術前減黃治療的支持者中，關于如何行減黃治療同樣也存在爭議。目前，減黃治療方式主要有經皮膽道引流（PBD）和經內鏡膽道引流（EBD），具體引流技術主要為經內鏡膽道支架置入術（EBS）、ENBD 和 PTCD，這 3 種引流方式均存在內外引流的區別。
4.1 PBD 與 EBD
關于 HCCA 術前減黃策略一直存在爭議，PBD 與 EBD 哪一種為最佳術前減黃方式并沒有定論。一項關于術前減黃治療對 HCCA 患者腫瘤學影響的研究[26]指出，PBD 與 EBD 兩種減黃方式對腫瘤學結局的影響相似，包括疾病特異性生存期和無瘤生存期，并且在局部復發或者遠處轉移的模式相同。在另一項研究[27]中則有不同意見，該研究發現 EBD 組的術后生存率比 PBD 組高，其中位生存時間分別為 59.4 個月和 31.4 個月，從而認為 EBD 應該被推薦為 HCCA 術前減黃的首選方式，并指出術前行 PBD 是 HCCA 術后低生存率的獨立預測因素，但該研究并未對造成該差異的原因進行說明。關于操作相關并發癥發生率如膽管炎、胰腺炎等，PBD 作為初始引流方式，比 EBD 具有較低的發生率[28-29]。有研究對 PBD 和 EBD 兩種術前減黃方式進行對比分析，研究[30]發現兩種術前減黃方式在操作成功率、R0 切除率、術后并發癥發生率、術后住院時間、手術時間和腫瘤復發方面的差異并無統計學意義，且經過長期評估，PBD 組和 EBD 組臨床結局差異也無統計學意義，但值得注意的是就操作相關并發癥發生率而言，EBD 組較 PBD 組高，綜合考慮后該研究認為對于可手術切除的 HCCA，PBD 可能是更有效和更適合的術前減黃方式。因 PBD 引流方式具有導管竇道，有學者[31]研究發現 PBD 具有較高的竇道種植轉移率。雖然 EBD 可能有更高的短期操作相關并發癥發生率及操作轉換率，可是其長期效果并不比 PBD 差。該研究還對兩種引流方式術后肝功能不全發生率及感染性疾病發生率進行對比，PBD 組均高于 EBD 組，且在術后 1 年和 5 年中位生存率上，PBD 組均低于 EBD 組。
4.2 3 種引流方式
4.2.1 EBS
EBS 將膽汁引流入十二指腸，有利于腸屏障功能完整性的維護，使細菌移位和內毒素吸收入血等情況明顯改善。在一項動物模型試驗結果[32]表明，腸道內膽鹽缺乏會引起腫瘤壞死因子、白介素-6 及其他炎癥因子減少，庫普夫細胞功能降低，從而引起細菌感染及腫瘤轉移率增加。EBS 在恢復膽鹽腸肝循環機制的同時，能維護腸屏障功能，減少細菌移位和內毒素吸收，減少全身炎癥反應。另外，由于膽鹽在腸腔內幫助脂類物質及脂溶性維生素的吸收，這不僅能改善患者營養狀況，而且對凝血功能紊亂恢復具有積極意義。一項包含 98 例患者的回顧性研究[33]指出，PTCD、ENBD 及 EBS 3 種引流方式在總體并發癥發生率及所需引流時間上差異無統計學意義，并認為對于需行 3 周以上的術前減黃引流時，EBS 為最合適的減黃方式。但也有學者[34]指出 EBS 與 ENBD 和 PTCD 相比具有較高的并發癥發生率，尤其是引流通道阻塞率，并由此導致阻塞性膽管炎發生，而且因為 EBS 具有較高引流通道阻塞率，從而導致 EBS 組引流方式轉換率較 ENBD 和 PTCD 組高。
4.2.2 ENBD
在日本，因 ENBD 具有較低的并發癥發生率，包括導管阻塞、膽管炎、胰腺炎等，從而被推薦為 HCCA 患者首選的膽道引流方式。與 PTCD 相比較，ENBD 具有較低的腫瘤轉移率，而在 ENBD 引流組和未引流組的比較中，腫瘤轉移率并無明顯差異[35]。ENBD 雖有較低并發癥發生率及竇道轉移率，但其最大不足為導管容易移位，從而影響引流效果，并且由于 ENBD 管經過咽部及鼻腔，放置后患者存在不適感，而引起導管移位主要原因為食物通過胃及十二指腸對導管牽拉所致，移位后需再次重新放置。
4.2.3 PTCD
PTCD 有較好的膽道引流和膽管減壓效果，尤其是分級較高的 HCCA。有研究[36]指出，PTCD 與 ENBD 均能顯著降低血清膽紅素水平，但 PTCD 引流更充分，所需引流時間更短，且肝功能恢復效果更好。這可能是因 PTCD 引流管短粗，且便于及時調整，使引流更充分，而且左右肝管不連通時可行雙側肝管置管甚至多根置管引流。這與 2014 年美國肝膽胰學會在 HCCA 的管理共識中給出的意見相同，該共識認為經 PTCD 引流后到達預期減黃效果的時間較短，且超過半數的已經行內鏡引流的患者需加行 PTCD，并指出 PTCD 引流方式優于經內鏡引流方式。但是因技術本身的局限性，PTCD 引流管放置對肝內膽管直徑存在一定要求。在一項 441 例的回顧性研究[37]中，術前行 PTCD 其并發癥包括膽管炎、膿腫形成、膽瘺、出血、導管移位等，其中最主要并發癥為膽管炎和導管移位，其發生率為 5%～37%，這些并發癥會增加住院時間和費用。而且 PTCD 存在不可忽視的導管竇道種植轉移問題[38]，PTCD 會增加患者種植轉移率，并且縮短患者生存期[39]，這說明竇道種植轉移并不是 PTCD 的少見并發癥。由于 ENBD 及 PTCD 都為外引流方式，均將膽汁引流至體外，存在膽鹽及電解質丟失的問題，對消化功能及腸屏障功能改善不明顯。
ENBD、EBS 及 PTCD 3 種引流方式各有優缺點，何種引流方式為 HCCA 患者首選的術前減黃方式，國內外指南共識尚未有統一推薦意見。美國肝膽胰學會推薦的術前減黃方式為 PTCD，國內專家共識中也傾向于把 PTCD 作為首選引流方式，而日本學者傾向于將 ENBD 作為初始引流方式。由于各個患者疾病情況不同，且各種引流技術在各級醫院中開展情況不同，對于臨床選擇使用何種引流方式，需根據患者情況及當地醫療水平綜合考慮。
5 總結
HCCA 術前減黃治療的爭議由來已久，但是由于缺乏大量大樣本多中心前瞻性研究，其是否能作為術前管理常規操作仍無定論。參考國內外共識及指南，HCCA 術前減黃治療的應用需根據患者自身疾病情況及醫療水平來綜合決策，對于具有適應證的患者，術前減黃治療可降低圍手術期管理難度，改善患者術后結局。但同時需意識到任何減黃方式都可能帶來一些并發癥，這些并發癥勢必會對患者術后結局造成負面影響。對于需行術前減黃治療的患者，采用何種方式進行減黃，同樣需要綜合考慮。對于 ENBD、EBS 及 PTCD 3 種術前減黃方式，其各自相關的并發癥發生率及減黃效果評估仍需進行更多研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文作者鄭重聲明，該篇文章由作者獨立搜尋整理資料后撰寫，無任何利益沖突。
作者貢獻聲明：葉正陳負責相關文獻查詢、整理及文章撰寫、修改；陳曉星負責相關文獻查詢。