引用本文： 易鑫, 羅詩樵. 胃腸間質瘤肝轉移的治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(6): 774-780. doi: 10.7507/1007-9424.201910062 復制
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，約占軟組織肉瘤的 1/5[1]，通常 GIST 細胞表面蛋白 1（DOG-1）和 CD117 免疫蛋白表達陽性，主要由突變的c-kit（KIT）基因或血小板源性生長因子受體 A（platelet-derived growth factor receptor A，PDGFRA）基因驅動[2]，少部分病例由琥珀酸脫氫酶（SDH）基因、1 型神經纖維瘤病（NF1）基因等突變驅動[3]。GIST 作為胃腸道的常見腫瘤，在原發病灶切除后，常發生復發轉移，最常見的轉移器官為肝臟[4]。在應用絡氨酸激酶抑制劑（TKI）治療以前，手術一直作為其主要治療手段，但早期手術的療效并不樂觀，中位生存期為 36～47 個月，5 年生存率僅 27%～34%[5-7]。隨著 2002 年伊馬替尼（imatinib，IM）被批準用于晚期或轉移性 GIST 的治療，患者的預后獲得極大改善，成為了實體腫瘤靶向治療時代的典范之一，而手術治療的選擇變得頗有爭議。但是由于藥物不能治愈患者、繼發突變后會導致腫瘤耐藥、部分患者無法耐受藥物的不良反應、腫瘤極易復發等原因，藥物并不能成為轉移性 GIST 的唯一治療手段。目前臨床上針對 GIST 肝轉移的手術療效、手術指征、治療時機、治療方式等問題仍無共識，故本綜述致力于詳細描述現階段 GIST 肝轉移的治療現狀。
1 TKI 治療時代以手術治療 GIST 肝轉移是有效的
GIST 肝轉移手術治療的必要性一直頗受爭議，手術是否能達到治愈或延長藥物有效窗等問題一直未明確。諸多臨床工作者進行了相關研究，Xia 等[8]對手術的必要性進行了研究，共納入了 39 例患者，通過手術組與非手術組的對比，發現手術組在總生存率上有明顯的提升，手術組和非手術組的 3 年生存率分別為 89.5% 和 60%（P=0.03）；除此之外，與非手術組患者相比，術前對藥物治療反應不佳的患者也能通過手術獲得良好的預后改善（P=0.04），進一步肯定了手術的療效。Chen 等[9]亦通過對比手術聯合 TKI 治療和單獨 TKI 治療來探究聯合治療的療效，結果表明，聯合治療有著更好的總生存期（overall survival，OS），中位生存期分別為 102 個月和 51 個月（P=0.001），并且聯合治療是影響長期生存的唯一預后因素（HR=0.198，P=0.025）。
眾多研究表明：手術需要 TKI 輔助。Brudvik 等[10]的一項涉及 49 例患者的研究表明，相較于單獨手術切除，聯合 TKI 治療的患者的 5 年無復發生存率更優，分別為 9.5% 和 47.1%（P=0.013)。此外，Nunobe 等[6]的研究表明，初次肝切除術后的復發率高達 94%，由于較高的復發轉移率，手術治療似乎很難達到治愈，因此在治療轉移性 GIST 時必須使用輔助治療。Turley 等[11]回顧性研究了 39 例轉移性 GIST 肝切除患者的預后，證實手術后給予 TKI 治療可提高生存率（HR=0.04，P=0.006）。Xiao 等[12]的研究也證實了肝切除術后 TKI 輔助治療的重要性，5 年生存率高達 85.7%。Kanda 等[13]開展了一項前瞻性多中心臨床試驗，對手術和 IM 治療 GIST 肝轉移的療效和安全性進行了評估。在手術組中，6 例患者皆出現肝臟復發，無復發生存期（recurrence-free survival，RFS）的中位時間為 145 d，其中 5 例接受 IM 治療，2 例出現疾病進展，但皆未死亡；5 例患者納入 IM 組，1 例死于疾病進展后的肺炎，其余 4 例未出現疾病進展。盡管由于輔助 IM 治療指南的修訂和較低的患者入組率而導致該試驗過早終止，但前期結果同樣表明，GIST 肝轉移的患者也許并不能單靠手術控制，還需要聯合 IM 治療。
綜上所述，TKI 治療的必要性以及手術聯合治療的有效性已得到肯定，手術切除仍是 GIST 肝轉移的主要治療手段，也是肝臟腫瘤臨床治愈的唯一方案。同時，手術技術的顯著提升使得術后發病率和死亡率降低，并發癥減少。鑒于 TKI 制劑針對 GIST 的療效，無論手術是否可行，皆應考慮 TKI 治療。所以，目前臨床上皆予以 TKI 聯合手術及其他治療的多模式治療方案。IM、舒尼替尼和瑞戈非尼分別是一、二及三線藥物。因基因檢測對藥物選擇和劑量有重要意義，故治療前皆應行基因檢測，KIT 外顯子 11 突變的患者對 IM 的敏感性較高且預后較好，推薦劑量為 400 mg/d，而 KIT 外顯子 9 突變的患者因其對 IM 的敏感性相對較低，推薦 IM 加量或換用二線藥物；KIT 外顯子 13 和外顯子 17 突變者對 IM 仍敏感，但常與 IM 原發耐藥有關[14]。PDGFRA 基因突變預示對 TKI 的治療有一定敏感性，但其中 PDGFRA（外顯子 18）D842V 突變對 IM 原發耐藥，可考慮予以 BLU-285 治療。缺乏 KIT 和 PDGRFA 基因突變的患者（即野生型 GIST）對 TKI 治療的收益甚微，TKI 治療仍存在爭議。目前研究 GIST 肝轉移切除治療的結果[6, 8-12, 15-22]見表 1。
表1
GIST 肝轉移行肝臟切除手術的系列報道結果
2 GIST 肝轉移的治療方式
2.1 手術治療
2.1.1 手術適應證
在藥物治療下病情穩定或疾病部分緩解的患者，若一般狀況良好，剩余肝臟體積（future liver remnant，FLR）足夠且能達到 R0 切除的情況下應行手術治療。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[23]中亦指出，針對不可切除的或復發、轉移性 GIST 首選 IM 治療，手術適應證包括 IM 耐藥的局部進展病灶及 IM 術前治療后取得良好療效的晚期 GIST，以及有出血和梗阻癥狀的患者。治療原則上，GIST 肝轉移與其他轉移性腫瘤相似，基于患者的情況及解剖位置考慮，在患者一般狀況良好、合并癥得到良好控制的情況下，FLR 是最重要的考慮因素，TKI 藥物治療可使腫瘤縮小，有望達到 R0 切除，且減少切除范圍。通過門靜脈栓塞促進健康肝臟增生，聯合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除等方式以期望優化 FLR。針對于局灶、可切除的 GIST 患者可行肉眼陰性切緣的手術切除，考慮到 GIST 一般無淋巴結受累，故不需行淋巴結清掃；針對局部侵襲性病灶，為了達到完整切除目的，則需要行 En bloc 切除。目前關于 GIST 肝轉移腔鏡切除和開腹手術的療效差異仍不太確切，但針對原發性 GIST，腹腔鏡和開放性 GIST 切除術具有相當的 90 d 死亡率；對于早期疾病，腹腔鏡可能提高長期生存率，即使是>5 cm 的病灶，腔鏡也是一個安全有效的選擇[24-25]。Cananzi 等[19]及 Sato 等[26]兩者的研究皆表明，對藥物治療有效或局部病灶進展的患者行手術治療可獲益。Mussi 等[27]卻認為，手術應作為經篩選后局灶進展患者的二線或三線治療方案，有最佳臨床療效的患者行手術治療能生存獲益。
2.1.2 手術時機
為了延長藥物治療的時間窗，手術時機一直頗受爭議，但推薦手術時機選擇在開始 TKI 治療后的 3～6 個月內[20, 28-29]。TKI 治療能使得腫瘤縮小，降低巨大腫瘤破裂風險。在 TKI 治療開始后，腫瘤達到最佳療效的時間是用藥后 2～6 個月，至少有一半的患者在服藥后 2 年因繼發突變產生耐藥[30-31]。故手術切除時機應選擇在藥物治療開始后 6 個月內、腫瘤達最佳反應或影像學上顯示腫瘤縮小遲滯時，以期減少耐藥出現的可能。Keung 等[30]則認為，手術時機應選擇在開始使用 IM 后6 個月到 2 年之間。
2.1.3 切除范圍
R0 切除對改善患者 RFS 及 OS 有著比較重要的意義。R0 切除意味著腫瘤的完整切除，同時預示著更佳的預后。但諸多患者在 R0 切除后復發，故大量研究基于切緣是否影響患者預后展開。Cananzi 等[19]對 11 例 GIST 肝轉移患者在 TKI 治療腫瘤縮小后行肝臟切除，7 例患者達 R0 切除，通過預后比較發現，R0 切除是生存率的預測因素，且 R0 切除組無死亡病例，2 年生存率達 100%。Seesing 等[21]的研究的單因素和多因素分析結果均表明，R0 切除是影響長期生存的唯一預后因子，27 例 R0 切除患者的 5 年生存率達 85%。
2.1.4 腫瘤負荷
患者若是發生同時性轉移伴多發且存在肝外病灶，通常考慮有著更差的預后。然而 GIST 患者的表現卻不相同，更大的腫瘤負荷對生存并沒帶來更差的預后。de la Fuente 等[17]進行了孤立性肝轉移患者與同時性肝轉移合并其他部位病灶患者的預后比較，該研究一共納入了 193 例 GIST 患者，其中 43 例表現為僅有肝轉移，16 例表現為合并其他部位和肝臟的同步轉移，2 組患者分別在術前接受 TKI 治療。該研究結果表明，肝臟單發病灶和多腫瘤負荷患者的生存率比較差異無統計學意義，中位 OS 分別為 40.5 個月和 28.7 個月（P=0.620），更大的腫瘤負荷似乎并沒有帶來更差的預后。Shi 等[22]的結果亦表明，孤立性肝轉移與多負荷者在中位 OS 上的差異無統計學意義（P=0.831）。但 Turley 等[11]的結果卻表明，患者存在肝外病灶確與更差的預后相關（HR=9.51，P=0.012)。Zhu 等[32]對 42 個原發灶根治性切除后復發的患者進行了研究，發現在僅給予 IM 治療的情況下，肝臟復發、腹部復發以及兩者皆有 3 組患者在 OS 上的差異無統計學意義。
2.1.5 同時性與異時性肝轉移
同時性肝轉移與異時性肝轉移并未對 GIST 患者的預后產生較大影響。不同于結直腸癌肝轉移，其同時性轉移被認為更具侵襲性。此外，轉移分期似乎并不影響 GIST 肝轉移患者的 PFS 和 OS。Shi 等[22]的一項納入 144 例患者的研究結果表明（32 例患者通過開腹或腔鏡切除病灶），41 例同時性肝轉移和 103 例異時性肝轉移患者在 OS 上的差異無統計學意義（P=0.734）。Xiao 等[12]開展了一項單中心的回顧性研究，一共納入了 102 例僅有肝轉移的 GIST 患者，同時性與異時性肝轉移患者均為 51 例。21 例行肝轉移灶和原發灶同時切除，其中同時性肝轉移 11 例，異時性肝轉移 10 例；手術方式包括部分切除、亞段切除和段切除，針對不可切除或可疑病灶予以 RFA 以達到無疾病征象，術后接受 TKI 治療。81 例患者僅接受 TKI 治療，其中 40 例為同時性肝轉移，41 例為異時性肝轉移。該研究結果表明，轉移分期和疾病程度并不影響患者的 PFS 和 OS（P=0.140，P=0.239）。Seesing 等[21]的研究一共納入了 47 例肝轉移 GIST 患者，其中 20 例為同時性肝轉移，27 例為異時性肝轉移。其中 35 例在原發灶切除術后再行肝轉移灶切除，12 例同時行原發灶與轉移灶的切除，7 例患者在行肝切除術時聯合 RFA。該研究發現，同時性與異時性肝轉移患者的中位 OS 和 5 年生存率比較差異均無統計學意義。
2.1.6 手術后治療
中高危患者術后應繼續使用 TKI 治療，這將為患者帶來較長的無病生存期。如病灶能獲得 R0 切除，則建議至少服藥 3 年；若未能獲得 R0 切除，則需長期服藥。因藥物治療有潛在毒性，故即使是 R0 切除后是否繼續使用 TKI 制劑以及 TKI 制劑的選擇仍是長期飽受爭議的問題。目前針對 GIST 僅肝轉移行根治性切除術后的服藥時長仍存部分爭議，一項多中心的前瞻性研究 The Stop GIST Trial（NCT02924714）正在進行中，意在評估 GIST 肝臟寡轉移患者在行完整切除后是否能停止 IM 治療。鑒于相同的危險度分層標準，原發腫瘤術后服藥時長亦有一定的參考價值。Lin 等[33]對原發病灶切除術后患者的臨床資料進行分析，發現高危組 GIST 患者延長 IM 治療能改善長期預后，減少復發，延長生存期，建議至少服用5 年。Turley 等[11]分析了 39 例肝切除患者的臨床資料，其中 27 例接受術后 TKI 治療，有 2 例失訪，24 例術后接受 IM 治療，服藥中位時間為 44 d；6 例患者因 IM 耐藥，于術后接受舒尼替尼治療，中位服藥時間為 409 d；該研究表明，術后 TKI 治療與患者生存率提高相關（HR=0.04，P=0.006)。Zhang 等[34]開展了前瞻性研究，對在 IM 治療下出現單病灶或多病灶進展的轉移性 GIST 患者，通過術后長期用藥進行對比。一共 97 例患者納入研究，其中 56 例患者術后持續使用 IM，43 例患者維持400 mg/d，13 例患者增量為 600 mg/d；41 例患者在術后換用舒尼替尼。結果表明，雖然舒尼替尼組和 IM 組的 OS 差異無統計學意義（P=0.794），但舒尼替尼組的 PFS 長于 IM 組，分別是 30 個月和 12 個月（P=0.009）。該研究最終推論出，單病灶或多病灶進展的 GIST 患者在 IM 治療后行手術，再換用舒尼替尼可延長 PFS。
2.1.7 腫瘤特征
GIST 腫瘤的基本特征決定著腫瘤的生物學行為，依據腫瘤大小、核分裂象計數及腫瘤是否破裂可評估腫瘤轉移風險；此外，結合腫瘤部位還可進行危險度分級，是評估預后及決定后續治療的主要標準。雖然基因突變與 GIST 腫瘤表型存在一定相關性，但基因突變分析不能用于腫瘤的個體化生物學行為預測。Joensuu 等[35]開展了觀察隊列研究，匯集了 2 560 例患者的數據，建立預測模型。結果表明，腫瘤大、核分裂象計數高、非胃部位、腫瘤破裂和男性均是獨立的不良預后因素。Gaitanidis 等[36]根據美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果數據庫進行了回顧性研究，一共納入 2 757 例 GIST 患者，其中 276 例為同時性肝轉移，分析結果表明，原發腫瘤直徑大于 5 cm、淋巴結轉移及核分裂象計數>5/50 高倍鏡視野（high-power field，HPF）者有著更高的風險發生同時性肝轉移（P<0.05）。然而，Cavnar 等[37]回顧性分析了接受 GIST 手術的 1 000 例患者，按患者表現狀態分層為僅原發腫瘤、原發伴同時性遠處轉移和異時性復發/轉移，并在 IM 藥物可用之前和之后分為 IM 時代前和 IM 時代。結果表明，在 IM 時代前，多變量分析結果表明，腫瘤部位（如小腸、直腸）、腫瘤大、核分裂象計數高與更差的 RFS 獨立相關；但是在 IM 時代，僅有腫瘤大小（>10 cm）與預后相關（HR=3.85，P<0.05）。
2.2 RFA
RFA 具有創傷小、耐受性好、并發癥少、能保留大部分實體臟器等優點[38-39]，推薦用于藥物治療下有效或單病灶進展患者。對于早期單發以及直徑較小的轉移灶，RFA 受到一部分臨床工作者的青睞。除此之外，受限于多發轉移灶行極量肝切除可能出現肝功能衰竭，以及部分病灶位于肝臟深部導致手術難度極大等原因，RFA 也被引入到手術治療方案之中，但 RFA 對大病灶的療效欠佳，相較于手術切除的 PFS 更短，故僅作為一種補充手段[40]。同時，RFA 的治療時機選擇一直存在爭議。① Hakimé等[41]提倡在療效最佳時行 RFA。他們對 TKI 系統治療下 RFA 對 GIST 肝轉移灶的作用進行了研究。共納入了 17 例患者，包括 27 個轉移灶，分為 3 組進行臨床研究。最終得出，TKI 治療達最佳形態學響應時行 RFA 安全可行，且術后應維持 TKI 治療方案。② Jones 等[42]認為，應在單病灶進展時行 RFA。他們納入了 13 例 GIST 患者，全接受系統治療。在第 1 次 RFA 術后，12 例在 RFA 部位有反應，1 例術后病情穩定。該研究團隊通過分析得出，RFA 在其他部位病灶穩定的情況下，僅出現單個轉移灶有進展的患者中起到作用。③ Jung 等[43]則認為，應在 IM 治療下、腫瘤進展或耐藥形成時開始治療，該研究共納入 29 例行超聲引導下 RFA 的 GIST 肝轉移患者，中位生存期為 90.2 個月。
2.3 介入治療
對于部分藥物治療失敗或無法行肝臟手術及 RFA 的患者，肝臟介入治療無疑成了另一備選方案，它不僅可作為姑息治療方式之一，亦是 GIST 肝轉移灶破裂出血的一個救治手段。依據實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）評估治療療效后發現，影像學反應的證據與生存率的提高有關[44]。Kobayashi 等[45]回顧性分析了 85 例 GIST 肝轉移行肝動脈化療栓塞患者的臨床資料，所有患者采用順鉑聯合明膠海綿或聚乙烯醇顆粒進行栓塞，部分患者還經動脈導管輸注長春堿，其中 14% 達部分緩解，74% 達疾病穩定，12% 進展，中位 PFS 為 8.2 個月，中位 OS 為 17.2 個月，3 年生存率為 20%。該研究表明，肝動脈化療栓塞在大部分 GIST 肝轉移患者中產生持久的腫瘤應答或疾病穩定效應。基于此，Cao 等[46]對 TKI 治療失敗后的患者探索了經導管動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）的療效，共 60 例患者納入研究，分為 TACE 組 22 例和對照組 38 例，對照組選擇 TKI 藥物治療，而 TACE 組使用碘化油聯合多柔比星進行栓塞，根據血流情況決定是否用明膠海綿顆粒進行額外栓塞，使得疾病控制率達 77.3%、中位 OS 達到 68.5 周（P=0.000 1），明顯長于對照組，驗證了 TACE 降低死亡風險及改善患者預后的猜想。隨后他們[47]對比了三丙烯微球經導管動脈栓塞（Embosphere-transcatheter arterial embolization，Embo-TAE）和傳統 TACE 治療 GIST 肝轉移灶的療效，一共 45 例患者行 TACE，其中行 Embo-TAE 19 例，行傳統 TACE 26 例。研究結果表明，Embo-TAE 相比傳統 TACE 有更好的療效（PFS：56.6 周比 42.1 周；OS：74.0 周比 61.7 周），Embo-TAE 延遲了疾病進展，且二者在肝毒性上的差異無統計學意義（P>0.05）。Takaki 等[48]則選擇肝動脈栓塞術作為一、二線 TKI 治療失敗后的輔助治療，通過使用 Embosphere、Embozene 等微球進行栓塞，結果表明，肝動脈栓塞術不僅有效且具有良好的耐受性，還可作為三線甚至二線系統輔助治療。
2.4 放療
放療也是不可或缺的一員，放療應作為轉移性 GIST 患者藥物治療失敗時姑息治療的一項補充[49]。盡管 GIST 被認為是放療不敏感腫瘤，但 Rathmann 等[50]對 11 例 TKI 治療下疾病進展的 GIST 肝轉移患者行放射性栓塞的研究結果表明，大部分患者在治療后達部分緩解，無患者出現疾病進展。Joensuu 等[51]納入 25 例 GIST 肝轉移患者開展了前瞻性的 Ⅱ 期多中心研究，結果顯示，盡管療效不佳，但大部分患者達到病灶穩定。
2.5 多學科綜合治療
對于晚期 GIST 肝轉移患者，腫瘤常發生腹腔內多發轉移，往往需要集外科、內科、病理科、分子中心、藥學部、影像學科、腫瘤科等科室進行多學科綜合治療，以患者為中心的綜合評估、治療和隨訪才能取得良好的療效[28]。Radkani 等[52]報道了首例多學科協作成功治療巨大 GIST 肝轉移晚期患者，該患者由于 CT 檢查提示巨大的轉移灶，無法一期切除，通過術前改善患者營養狀態、膽道引流、給予 TKI 藥物縮小腫瘤提高可切除性、門靜脈栓塞促健康肝臟增生以避免術后肝功能衰竭發生等手段，最終達到了臨床治愈疾病，延長了患者的壽命，改善了生活質量。在 TKI 時代，肝移植治療似乎也是一個選擇[53-54]。
3 小結與展望
綜上所述，對 GIST 肝轉移患者，手術聯合 TKI 治療是目前最有效的方式。GIST 肝轉移患者需要多學科及多模式聯合治療。這些患者在最初的評估、治療以及后續隨訪中都需要病理學、藥理學、分子檢測中心、內外科及影像學專家的共同參與。優化手術時機、盡量保留有效器官、增加可切除例數、通過手術盡可能增強術后藥物的療效、減少疾病復發和延長生存時間是 MDT 的最終目的。對于不可切除患者，TKI 的使用可延長 PFS 及 OS。對于局限于肝臟但不可切除或由于并存病或高齡不能耐受手術患者，RFA、介入治療、TKI、肝移植或前述任何治療方式的結合都應該值得考慮。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：易鑫負責收集資料、論文撰寫以及論文校正；羅詩樵指導論文、資料收集與論文修改。
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，約占軟組織肉瘤的 1/5[1]，通常 GIST 細胞表面蛋白 1（DOG-1）和 CD117 免疫蛋白表達陽性，主要由突變的c-kit（KIT）基因或血小板源性生長因子受體 A（platelet-derived growth factor receptor A，PDGFRA）基因驅動[2]，少部分病例由琥珀酸脫氫酶（SDH）基因、1 型神經纖維瘤病（NF1）基因等突變驅動[3]。GIST 作為胃腸道的常見腫瘤，在原發病灶切除后，常發生復發轉移，最常見的轉移器官為肝臟[4]。在應用絡氨酸激酶抑制劑（TKI）治療以前，手術一直作為其主要治療手段，但早期手術的療效并不樂觀，中位生存期為 36～47 個月，5 年生存率僅 27%～34%[5-7]。隨著 2002 年伊馬替尼（imatinib，IM）被批準用于晚期或轉移性 GIST 的治療，患者的預后獲得極大改善，成為了實體腫瘤靶向治療時代的典范之一，而手術治療的選擇變得頗有爭議。但是由于藥物不能治愈患者、繼發突變后會導致腫瘤耐藥、部分患者無法耐受藥物的不良反應、腫瘤極易復發等原因，藥物并不能成為轉移性 GIST 的唯一治療手段。目前臨床上針對 GIST 肝轉移的手術療效、手術指征、治療時機、治療方式等問題仍無共識，故本綜述致力于詳細描述現階段 GIST 肝轉移的治療現狀。
1 TKI 治療時代以手術治療 GIST 肝轉移是有效的
GIST 肝轉移手術治療的必要性一直頗受爭議，手術是否能達到治愈或延長藥物有效窗等問題一直未明確。諸多臨床工作者進行了相關研究，Xia 等[8]對手術的必要性進行了研究，共納入了 39 例患者，通過手術組與非手術組的對比，發現手術組在總生存率上有明顯的提升，手術組和非手術組的 3 年生存率分別為 89.5% 和 60%（P=0.03）；除此之外，與非手術組患者相比，術前對藥物治療反應不佳的患者也能通過手術獲得良好的預后改善（P=0.04），進一步肯定了手術的療效。Chen 等[9]亦通過對比手術聯合 TKI 治療和單獨 TKI 治療來探究聯合治療的療效，結果表明，聯合治療有著更好的總生存期（overall survival，OS），中位生存期分別為 102 個月和 51 個月（P=0.001），并且聯合治療是影響長期生存的唯一預后因素（HR=0.198，P=0.025）。
眾多研究表明：手術需要 TKI 輔助。Brudvik 等[10]的一項涉及 49 例患者的研究表明，相較于單獨手術切除，聯合 TKI 治療的患者的 5 年無復發生存率更優，分別為 9.5% 和 47.1%（P=0.013)。此外，Nunobe 等[6]的研究表明，初次肝切除術后的復發率高達 94%，由于較高的復發轉移率，手術治療似乎很難達到治愈，因此在治療轉移性 GIST 時必須使用輔助治療。Turley 等[11]回顧性研究了 39 例轉移性 GIST 肝切除患者的預后，證實手術后給予 TKI 治療可提高生存率（HR=0.04，P=0.006）。Xiao 等[12]的研究也證實了肝切除術后 TKI 輔助治療的重要性，5 年生存率高達 85.7%。Kanda 等[13]開展了一項前瞻性多中心臨床試驗，對手術和 IM 治療 GIST 肝轉移的療效和安全性進行了評估。在手術組中，6 例患者皆出現肝臟復發，無復發生存期（recurrence-free survival，RFS）的中位時間為 145 d，其中 5 例接受 IM 治療，2 例出現疾病進展，但皆未死亡；5 例患者納入 IM 組，1 例死于疾病進展后的肺炎，其余 4 例未出現疾病進展。盡管由于輔助 IM 治療指南的修訂和較低的患者入組率而導致該試驗過早終止，但前期結果同樣表明，GIST 肝轉移的患者也許并不能單靠手術控制，還需要聯合 IM 治療。
綜上所述，TKI 治療的必要性以及手術聯合治療的有效性已得到肯定，手術切除仍是 GIST 肝轉移的主要治療手段，也是肝臟腫瘤臨床治愈的唯一方案。同時，手術技術的顯著提升使得術后發病率和死亡率降低，并發癥減少。鑒于 TKI 制劑針對 GIST 的療效，無論手術是否可行，皆應考慮 TKI 治療。所以，目前臨床上皆予以 TKI 聯合手術及其他治療的多模式治療方案。IM、舒尼替尼和瑞戈非尼分別是一、二及三線藥物。因基因檢測對藥物選擇和劑量有重要意義，故治療前皆應行基因檢測，KIT 外顯子 11 突變的患者對 IM 的敏感性較高且預后較好，推薦劑量為 400 mg/d，而 KIT 外顯子 9 突變的患者因其對 IM 的敏感性相對較低，推薦 IM 加量或換用二線藥物；KIT 外顯子 13 和外顯子 17 突變者對 IM 仍敏感，但常與 IM 原發耐藥有關[14]。PDGFRA 基因突變預示對 TKI 的治療有一定敏感性，但其中 PDGFRA（外顯子 18）D842V 突變對 IM 原發耐藥，可考慮予以 BLU-285 治療。缺乏 KIT 和 PDGRFA 基因突變的患者（即野生型 GIST）對 TKI 治療的收益甚微，TKI 治療仍存在爭議。目前研究 GIST 肝轉移切除治療的結果[6, 8-12, 15-22]見表 1。
表1
GIST 肝轉移行肝臟切除手術的系列報道結果
2 GIST 肝轉移的治療方式
2.1 手術治療
2.1.1 手術適應證
在藥物治療下病情穩定或疾病部分緩解的患者，若一般狀況良好，剩余肝臟體積（future liver remnant，FLR）足夠且能達到 R0 切除的情況下應行手術治療。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[23]中亦指出，針對不可切除的或復發、轉移性 GIST 首選 IM 治療，手術適應證包括 IM 耐藥的局部進展病灶及 IM 術前治療后取得良好療效的晚期 GIST，以及有出血和梗阻癥狀的患者。治療原則上，GIST 肝轉移與其他轉移性腫瘤相似，基于患者的情況及解剖位置考慮，在患者一般狀況良好、合并癥得到良好控制的情況下，FLR 是最重要的考慮因素，TKI 藥物治療可使腫瘤縮小，有望達到 R0 切除，且減少切除范圍。通過門靜脈栓塞促進健康肝臟增生，聯合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除等方式以期望優化 FLR。針對于局灶、可切除的 GIST 患者可行肉眼陰性切緣的手術切除，考慮到 GIST 一般無淋巴結受累，故不需行淋巴結清掃；針對局部侵襲性病灶，為了達到完整切除目的，則需要行 En bloc 切除。目前關于 GIST 肝轉移腔鏡切除和開腹手術的療效差異仍不太確切，但針對原發性 GIST，腹腔鏡和開放性 GIST 切除術具有相當的 90 d 死亡率；對于早期疾病，腹腔鏡可能提高長期生存率，即使是>5 cm 的病灶，腔鏡也是一個安全有效的選擇[24-25]。Cananzi 等[19]及 Sato 等[26]兩者的研究皆表明，對藥物治療有效或局部病灶進展的患者行手術治療可獲益。Mussi 等[27]卻認為，手術應作為經篩選后局灶進展患者的二線或三線治療方案，有最佳臨床療效的患者行手術治療能生存獲益。
2.1.2 手術時機
為了延長藥物治療的時間窗，手術時機一直頗受爭議，但推薦手術時機選擇在開始 TKI 治療后的 3～6 個月內[20, 28-29]。TKI 治療能使得腫瘤縮小，降低巨大腫瘤破裂風險。在 TKI 治療開始后，腫瘤達到最佳療效的時間是用藥后 2～6 個月，至少有一半的患者在服藥后 2 年因繼發突變產生耐藥[30-31]。故手術切除時機應選擇在藥物治療開始后 6 個月內、腫瘤達最佳反應或影像學上顯示腫瘤縮小遲滯時，以期減少耐藥出現的可能。Keung 等[30]則認為，手術時機應選擇在開始使用 IM 后6 個月到 2 年之間。
2.1.3 切除范圍
R0 切除對改善患者 RFS 及 OS 有著比較重要的意義。R0 切除意味著腫瘤的完整切除，同時預示著更佳的預后。但諸多患者在 R0 切除后復發，故大量研究基于切緣是否影響患者預后展開。Cananzi 等[19]對 11 例 GIST 肝轉移患者在 TKI 治療腫瘤縮小后行肝臟切除，7 例患者達 R0 切除，通過預后比較發現，R0 切除是生存率的預測因素，且 R0 切除組無死亡病例，2 年生存率達 100%。Seesing 等[21]的研究的單因素和多因素分析結果均表明，R0 切除是影響長期生存的唯一預后因子，27 例 R0 切除患者的 5 年生存率達 85%。
2.1.4 腫瘤負荷
患者若是發生同時性轉移伴多發且存在肝外病灶，通常考慮有著更差的預后。然而 GIST 患者的表現卻不相同，更大的腫瘤負荷對生存并沒帶來更差的預后。de la Fuente 等[17]進行了孤立性肝轉移患者與同時性肝轉移合并其他部位病灶患者的預后比較，該研究一共納入了 193 例 GIST 患者，其中 43 例表現為僅有肝轉移，16 例表現為合并其他部位和肝臟的同步轉移，2 組患者分別在術前接受 TKI 治療。該研究結果表明，肝臟單發病灶和多腫瘤負荷患者的生存率比較差異無統計學意義，中位 OS 分別為 40.5 個月和 28.7 個月（P=0.620），更大的腫瘤負荷似乎并沒有帶來更差的預后。Shi 等[22]的結果亦表明，孤立性肝轉移與多負荷者在中位 OS 上的差異無統計學意義（P=0.831）。但 Turley 等[11]的結果卻表明，患者存在肝外病灶確與更差的預后相關（HR=9.51，P=0.012)。Zhu 等[32]對 42 個原發灶根治性切除后復發的患者進行了研究，發現在僅給予 IM 治療的情況下，肝臟復發、腹部復發以及兩者皆有 3 組患者在 OS 上的差異無統計學意義。
2.1.5 同時性與異時性肝轉移
同時性肝轉移與異時性肝轉移并未對 GIST 患者的預后產生較大影響。不同于結直腸癌肝轉移，其同時性轉移被認為更具侵襲性。此外，轉移分期似乎并不影響 GIST 肝轉移患者的 PFS 和 OS。Shi 等[22]的一項納入 144 例患者的研究結果表明（32 例患者通過開腹或腔鏡切除病灶），41 例同時性肝轉移和 103 例異時性肝轉移患者在 OS 上的差異無統計學意義（P=0.734）。Xiao 等[12]開展了一項單中心的回顧性研究，一共納入了 102 例僅有肝轉移的 GIST 患者，同時性與異時性肝轉移患者均為 51 例。21 例行肝轉移灶和原發灶同時切除，其中同時性肝轉移 11 例，異時性肝轉移 10 例；手術方式包括部分切除、亞段切除和段切除，針對不可切除或可疑病灶予以 RFA 以達到無疾病征象，術后接受 TKI 治療。81 例患者僅接受 TKI 治療，其中 40 例為同時性肝轉移，41 例為異時性肝轉移。該研究結果表明，轉移分期和疾病程度并不影響患者的 PFS 和 OS（P=0.140，P=0.239）。Seesing 等[21]的研究一共納入了 47 例肝轉移 GIST 患者，其中 20 例為同時性肝轉移，27 例為異時性肝轉移。其中 35 例在原發灶切除術后再行肝轉移灶切除，12 例同時行原發灶與轉移灶的切除，7 例患者在行肝切除術時聯合 RFA。該研究發現，同時性與異時性肝轉移患者的中位 OS 和 5 年生存率比較差異均無統計學意義。
2.1.6 手術后治療
中高危患者術后應繼續使用 TKI 治療，這將為患者帶來較長的無病生存期。如病灶能獲得 R0 切除，則建議至少服藥 3 年；若未能獲得 R0 切除，則需長期服藥。因藥物治療有潛在毒性，故即使是 R0 切除后是否繼續使用 TKI 制劑以及 TKI 制劑的選擇仍是長期飽受爭議的問題。目前針對 GIST 僅肝轉移行根治性切除術后的服藥時長仍存部分爭議，一項多中心的前瞻性研究 The Stop GIST Trial（NCT02924714）正在進行中，意在評估 GIST 肝臟寡轉移患者在行完整切除后是否能停止 IM 治療。鑒于相同的危險度分層標準，原發腫瘤術后服藥時長亦有一定的參考價值。Lin 等[33]對原發病灶切除術后患者的臨床資料進行分析，發現高危組 GIST 患者延長 IM 治療能改善長期預后，減少復發，延長生存期，建議至少服用5 年。Turley 等[11]分析了 39 例肝切除患者的臨床資料，其中 27 例接受術后 TKI 治療，有 2 例失訪，24 例術后接受 IM 治療，服藥中位時間為 44 d；6 例患者因 IM 耐藥，于術后接受舒尼替尼治療，中位服藥時間為 409 d；該研究表明，術后 TKI 治療與患者生存率提高相關（HR=0.04，P=0.006)。Zhang 等[34]開展了前瞻性研究，對在 IM 治療下出現單病灶或多病灶進展的轉移性 GIST 患者，通過術后長期用藥進行對比。一共 97 例患者納入研究，其中 56 例患者術后持續使用 IM，43 例患者維持400 mg/d，13 例患者增量為 600 mg/d；41 例患者在術后換用舒尼替尼。結果表明，雖然舒尼替尼組和 IM 組的 OS 差異無統計學意義（P=0.794），但舒尼替尼組的 PFS 長于 IM 組，分別是 30 個月和 12 個月（P=0.009）。該研究最終推論出，單病灶或多病灶進展的 GIST 患者在 IM 治療后行手術，再換用舒尼替尼可延長 PFS。
2.1.7 腫瘤特征
GIST 腫瘤的基本特征決定著腫瘤的生物學行為，依據腫瘤大小、核分裂象計數及腫瘤是否破裂可評估腫瘤轉移風險；此外，結合腫瘤部位還可進行危險度分級，是評估預后及決定后續治療的主要標準。雖然基因突變與 GIST 腫瘤表型存在一定相關性，但基因突變分析不能用于腫瘤的個體化生物學行為預測。Joensuu 等[35]開展了觀察隊列研究，匯集了 2 560 例患者的數據，建立預測模型。結果表明，腫瘤大、核分裂象計數高、非胃部位、腫瘤破裂和男性均是獨立的不良預后因素。Gaitanidis 等[36]根據美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果數據庫進行了回顧性研究，一共納入 2 757 例 GIST 患者，其中 276 例為同時性肝轉移，分析結果表明，原發腫瘤直徑大于 5 cm、淋巴結轉移及核分裂象計數>5/50 高倍鏡視野（high-power field，HPF）者有著更高的風險發生同時性肝轉移（P<0.05）。然而，Cavnar 等[37]回顧性分析了接受 GIST 手術的 1 000 例患者，按患者表現狀態分層為僅原發腫瘤、原發伴同時性遠處轉移和異時性復發/轉移，并在 IM 藥物可用之前和之后分為 IM 時代前和 IM 時代。結果表明，在 IM 時代前，多變量分析結果表明，腫瘤部位（如小腸、直腸）、腫瘤大、核分裂象計數高與更差的 RFS 獨立相關；但是在 IM 時代，僅有腫瘤大小（>10 cm）與預后相關（HR=3.85，P<0.05）。
2.2 RFA
RFA 具有創傷小、耐受性好、并發癥少、能保留大部分實體臟器等優點[38-39]，推薦用于藥物治療下有效或單病灶進展患者。對于早期單發以及直徑較小的轉移灶，RFA 受到一部分臨床工作者的青睞。除此之外，受限于多發轉移灶行極量肝切除可能出現肝功能衰竭，以及部分病灶位于肝臟深部導致手術難度極大等原因，RFA 也被引入到手術治療方案之中，但 RFA 對大病灶的療效欠佳，相較于手術切除的 PFS 更短，故僅作為一種補充手段[40]。同時，RFA 的治療時機選擇一直存在爭議。① Hakimé等[41]提倡在療效最佳時行 RFA。他們對 TKI 系統治療下 RFA 對 GIST 肝轉移灶的作用進行了研究。共納入了 17 例患者，包括 27 個轉移灶，分為 3 組進行臨床研究。最終得出，TKI 治療達最佳形態學響應時行 RFA 安全可行，且術后應維持 TKI 治療方案。② Jones 等[42]認為，應在單病灶進展時行 RFA。他們納入了 13 例 GIST 患者，全接受系統治療。在第 1 次 RFA 術后，12 例在 RFA 部位有反應，1 例術后病情穩定。該研究團隊通過分析得出，RFA 在其他部位病灶穩定的情況下，僅出現單個轉移灶有進展的患者中起到作用。③ Jung 等[43]則認為，應在 IM 治療下、腫瘤進展或耐藥形成時開始治療，該研究共納入 29 例行超聲引導下 RFA 的 GIST 肝轉移患者，中位生存期為 90.2 個月。
2.3 介入治療
對于部分藥物治療失敗或無法行肝臟手術及 RFA 的患者，肝臟介入治療無疑成了另一備選方案，它不僅可作為姑息治療方式之一，亦是 GIST 肝轉移灶破裂出血的一個救治手段。依據實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）評估治療療效后發現，影像學反應的證據與生存率的提高有關[44]。Kobayashi 等[45]回顧性分析了 85 例 GIST 肝轉移行肝動脈化療栓塞患者的臨床資料，所有患者采用順鉑聯合明膠海綿或聚乙烯醇顆粒進行栓塞，部分患者還經動脈導管輸注長春堿，其中 14% 達部分緩解，74% 達疾病穩定，12% 進展，中位 PFS 為 8.2 個月，中位 OS 為 17.2 個月，3 年生存率為 20%。該研究表明，肝動脈化療栓塞在大部分 GIST 肝轉移患者中產生持久的腫瘤應答或疾病穩定效應。基于此，Cao 等[46]對 TKI 治療失敗后的患者探索了經導管動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）的療效，共 60 例患者納入研究，分為 TACE 組 22 例和對照組 38 例，對照組選擇 TKI 藥物治療，而 TACE 組使用碘化油聯合多柔比星進行栓塞，根據血流情況決定是否用明膠海綿顆粒進行額外栓塞，使得疾病控制率達 77.3%、中位 OS 達到 68.5 周（P=0.000 1），明顯長于對照組，驗證了 TACE 降低死亡風險及改善患者預后的猜想。隨后他們[47]對比了三丙烯微球經導管動脈栓塞（Embosphere-transcatheter arterial embolization，Embo-TAE）和傳統 TACE 治療 GIST 肝轉移灶的療效，一共 45 例患者行 TACE，其中行 Embo-TAE 19 例，行傳統 TACE 26 例。研究結果表明，Embo-TAE 相比傳統 TACE 有更好的療效（PFS：56.6 周比 42.1 周；OS：74.0 周比 61.7 周），Embo-TAE 延遲了疾病進展，且二者在肝毒性上的差異無統計學意義（P>0.05）。Takaki 等[48]則選擇肝動脈栓塞術作為一、二線 TKI 治療失敗后的輔助治療，通過使用 Embosphere、Embozene 等微球進行栓塞，結果表明，肝動脈栓塞術不僅有效且具有良好的耐受性，還可作為三線甚至二線系統輔助治療。
2.4 放療
放療也是不可或缺的一員，放療應作為轉移性 GIST 患者藥物治療失敗時姑息治療的一項補充[49]。盡管 GIST 被認為是放療不敏感腫瘤，但 Rathmann 等[50]對 11 例 TKI 治療下疾病進展的 GIST 肝轉移患者行放射性栓塞的研究結果表明，大部分患者在治療后達部分緩解，無患者出現疾病進展。Joensuu 等[51]納入 25 例 GIST 肝轉移患者開展了前瞻性的 Ⅱ 期多中心研究，結果顯示，盡管療效不佳，但大部分患者達到病灶穩定。
2.5 多學科綜合治療
對于晚期 GIST 肝轉移患者，腫瘤常發生腹腔內多發轉移，往往需要集外科、內科、病理科、分子中心、藥學部、影像學科、腫瘤科等科室進行多學科綜合治療，以患者為中心的綜合評估、治療和隨訪才能取得良好的療效[28]。Radkani 等[52]報道了首例多學科協作成功治療巨大 GIST 肝轉移晚期患者，該患者由于 CT 檢查提示巨大的轉移灶，無法一期切除，通過術前改善患者營養狀態、膽道引流、給予 TKI 藥物縮小腫瘤提高可切除性、門靜脈栓塞促健康肝臟增生以避免術后肝功能衰竭發生等手段，最終達到了臨床治愈疾病，延長了患者的壽命，改善了生活質量。在 TKI 時代，肝移植治療似乎也是一個選擇[53-54]。
3 小結與展望
綜上所述，對 GIST 肝轉移患者，手術聯合 TKI 治療是目前最有效的方式。GIST 肝轉移患者需要多學科及多模式聯合治療。這些患者在最初的評估、治療以及后續隨訪中都需要病理學、藥理學、分子檢測中心、內外科及影像學專家的共同參與。優化手術時機、盡量保留有效器官、增加可切除例數、通過手術盡可能增強術后藥物的療效、減少疾病復發和延長生存時間是 MDT 的最終目的。對于不可切除患者，TKI 的使用可延長 PFS 及 OS。對于局限于肝臟但不可切除或由于并存病或高齡不能耐受手術患者，RFA、介入治療、TKI、肝移植或前述任何治療方式的結合都應該值得考慮。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：易鑫負責收集資料、論文撰寫以及論文校正；羅詩樵指導論文、資料收集與論文修改。
