引用本文： 沈健, 潘鵬林, 吳河水. 胰腺癌相關疾病的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(6): 768-773. doi: 10.7507/1007-9424.201909053 復制
胰腺癌是一種惡性程度高且預后差的腫瘤，發病率和死亡率幾乎相等，其發病率雖然只居于所有腫瘤的第 14 位，但卻是癌癥患者死亡的第 7 大原因[1]。雖有研究發現從胰腺腫瘤的發生到患者的死亡需要 20 年左右的時間[2]，由于早期胰腺癌缺乏特異性臨床癥狀，約 80% 的患者就診時已失去手術切除的機會，總體 5 年生存率不到 6%，即使行根治性手術后的患者 5 年生存率也不到 25%[3-4]。目前，對胰腺癌的病因和發病機制知之甚少，尚不能做到一級預防，唯有早期發現是提高生存率的關鍵。有研究指出：多種疾病與胰腺癌的發生密切相關，并隨著病程的進展發展為胰腺癌的風險逐漸升高[2-3]。
將一類能使患者一生中發生胰腺癌的概率大于 5% 或較常人增加 5 倍的疾病歸類為胰腺癌相關疾病，包括胰腺上皮內瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）、胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、胰腺黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、糖尿病等。筆者現就這類疾病的發生、進展機理以及管理的進展進行綜述，以期進一步加深醫務人員對該類疾病的認識，并適時干預此類疾病。
1 胰腺癌相關疾病
1.1 IPMN
IPMN 約占胰腺囊性腫瘤的 38%，男性患病率略多于女性，60～70 歲人群好發，70 歲以上發病率達 10%，75% 左右的病變位于胰頭，約 40% 為多灶性[5]。病變常與胰管系統相通，腫瘤可呈膨脹性生長，也可沿胰管蔓延。按病變范圍可分為主胰管型（MD-IPMN，占 16%～36%，主胰管直徑>5 mm）、胰腺分支胰管型（BD-IPMN，占 40%～65%，主要表現為與主胰管相通的囊性病變，主胰管擴張不明顯）和混合型（MT-IPMN，占 15%～23%）；按病理類型可分為導管內乳頭狀黏液腺瘤（IPMA）、交界性導管內乳頭狀黏液瘤（IPMB）和侵襲性導管內乳頭狀黏液腺瘤（IPMC）。IPMN 的進展與多種基因有關。在胰腺囊性腫瘤中，GNAS 基因突變獨特的存在于 IPMN 及其相關的惡性腫瘤中，而且有 GNAS 基因突變 Mccune-Albright 綜合征的患者合并 IPMN 的風險大大增加[6]。在直徑<1 cm 的 IPMN 中已經普遍存在 K-ras 基因突變現象。具有抑制腫瘤形成功能的 DUSP4 隨著 IPMN 的進展表達逐漸降低，低表達的 DUSP4 能促進非侵襲性 IPMN 轉變為 IPMC[7]，顯示出了胰腺導管內乳頭狀黏液腺瘤到侵襲性腫瘤的漸變過程。一項包含有 285 個病例的回顧性隊列研究[8]發現：在為期 39 個月的隨訪中，4.2% 的 IPMN 患者發展成胰腺癌，其中 MD-IPMN 的 5 年累積惡變率為 45.5%，并指出腫瘤的大小與其進展為胰腺癌的風險無明顯相關性。另一項包含 1 404 例 BD-IPMN 患者的臨床研究[9]顯示：BD-IPMN 患者 5 年惡變率為 3.3%，而 15 年惡變率高達 15%，且主胰管直徑每增加 1 mm，風險增加 1.56 倍，該研究指出腫瘤直徑每增加 1 cm，惡變風險增加 1.85 倍。具有手術指征的 IPMN 患者中約 39% 為 IPMC，暫無手術指征的患者在隨后的 40 個月中約 11% 會進展為 IPMC[10]。目前認為，當有下列指征時應行手術治療：所有 MD-IPMN 和 MT-IPMN；BD-IPMN 出現臨床癥狀；直徑>30 mm 伴有囊壁結節；BD-IPMN 主胰管的直徑≥5 mm 伴實性強化成分；腫瘤直徑增大；細胞學檢查發現高級別異型性；腫瘤直徑>2 cm 且年齡<65 歲；對于有家族史的患者可適當放寬手術指征[11-12]。有研究[13]認為，腫瘤每年生長速度≥2.5 mm 是預測惡變的最主要因素，年齡>65 歲的 BD-IPMN 患者惡變風險和常人相似。胰腺囊性疾病診治指南 (2015 版)[14]建議出現下列情況應手術處理：腫瘤直徑>3 cm；有附壁結節；主胰管直徑>10 mm；胰液細胞學檢查發現高度異型細胞；引起相關癥狀；腫瘤每年生長速度≥2 mm；CAl9-9 水平升高；胰管直徑在 5～9 mm 間的患者，如果合并有其他危險因素也應該積極手術治療。歐洲指南[15]則認為：出現臨床癥狀或體征，主胰管直徑≥10 mm，出現附壁結節直徑≥5 mm 或可強化的實性成分，以及細胞檢測提示癌或者重度異型增生是手術的絕對適應證；而腫瘤每年生長速度≥5 mm，血清 CA19-9 升高，主胰管直徑在 5～9 mm 間，囊腫直徑≥40 mm 以及附壁結節直徑<5 mm 為相對手術適應證。有資料[6]顯示，按照上述標準行手術治療的患者中約 30% 為侵襲性癌。也有資料[16]顯示，胰液分析能有效判斷腫瘤的良惡性，胰液中的 CEA≥97 ng/mL 診斷惡性的特異度可達 100%，且 5 年累計惡變率可達 69%。近期研究[17]發現，腫瘤位于胰體尾、主胰管直徑>10 mm 和 IPMC 是 IPMN 患者術后復發的高危因素。
1.2 MCN
MCN 占胰腺囊性腫瘤的 23.4%，女性多發，約為男性的 4～9 倍，50 歲左右為高發年齡，70%～90% 發生在胰腺的體尾部，囊腔常較大并有分隔，MCN 的囊腔往往和胰腺導管體系不相通，患者早期常無明顯癥狀，隨著腫瘤的增大及囊內壓力增高可出現腹痛，患者常因腹部腫塊就診，當壓迫周圍器官時可出現相應癥狀。MCN 有潛在惡變性，根據其上皮細胞的形態可分為 MCN 伴低、中和高級別異型增生及伴侵襲性癌，現將 MCN 中的低、中級別異型性歸為低級別異型增生[4]。K-ras 基因突變是在病變進展中最早出現變化的基因之一，并隨著病變的進展其突變率增加，TP53、p16 和 SMAD4/DPC4 亦在 MCN 后期發生突變[6]。研究[6]發現，有 15%～30% 的 MCN 患者會發展為重度非典型性增生或癌。若出現胰頭或胰頸部的 MCN、囊壁鈣化、腫瘤直徑增大、胰管擴張、男性患者、特別是囊內有實性軟組織成分、囊壁厚薄不一或出現結節時要特別注意癌變的可能，而術前囊液分析或血清 CA19-9 對該病的預測價值不大，目前建議所有無手術禁忌的 MCN 患者行手術切除[14, 18]。而歐洲的專家[15]認為，對直徑<4 cm 的無結節、無癥狀等危險因素者可以隨訪。非侵襲性 MCN 術后 5 年生存率接近 100%，但當進展為侵襲性癌時 5 年生存率則下降致 30% 左右[6]。
1.3 PanIN
PanIN 是指一種起源于胰腺小導管上皮以不同程度的黏蛋白產生、細胞組織結構的異型性為特征的微小的（直徑常<5 mm）、乳頭狀或扁平狀非浸潤性病變，包含導管上皮不典型性增生到原位癌過程中的所有疾病。該病是胰腺癌主要的癌前病變，為臨床早期發現和早期治療胰腺癌提供了可能。為便于臨床管理，現將其分為低級別內瘤變和高級別內瘤變。低級別內瘤變包括 PanIN-1（包含 PanIN-1A 和 PanIN-1B）和 PanIN-2；高級別內瘤變包括 PanIN-3 或原位癌[6]。PanIN 是胰腺癌最重要的癌前病變，其演進過程通常為：正常導管上皮→PanIN-1→PanIN-2→PanIN-3 或原位癌→浸潤性導管腺癌。研究發現，被認為是胰腺癌早期事件的 K-ras 基因突變在 PanIN-1A 期便已經出現，其突變率隨著疾病的進展明顯增高[2]，K-ras 可加強促凋亡基因 Nix 介導線粒體自噬而促進 PanIN 轉變為胰腺癌[19]。能編碼調控細胞周期關鍵蛋白 p16INK4A的抑癌基因 CDKN2A 在早期（PanIN-1B）也出現失活[20]，并隨著疾病進展失活頻率逐漸增加。另一項研究[21]發現，能促進胃癌形成的轉錄因子 KLF5 在早期 PanIN 中異常高表達。其他胰腺癌相關基因在 PanIN 中亦發生突變，如 TP53、SMAD4/DPC4 等[2, 6-7]。這些研究從基因水平揭示了 PanIN 到胰腺癌的漸變過程。PanIN-1 癌變率為 27%，PanIN-2 癌變率為 33%，PanIN-3 則為 38%。因高級別上皮內瘤變常和癌并存，若術中標本未發現明確癌變而切緣表現為高級別內瘤變時，建議進一步追加切緣[22]。目前對 PanIN 的診斷仍依靠細胞學或病理學檢查[5]，相信隨著靶向分子影像學的發展可為該病的檢出提供可靠依據[23]。
1.4 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）
約 85% 的胰腺癌患者伴有糖耐量異常或者糖尿病[24]。T2DM 可通過 IGF-1 信號通路、胰島素抵抗或高胰島素血癥促進細胞分裂而增加胰腺癌發病風險[25-26]。關于 T2DM 如何進展為胰腺癌的機制研究仍在進行[27]。研究[28-30]發現，空腹血糖水平和糖化血紅蛋白水平與胰腺癌發病風險呈正相關，高血糖能促進正常細胞發生上皮-間質轉化及癌細胞逃避免疫監視而致預后不良。糖尿病可使胰腺癌發生風險增加 30% 以上，且這種影響會持續至少 20 年，糖尿病診斷后第 1 年內的發病風險較常人高 5.30 倍，1～2 年內高出 3.30 倍，3～5 年、6～10 年、11～15 年及大于 15 年發生胰腺癌的比值比分別為 1.90、1.60、1.30 和 1.40[31-32]。以上研究表明，糖尿病是胰腺癌的危險因素，且胰腺癌發生風險隨著糖尿病患病時間的延長而逐漸降低。T2DM 發生胰腺癌的危險性可因飲食調節、生活方式改變、降糖藥物使用等發生改變，口服糖尿病藥物可使總風險降低 80%，長期（大于 10 年）使用胰島素使風險下降 50%，但短期使用胰島素可使風險增加[31]。在合并有糖尿病的胰腺癌患者中，其中有 74%～88% 的患者在診斷為糖尿病后的 1 年內診斷為胰腺癌[26]。因此有學者[24]建議將新發糖尿病患者作為胰腺癌的篩查對象而予以密切隨訪。
1.5 慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）
CP 是一種胰腺實質和導管的不可逆性炎癥，以反復發作的上腹痛、體質量下降并伴不同程度的胰腺內外分泌功能減退為特征，很多學者將其視為胰腺癌的高危因素。研究[33]發現，CP 由于導管細胞纖毛功能不全而使組織異常增生。有研究[34]顯示，CP 中亦存在 K-ras 基因突變。CP 可以導致腺泡導管化生進而促進胰腺癌的發生，在 CP 基礎上發生 K-ras 基因突變更容易進展為 PanIN 或者胰腺癌[20]。多種基因如 p16、p53、DPC4、PRSS1、CFTR、CTRC 等在 CP 進展中亦發生突變[34-35]。與胰腺癌形成有關的 Notch 信號的中間物質如 Notch-3、Notch-4 mRNA 等在 CP 及胰腺癌中均過度表達，該通路的激活可使成熟腺泡細胞去分化、再分化而向胰腺癌方向發展[36]。炎癥亦可通過 WNT/beta-Catenin 通路促進腫瘤進展[37]。一項大樣本臨床研究結果[34]顯示，CP 癌變風險較常人增加 14 倍。有研究[38]指出，胰腺炎診斷后的前 2 年發生胰腺癌的風險比以后更高（OR=13.56 比 OR=2.71）；另有文獻[35]報道，CP 在診斷的前 10、15、20 和 25 年惡變累積風險分別為 2.6%、5.6%、8.8% 和 12.2%。
1.6 遺傳性非息肉性結直腸癌（hereditary nonpolyp colorectal cancer，HNPCC）
HNPCC 也稱 Lynch 綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病, 外顯率約為 80%，主要由常染色體錯配修復基因 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 等突變所致，其中 90% 是由 hMLH1 或 hMSH2 突變引起[39]。平均發病年齡 45 歲，以結腸癌（尤其是右半結腸癌）常伴同時或異時性腸外惡性腫瘤為特點。早在 20 世紀就有學者認為 HNPCC 與胰腺癌相關，HNPCC 發展為胰腺癌的風險為正常人的 9 倍，約 5% 的 HNPCC 患者將會發展為胰腺癌[2, 39]。最近一項研究[40]發現，高清白光內鏡對 Lynch 綜合征患者的篩查效果不比全結腸色素內鏡差，但后者在發現直徑<5 mm 的病變占有優勢。
1.7 遺傳性胰腺炎（hereditary pancreatitis，HP）
HP 是一種常染色體顯性遺傳病，由 PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC 等基因突變所致，其中約 70% 是由 PRSS1 或 SPINK1 基因突變所致[39]。其臨床表現與急、慢性胰腺炎相似，因此常被誤診。HP 多在 5～19 歲發病，患者多在 20 歲前進展為 CP，是兒童胰腺炎的主要原因之一，約占兒童特發性急性胰腺炎的 33%、復發性急性胰腺炎的 45.5%、CP 的 54.4%，該類患者發生胰腺癌的相對危險度為 53～87[39]，其在前 30 歲、40、50、60、70 和 80 歲累積發病風險為 0、0.5%、3.4%、9.8%、18.8% 和 33.3%，而在出現癥狀后 20、30、40、50、60 和 70 年內發生胰腺癌累積風險分別為 1.5%、2.5%、8.5%、14.6%、25.3% 及 44%，若一級親屬中有 2 個胰腺癌患者則惡變風險增加 6.4 倍，一生中惡變率為 8%～12%，若有 3 個以上則風險增至 32 倍，一生惡變率增加至 40%[41]。醫護人員除了應該給予患者胰腺炎的相關處理，更應及時的篩查，以防進展為胰腺癌。
1.8 家族性非典型性痣及黑色素瘤綜合征（familial atypical multiple mole melanoma syndrome，FAMMM）
FAMMM 是一種常染色體顯性遺傳病，多因 9 號染色體 CDKN2A/p16 基因突變所致[39]，以多發性不典型痣和多發的腫瘤為特征，胰腺癌發病率居該類人群惡性腫瘤的第 2 位[19]，發病率與性別無關，發病年齡在 65～71 歲間多見，FAMMM 患者發生胰腺癌的風險較常人高 20～47 倍，58%～92% 的患者到 80 歲時出現 CDKN2A/p16 突變，當患者存在 CDKN2A/p16 基因突變時風險增加至 38 倍[42]。約 28% 的 CDKN2A/p16 基因突變家庭會發展為胰腺癌，17%CDKN2A 基因突變者在 75 歲前發展為胰腺癌[39, 42]。
1.9 遺傳性卵巢-乳腺癌綜合征（hereditary breast and ovarian cancer syndrome，HBOCS）
HBOCS 是一種由 13 號染色體 BRCA1 或 BRCA2 基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病[2, 39]，約占家族性胰腺癌的 17%。以早發的乳腺癌或卵巢癌伴同時或者異時性其他部位腫瘤為臨床特點。該類患者發生胰腺癌風險較正常人群增加 5.3～10 倍[36]。研究[39, 43]發現，BRCA1 突變者發生胰腺癌的風險增加 2 倍，BRCA2 突變者發生胰腺癌風險增至 4～13 倍，患胰腺癌的風險為 7%，標化發病率為 21.7，男女分開計算時，男性的標化發病率為 82.6，女性為 13.8。
1.10 其他
① Peutz-Jeghers 綜合征：以黏膜及皮膚特定部位色素斑和胃腸道多發性息肉為主要臨床特征，是一種常染色體顯性遺傳疾病，由于患者 19 號染色體 STK11 /LKB1 基因缺陷導致患胰腺癌的風險增加[38]，該類患者到 40、50、60、70 歲及一生發生胰腺癌的累積概率分別為 2.4%、3.9%、11.1%、25.6% 及大于 30%，總體風險較常人增加 132 倍，一生的累積發病率為 11%～36%[39]。② 家族性腺瘤性息肉病：是一種與 APC 基因突變有關的常染色體顯性遺傳病，其發生胰腺癌的風險約為常人的 5 倍[39, 44]。③ X 家族：與常染色體 4q32-34 區域有關，平均發病年齡為 43 歲，一生發生胰腺癌風險為 80%[45]。
2 管理
目前尚無篩查胰腺癌的有效標志物，主要依靠影像學檢查。對于沒有癥狀且無高危因素的人群，不建議常規篩查[46]。胰腺癌相關疾病患者的篩查年齡尚存在爭議，多數人認為在 50 歲開始。對于家族性胰腺炎患者由于發病較早，建議在 40 歲時開始篩查。對于這類人群的篩查，推薦檢查手段依次為 EUS、MRI/MRCP、CT、腹部超聲、ERCP，必要時可結合胰液分析或者細針穿刺檢查[11]。研究發現：絕大多數高危人群胰腺病變表現為囊性病變[12,17]。目前對于無癥狀的囊性腫瘤患者建議首選 MRI 作為隨訪手段，對于直徑<3 cm 無癥狀、無胰管改變、無實性成分的囊性腫瘤患者可 1 年后復查，若仍無變化則以后可每 2 年隨訪 1 次，若隨訪 5 年后該囊性腫瘤仍無變化可終止隨訪，如果隨訪中出現下列變化：囊腫直徑增大或者>3 cm、囊內成分變化特別是出現實性成分、胰管擴張，則建議行超聲內鏡檢查，如結果為陰性則建議 1 年后行 MRI 復查，仍無變化則以后每 2 年復查 1 次 MRI[4, 11, 13-14, 47]。另有專家[10]認為，對暫無手術指征的 IPMN 和 MCN 患者應該根據腫瘤的直徑決定隨訪時間：腫瘤直徑在 2～3 cm 間應每 3～6 個月復查 1 次，直徑在 1～2 cm 間應 2 年后復查，直徑小于 1 cm 的應 2～3 年后復診。也有專家[14]推薦：對 IPMN 和 MCN 應終身隨訪，初次發現的暫無手術指征的患者前 1 年應該半年隨訪 1 次，之后每年 1 次，年老的、有嚴重合并癥且又有相對手術指征的應該每半年隨訪 1 次。對于篩檢發現的實性腫瘤，手術適應證尚存在一定的爭議，部分學者[10-12]建議腫瘤直徑>1 cm 則應手術治療，而全部有癥狀的胰腺囊性或者實性腫瘤性病變均建議手術治療。手術方式則需根據患者的實際情況而制定。
囊性腫瘤術后病理證實為良性病變的可以不常規隨訪，若證實為侵襲性或者交界性腫瘤則需要術后每 2 年進行 1 次隨訪[48-49]。實性腫瘤則建議術后 2 年內每 3～6 個月進行 1 次隨訪，2 年后仍無異常則改為每 6～12 個月隨訪 1 次，也可按具體的疾病的指南進行隨訪[50]。而歐洲專家則建議所有的切除 IPMN 的患者應終身隨訪，IPMN 伴有高度異型性或癌變的患者在術后應每 6 個月隨訪 1 次，滿 2 年無異常后延長至每年隨訪 1 次[14]。
近年來，隨著診療手段的提高，臨床醫生接觸到的胰腺癌患者越來越多，其臨床診治水平有了很大的提高，但其整體療效仍不令人滿意。因此，我們應該對胰腺癌相關疾病人群進行積極監測、仔細排查，合理運用現有的影像學和實驗檢查手段，準確預測其發生胰腺癌的危險度，及時采取治療手段，以達到早期治療，降低死亡率的目的。胰腺癌相關疾病患者管理流程見圖 1。
圖1
示胰腺癌相關疾病患者管理流程
由于胰腺癌發病原因及機制復雜，是多種因素共同作用的結果，除了上述疾病，大劑量吸煙、肥胖、高脂飲食、高齡等因素也會增加胰腺癌的發病風險[39, 46]。對普通人群的健康教育，也是早期發現胰腺癌的十分重要的環節。
重要聲明：
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳河水參與文章選題和審閱，沈健、潘鵬林參與文獻收集、整理、手稿書寫。
胰腺癌是一種惡性程度高且預后差的腫瘤，發病率和死亡率幾乎相等，其發病率雖然只居于所有腫瘤的第 14 位，但卻是癌癥患者死亡的第 7 大原因[1]。雖有研究發現從胰腺腫瘤的發生到患者的死亡需要 20 年左右的時間[2]，由于早期胰腺癌缺乏特異性臨床癥狀，約 80% 的患者就診時已失去手術切除的機會，總體 5 年生存率不到 6%，即使行根治性手術后的患者 5 年生存率也不到 25%[3-4]。目前，對胰腺癌的病因和發病機制知之甚少，尚不能做到一級預防，唯有早期發現是提高生存率的關鍵。有研究指出：多種疾病與胰腺癌的發生密切相關，并隨著病程的進展發展為胰腺癌的風險逐漸升高[2-3]。
將一類能使患者一生中發生胰腺癌的概率大于 5% 或較常人增加 5 倍的疾病歸類為胰腺癌相關疾病，包括胰腺上皮內瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）、胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、胰腺黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、糖尿病等。筆者現就這類疾病的發生、進展機理以及管理的進展進行綜述，以期進一步加深醫務人員對該類疾病的認識，并適時干預此類疾病。
1 胰腺癌相關疾病
1.1 IPMN
IPMN 約占胰腺囊性腫瘤的 38%，男性患病率略多于女性，60～70 歲人群好發，70 歲以上發病率達 10%，75% 左右的病變位于胰頭，約 40% 為多灶性[5]。病變常與胰管系統相通，腫瘤可呈膨脹性生長，也可沿胰管蔓延。按病變范圍可分為主胰管型（MD-IPMN，占 16%～36%，主胰管直徑>5 mm）、胰腺分支胰管型（BD-IPMN，占 40%～65%，主要表現為與主胰管相通的囊性病變，主胰管擴張不明顯）和混合型（MT-IPMN，占 15%～23%）；按病理類型可分為導管內乳頭狀黏液腺瘤（IPMA）、交界性導管內乳頭狀黏液瘤（IPMB）和侵襲性導管內乳頭狀黏液腺瘤（IPMC）。IPMN 的進展與多種基因有關。在胰腺囊性腫瘤中，GNAS 基因突變獨特的存在于 IPMN 及其相關的惡性腫瘤中，而且有 GNAS 基因突變 Mccune-Albright 綜合征的患者合并 IPMN 的風險大大增加[6]。在直徑<1 cm 的 IPMN 中已經普遍存在 K-ras 基因突變現象。具有抑制腫瘤形成功能的 DUSP4 隨著 IPMN 的進展表達逐漸降低，低表達的 DUSP4 能促進非侵襲性 IPMN 轉變為 IPMC[7]，顯示出了胰腺導管內乳頭狀黏液腺瘤到侵襲性腫瘤的漸變過程。一項包含有 285 個病例的回顧性隊列研究[8]發現：在為期 39 個月的隨訪中，4.2% 的 IPMN 患者發展成胰腺癌，其中 MD-IPMN 的 5 年累積惡變率為 45.5%，并指出腫瘤的大小與其進展為胰腺癌的風險無明顯相關性。另一項包含 1 404 例 BD-IPMN 患者的臨床研究[9]顯示：BD-IPMN 患者 5 年惡變率為 3.3%，而 15 年惡變率高達 15%，且主胰管直徑每增加 1 mm，風險增加 1.56 倍，該研究指出腫瘤直徑每增加 1 cm，惡變風險增加 1.85 倍。具有手術指征的 IPMN 患者中約 39% 為 IPMC，暫無手術指征的患者在隨后的 40 個月中約 11% 會進展為 IPMC[10]。目前認為，當有下列指征時應行手術治療：所有 MD-IPMN 和 MT-IPMN；BD-IPMN 出現臨床癥狀；直徑>30 mm 伴有囊壁結節；BD-IPMN 主胰管的直徑≥5 mm 伴實性強化成分；腫瘤直徑增大；細胞學檢查發現高級別異型性；腫瘤直徑>2 cm 且年齡<65 歲；對于有家族史的患者可適當放寬手術指征[11-12]。有研究[13]認為，腫瘤每年生長速度≥2.5 mm 是預測惡變的最主要因素，年齡>65 歲的 BD-IPMN 患者惡變風險和常人相似。胰腺囊性疾病診治指南 (2015 版)[14]建議出現下列情況應手術處理：腫瘤直徑>3 cm；有附壁結節；主胰管直徑>10 mm；胰液細胞學檢查發現高度異型細胞；引起相關癥狀；腫瘤每年生長速度≥2 mm；CAl9-9 水平升高；胰管直徑在 5～9 mm 間的患者，如果合并有其他危險因素也應該積極手術治療。歐洲指南[15]則認為：出現臨床癥狀或體征，主胰管直徑≥10 mm，出現附壁結節直徑≥5 mm 或可強化的實性成分，以及細胞檢測提示癌或者重度異型增生是手術的絕對適應證；而腫瘤每年生長速度≥5 mm，血清 CA19-9 升高，主胰管直徑在 5～9 mm 間，囊腫直徑≥40 mm 以及附壁結節直徑<5 mm 為相對手術適應證。有資料[6]顯示，按照上述標準行手術治療的患者中約 30% 為侵襲性癌。也有資料[16]顯示，胰液分析能有效判斷腫瘤的良惡性，胰液中的 CEA≥97 ng/mL 診斷惡性的特異度可達 100%，且 5 年累計惡變率可達 69%。近期研究[17]發現，腫瘤位于胰體尾、主胰管直徑>10 mm 和 IPMC 是 IPMN 患者術后復發的高危因素。
1.2 MCN
MCN 占胰腺囊性腫瘤的 23.4%，女性多發，約為男性的 4～9 倍，50 歲左右為高發年齡，70%～90% 發生在胰腺的體尾部，囊腔常較大并有分隔，MCN 的囊腔往往和胰腺導管體系不相通，患者早期常無明顯癥狀，隨著腫瘤的增大及囊內壓力增高可出現腹痛，患者常因腹部腫塊就診，當壓迫周圍器官時可出現相應癥狀。MCN 有潛在惡變性，根據其上皮細胞的形態可分為 MCN 伴低、中和高級別異型增生及伴侵襲性癌，現將 MCN 中的低、中級別異型性歸為低級別異型增生[4]。K-ras 基因突變是在病變進展中最早出現變化的基因之一，并隨著病變的進展其突變率增加，TP53、p16 和 SMAD4/DPC4 亦在 MCN 后期發生突變[6]。研究[6]發現，有 15%～30% 的 MCN 患者會發展為重度非典型性增生或癌。若出現胰頭或胰頸部的 MCN、囊壁鈣化、腫瘤直徑增大、胰管擴張、男性患者、特別是囊內有實性軟組織成分、囊壁厚薄不一或出現結節時要特別注意癌變的可能，而術前囊液分析或血清 CA19-9 對該病的預測價值不大，目前建議所有無手術禁忌的 MCN 患者行手術切除[14, 18]。而歐洲的專家[15]認為，對直徑<4 cm 的無結節、無癥狀等危險因素者可以隨訪。非侵襲性 MCN 術后 5 年生存率接近 100%，但當進展為侵襲性癌時 5 年生存率則下降致 30% 左右[6]。
1.3 PanIN
PanIN 是指一種起源于胰腺小導管上皮以不同程度的黏蛋白產生、細胞組織結構的異型性為特征的微小的（直徑常<5 mm）、乳頭狀或扁平狀非浸潤性病變，包含導管上皮不典型性增生到原位癌過程中的所有疾病。該病是胰腺癌主要的癌前病變，為臨床早期發現和早期治療胰腺癌提供了可能。為便于臨床管理，現將其分為低級別內瘤變和高級別內瘤變。低級別內瘤變包括 PanIN-1（包含 PanIN-1A 和 PanIN-1B）和 PanIN-2；高級別內瘤變包括 PanIN-3 或原位癌[6]。PanIN 是胰腺癌最重要的癌前病變，其演進過程通常為：正常導管上皮→PanIN-1→PanIN-2→PanIN-3 或原位癌→浸潤性導管腺癌。研究發現，被認為是胰腺癌早期事件的 K-ras 基因突變在 PanIN-1A 期便已經出現，其突變率隨著疾病的進展明顯增高[2]，K-ras 可加強促凋亡基因 Nix 介導線粒體自噬而促進 PanIN 轉變為胰腺癌[19]。能編碼調控細胞周期關鍵蛋白 p16INK4A的抑癌基因 CDKN2A 在早期（PanIN-1B）也出現失活[20]，并隨著疾病進展失活頻率逐漸增加。另一項研究[21]發現，能促進胃癌形成的轉錄因子 KLF5 在早期 PanIN 中異常高表達。其他胰腺癌相關基因在 PanIN 中亦發生突變，如 TP53、SMAD4/DPC4 等[2, 6-7]。這些研究從基因水平揭示了 PanIN 到胰腺癌的漸變過程。PanIN-1 癌變率為 27%，PanIN-2 癌變率為 33%，PanIN-3 則為 38%。因高級別上皮內瘤變常和癌并存，若術中標本未發現明確癌變而切緣表現為高級別內瘤變時，建議進一步追加切緣[22]。目前對 PanIN 的診斷仍依靠細胞學或病理學檢查[5]，相信隨著靶向分子影像學的發展可為該病的檢出提供可靠依據[23]。
1.4 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）
約 85% 的胰腺癌患者伴有糖耐量異常或者糖尿病[24]。T2DM 可通過 IGF-1 信號通路、胰島素抵抗或高胰島素血癥促進細胞分裂而增加胰腺癌發病風險[25-26]。關于 T2DM 如何進展為胰腺癌的機制研究仍在進行[27]。研究[28-30]發現，空腹血糖水平和糖化血紅蛋白水平與胰腺癌發病風險呈正相關，高血糖能促進正常細胞發生上皮-間質轉化及癌細胞逃避免疫監視而致預后不良。糖尿病可使胰腺癌發生風險增加 30% 以上，且這種影響會持續至少 20 年，糖尿病診斷后第 1 年內的發病風險較常人高 5.30 倍，1～2 年內高出 3.30 倍，3～5 年、6～10 年、11～15 年及大于 15 年發生胰腺癌的比值比分別為 1.90、1.60、1.30 和 1.40[31-32]。以上研究表明，糖尿病是胰腺癌的危險因素，且胰腺癌發生風險隨著糖尿病患病時間的延長而逐漸降低。T2DM 發生胰腺癌的危險性可因飲食調節、生活方式改變、降糖藥物使用等發生改變，口服糖尿病藥物可使總風險降低 80%，長期（大于 10 年）使用胰島素使風險下降 50%，但短期使用胰島素可使風險增加[31]。在合并有糖尿病的胰腺癌患者中，其中有 74%～88% 的患者在診斷為糖尿病后的 1 年內診斷為胰腺癌[26]。因此有學者[24]建議將新發糖尿病患者作為胰腺癌的篩查對象而予以密切隨訪。
1.5 慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）
CP 是一種胰腺實質和導管的不可逆性炎癥，以反復發作的上腹痛、體質量下降并伴不同程度的胰腺內外分泌功能減退為特征，很多學者將其視為胰腺癌的高危因素。研究[33]發現，CP 由于導管細胞纖毛功能不全而使組織異常增生。有研究[34]顯示，CP 中亦存在 K-ras 基因突變。CP 可以導致腺泡導管化生進而促進胰腺癌的發生，在 CP 基礎上發生 K-ras 基因突變更容易進展為 PanIN 或者胰腺癌[20]。多種基因如 p16、p53、DPC4、PRSS1、CFTR、CTRC 等在 CP 進展中亦發生突變[34-35]。與胰腺癌形成有關的 Notch 信號的中間物質如 Notch-3、Notch-4 mRNA 等在 CP 及胰腺癌中均過度表達，該通路的激活可使成熟腺泡細胞去分化、再分化而向胰腺癌方向發展[36]。炎癥亦可通過 WNT/beta-Catenin 通路促進腫瘤進展[37]。一項大樣本臨床研究結果[34]顯示，CP 癌變風險較常人增加 14 倍。有研究[38]指出，胰腺炎診斷后的前 2 年發生胰腺癌的風險比以后更高（OR=13.56 比 OR=2.71）；另有文獻[35]報道，CP 在診斷的前 10、15、20 和 25 年惡變累積風險分別為 2.6%、5.6%、8.8% 和 12.2%。
1.6 遺傳性非息肉性結直腸癌（hereditary nonpolyp colorectal cancer，HNPCC）
HNPCC 也稱 Lynch 綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病, 外顯率約為 80%，主要由常染色體錯配修復基因 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 等突變所致，其中 90% 是由 hMLH1 或 hMSH2 突變引起[39]。平均發病年齡 45 歲，以結腸癌（尤其是右半結腸癌）常伴同時或異時性腸外惡性腫瘤為特點。早在 20 世紀就有學者認為 HNPCC 與胰腺癌相關，HNPCC 發展為胰腺癌的風險為正常人的 9 倍，約 5% 的 HNPCC 患者將會發展為胰腺癌[2, 39]。最近一項研究[40]發現，高清白光內鏡對 Lynch 綜合征患者的篩查效果不比全結腸色素內鏡差，但后者在發現直徑<5 mm 的病變占有優勢。
1.7 遺傳性胰腺炎（hereditary pancreatitis，HP）
HP 是一種常染色體顯性遺傳病，由 PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC 等基因突變所致，其中約 70% 是由 PRSS1 或 SPINK1 基因突變所致[39]。其臨床表現與急、慢性胰腺炎相似，因此常被誤診。HP 多在 5～19 歲發病，患者多在 20 歲前進展為 CP，是兒童胰腺炎的主要原因之一，約占兒童特發性急性胰腺炎的 33%、復發性急性胰腺炎的 45.5%、CP 的 54.4%，該類患者發生胰腺癌的相對危險度為 53～87[39]，其在前 30 歲、40、50、60、70 和 80 歲累積發病風險為 0、0.5%、3.4%、9.8%、18.8% 和 33.3%，而在出現癥狀后 20、30、40、50、60 和 70 年內發生胰腺癌累積風險分別為 1.5%、2.5%、8.5%、14.6%、25.3% 及 44%，若一級親屬中有 2 個胰腺癌患者則惡變風險增加 6.4 倍，一生中惡變率為 8%～12%，若有 3 個以上則風險增至 32 倍，一生惡變率增加至 40%[41]。醫護人員除了應該給予患者胰腺炎的相關處理，更應及時的篩查，以防進展為胰腺癌。
1.8 家族性非典型性痣及黑色素瘤綜合征（familial atypical multiple mole melanoma syndrome，FAMMM）
FAMMM 是一種常染色體顯性遺傳病，多因 9 號染色體 CDKN2A/p16 基因突變所致[39]，以多發性不典型痣和多發的腫瘤為特征，胰腺癌發病率居該類人群惡性腫瘤的第 2 位[19]，發病率與性別無關，發病年齡在 65～71 歲間多見，FAMMM 患者發生胰腺癌的風險較常人高 20～47 倍，58%～92% 的患者到 80 歲時出現 CDKN2A/p16 突變，當患者存在 CDKN2A/p16 基因突變時風險增加至 38 倍[42]。約 28% 的 CDKN2A/p16 基因突變家庭會發展為胰腺癌，17%CDKN2A 基因突變者在 75 歲前發展為胰腺癌[39, 42]。
1.9 遺傳性卵巢-乳腺癌綜合征（hereditary breast and ovarian cancer syndrome，HBOCS）
HBOCS 是一種由 13 號染色體 BRCA1 或 BRCA2 基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病[2, 39]，約占家族性胰腺癌的 17%。以早發的乳腺癌或卵巢癌伴同時或者異時性其他部位腫瘤為臨床特點。該類患者發生胰腺癌風險較正常人群增加 5.3～10 倍[36]。研究[39, 43]發現，BRCA1 突變者發生胰腺癌的風險增加 2 倍，BRCA2 突變者發生胰腺癌風險增至 4～13 倍，患胰腺癌的風險為 7%，標化發病率為 21.7，男女分開計算時，男性的標化發病率為 82.6，女性為 13.8。
1.10 其他
① Peutz-Jeghers 綜合征：以黏膜及皮膚特定部位色素斑和胃腸道多發性息肉為主要臨床特征，是一種常染色體顯性遺傳疾病，由于患者 19 號染色體 STK11 /LKB1 基因缺陷導致患胰腺癌的風險增加[38]，該類患者到 40、50、60、70 歲及一生發生胰腺癌的累積概率分別為 2.4%、3.9%、11.1%、25.6% 及大于 30%，總體風險較常人增加 132 倍，一生的累積發病率為 11%～36%[39]。② 家族性腺瘤性息肉病：是一種與 APC 基因突變有關的常染色體顯性遺傳病，其發生胰腺癌的風險約為常人的 5 倍[39, 44]。③ X 家族：與常染色體 4q32-34 區域有關，平均發病年齡為 43 歲，一生發生胰腺癌風險為 80%[45]。
2 管理
目前尚無篩查胰腺癌的有效標志物，主要依靠影像學檢查。對于沒有癥狀且無高危因素的人群，不建議常規篩查[46]。胰腺癌相關疾病患者的篩查年齡尚存在爭議，多數人認為在 50 歲開始。對于家族性胰腺炎患者由于發病較早，建議在 40 歲時開始篩查。對于這類人群的篩查，推薦檢查手段依次為 EUS、MRI/MRCP、CT、腹部超聲、ERCP，必要時可結合胰液分析或者細針穿刺檢查[11]。研究發現：絕大多數高危人群胰腺病變表現為囊性病變[12,17]。目前對于無癥狀的囊性腫瘤患者建議首選 MRI 作為隨訪手段，對于直徑<3 cm 無癥狀、無胰管改變、無實性成分的囊性腫瘤患者可 1 年后復查，若仍無變化則以后可每 2 年隨訪 1 次，若隨訪 5 年后該囊性腫瘤仍無變化可終止隨訪，如果隨訪中出現下列變化：囊腫直徑增大或者>3 cm、囊內成分變化特別是出現實性成分、胰管擴張，則建議行超聲內鏡檢查，如結果為陰性則建議 1 年后行 MRI 復查，仍無變化則以后每 2 年復查 1 次 MRI[4, 11, 13-14, 47]。另有專家[10]認為，對暫無手術指征的 IPMN 和 MCN 患者應該根據腫瘤的直徑決定隨訪時間：腫瘤直徑在 2～3 cm 間應每 3～6 個月復查 1 次，直徑在 1～2 cm 間應 2 年后復查，直徑小于 1 cm 的應 2～3 年后復診。也有專家[14]推薦：對 IPMN 和 MCN 應終身隨訪，初次發現的暫無手術指征的患者前 1 年應該半年隨訪 1 次，之后每年 1 次，年老的、有嚴重合并癥且又有相對手術指征的應該每半年隨訪 1 次。對于篩檢發現的實性腫瘤，手術適應證尚存在一定的爭議，部分學者[10-12]建議腫瘤直徑>1 cm 則應手術治療，而全部有癥狀的胰腺囊性或者實性腫瘤性病變均建議手術治療。手術方式則需根據患者的實際情況而制定。
囊性腫瘤術后病理證實為良性病變的可以不常規隨訪，若證實為侵襲性或者交界性腫瘤則需要術后每 2 年進行 1 次隨訪[48-49]。實性腫瘤則建議術后 2 年內每 3～6 個月進行 1 次隨訪，2 年后仍無異常則改為每 6～12 個月隨訪 1 次，也可按具體的疾病的指南進行隨訪[50]。而歐洲專家則建議所有的切除 IPMN 的患者應終身隨訪，IPMN 伴有高度異型性或癌變的患者在術后應每 6 個月隨訪 1 次，滿 2 年無異常后延長至每年隨訪 1 次[14]。
近年來，隨著診療手段的提高，臨床醫生接觸到的胰腺癌患者越來越多，其臨床診治水平有了很大的提高，但其整體療效仍不令人滿意。因此，我們應該對胰腺癌相關疾病人群進行積極監測、仔細排查，合理運用現有的影像學和實驗檢查手段，準確預測其發生胰腺癌的危險度，及時采取治療手段，以達到早期治療，降低死亡率的目的。胰腺癌相關疾病患者管理流程見圖 1。
圖1
示胰腺癌相關疾病患者管理流程
由于胰腺癌發病原因及機制復雜，是多種因素共同作用的結果，除了上述疾病，大劑量吸煙、肥胖、高脂飲食、高齡等因素也會增加胰腺癌的發病風險[39, 46]。對普通人群的健康教育，也是早期發現胰腺癌的十分重要的環節。
重要聲明：
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳河水參與文章選題和審閱，沈健、潘鵬林參與文獻收集、整理、手稿書寫。
