引用本文： 何倩穎, 王衛星. 依維莫司在肝細胞癌肝移植術后的臨床應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(6): 759-762. doi: 10.7507/1007-9424.201909060 復制
據全球范圍內的流行病學調查[1]顯示，2008 年肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在成年男性及女性的癌癥發病率排行榜上分別居于第 5 位及第 7 位，而死亡率則居于第 2 位及第 6 位，并呈逐年上升趨勢。而自 1967 年，Thomas Starzl 完成一系列成功的肝移植手術以來，肝移植已成為治療 HCC、肝硬變等終末期肝病的最佳手段[2]，而術后合理的免疫抑制治療同樣是提高手術成功率、改善病死率的重要措施之一。由于目前我國 HCC 患者例數占世界總病例數 50% 以上，且患者病死率高居我國癌癥前 3 位[3]，所以成功實施肝移植術及配合術后合理的治療方案對我國衛生事業的發展及提升意義重大。然而，術后免疫抑制治療因腎毒性、神經毒性、促進腫瘤復發等副作用極大地影響了患者的預后，文獻報道肝移植術后患者 5 年內發生慢性腎臟功能衰竭的比例為 18.1%，死亡率較無并發腎臟功能衰竭的肝移植患者增加了 4 倍[4]，所以關于 HCC 患者肝移植術后免疫抑制劑使用的研究至關重要。
鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）作為經典的免疫抑制劑藥物，一直是肝移植術后的基礎用藥，然而由于其腎毒性及增加 HCC 復發概率等原因[5-7]，近年來臨床中正逐漸減少其用量并尋求替代藥物。與 CNIs 比較，哺乳動物雷帕霉素靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑在移植術后免疫抑制方面效果類似，但腎毒性卻大大降低，主要為西羅莫司（sirolimus，SRL）和依維莫司（everolimus，EVR）兩種藥物[7]。SRL 是一種新型、強效、低毒的大環內酯類免疫抑制藥，其與胞漿蛋白結合后不會抑制鈣調磷酸酶，因而可完全避免 CNIs 的腎毒性，是器官移植后出現肝、腎功能不全或 CNIs 不能達到理想藥物濃度時的最佳選擇之一[8]。而 EVR 是 SRL 的衍生物，與 SRL 相比，其半衰期短，血藥濃度更加穩定，臨床上主要用于預防腎移植術后的急性排斥反應[9]。鑒于 EVR 的低腎毒性及抗腫瘤細胞增殖等特點，其逐漸被應用于 HCC 患者肝移植術后，常于患者不能耐受 CNIs、激素沖擊治療無效及發生慢性排斥反應等情況下使用。筆者現將一一探討 EVR 的作用機制、HCC 患者肝移植術后的應用和療效及常見不良反應。
1 EVR 的作用機制
mTOR 是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在體內有兩種存在形式，即 mTORC1 與 mTORC2 復合物。由 mTOR 介導的信號通路起到調控細胞生長、增殖及蛋白質生物合成的作用[10]。mTORC1 可磷酸化真核翻譯起始因子 4E 結合蛋白（translation factor eIF4E-binding protein 1，4E-BP1），使其與真核翻譯起始因子 4E（eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF-4E）解離，從而啟動蛋白翻譯；mTOR 還可磷酸化核糖體蛋白 S6 激酶 1（Ribosomal Protein S6 Kinase 1，S6K1），促進蛋白翻譯及延伸[11]。研究[12]發現，與對照組相比，HCC 患者體內 mTOR 蛋白及磷酸化 mTOR 蛋白水平均明顯升高，說明 mTOR 通路與 HCC 有著密切的關系。而 EVR 作為 mTOR 抑制劑，可與 FK 結合蛋白 12（FK binding protein-12，FKBPl2）形成復合物，之后與 mTOR 的 FRB 結構域結合，實現對 mTOR 及其下游信號分子 S6K1、4E-BPl 等的抑制，阻斷細胞 G1 期至 S 期的進程，起到抑制細胞生長的作用[13]。喬振宇等[14]發現，EVR 可以下調肝癌細胞 p-S6K1 表達水平，并抑制肝癌細胞存活。EVR 還可通過抑制表皮及血管內皮生長因子的表達從而抑制腫瘤細胞增殖。
2 藥代動力學特征
EVR 是第 2 代 SRL 衍生物，專門用于改善藥物動力學特性，與西羅莫司相比具有更高的口服生物利用度和更好的代謝穩定性[15]。一項大鼠藥代動力學比較研究[16]表明，與 SRL 相比，EVR 吸收更快，且口服生物利用度約為 16%，高于 SRL 的 10%。由于 EVR 的全身清除速度快于 SRL，因此 EVR 的消耗半衰期明顯短于 SRL，約為 28 h。較短的終末半衰期意味著達到穩定狀態的速度更快，對劑量變化的反應更快，如果停止給藥，從系統中消除 EVR 的速度比 SRL 更快。此外，臨床上 EVR 每日服用 2 次，SRL 每日服用 1 次，由于 SRL 的消除半衰期較長，因此建議大多數患者在 1 d 內服用 3 倍于維持劑量的負荷劑量，以達到穩定濃度。而 EVR 不需要負荷劑量[17-18]。EVR 藥動學個體差異大，性別、年齡、基因型及合并用藥等因素均可影響其藥動學參數，因此，應密切監測其血藥濃度。
3 在 HCC 患者肝移植術后的應用和療效
目前，肝移植患者術后需常規使用免疫抑制劑以防止急性排斥反應等并發癥發生。而免疫抑制劑種類多種多樣，但一般均有腎毒性、神經毒性等副作用。所以如何合理使用免疫抑制劑來提高移植存活率并降低免疫抑制劑毒副作用是近年來臨床研究的熱點。而 EVR 與 SRL 相比，在抗急性排斥反應方面效果類似，但對于腎功能的保護及抗腫瘤復發方面作用顯著。
3.1 抗急性排斥反應
肝移植術后進行免疫抑制治療以預防急性排斥反應的發生，是保證移植物存活的重要基礎。研究[19]發現，在肝移植患者術后進行他克莫司（FK506）+激素（steroids）治療方案 1 個月后，隨機將患者分為 3 組，即 EVR+減量 FK506 組、EVR 組及標準 FK506 組，進行為期 3 年的實驗。除 EVR 組因高急性排斥反應發生率被中止實驗外，結果顯示與標準 FK506 組比較，EVR+減量 FK506 組的急性排斥反應率、移植物丟失及死亡的發生率均降低。Cholongitas 等[20]將 183 例肝移植患者隨機分組，其中 44 例接受 EVR 治療，給藥方案為 EVR+減量環孢素 A（cyclosporine，CsA）或 EVR+減量霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF），在實驗期間，患者無急性排斥反應發生，證明了 EVR 在免疫抑制方面的安全有效性。
3.2 改善腎功能
俞亮等[21]分析認為，肝移植術后單用 EVR 或與減量的 CNIs 聯用，可在維持有效免疫抑制強度的同時，在一定程度上改善肝移植患者的腎功能。Cillo 等[22]對 140 例肝移植患者隨機分組，實驗組在肝移植術后第 8 天給予 EVR 治療，并在血藥濃度維持在 5 ng/mL 以上時逐漸減少或停用 FK506。其結果顯示：與對照組比較，實驗組急性排斥反應發生率類似，但給予 EVR 治療 2 周后，實驗組的腎小球濾過率已明顯升高，腎功能明顯改善，證實 EVR 在保證免疫抑制強度的同時具有改善腎功能的特點。Kamar 等[23]也對 30 例接受 SRL 或 EVR 聯合環孢素或類固醇治療的移植患者進行了非隨機、單中心的臨床研究，目的是檢查移植后 3 個月的腎小球濾過率和腎小管功能。在第 3 個月，接受 SRL 的患者平均腎小球濾過率約為 49 mL/（min·1.73 m2），顯著低于 EVR 治療組的 64 mL/（min·1.73 m2），這一差異歸因于 EVR 對腎小管功能的更好保護。
3.3 抑制 HCC 復發
肝移植術后進行免疫抑制治療，可提高移植物存活率，保證移植成功。但同時由于機體免疫功能受到抑制，HCC 患者術后復發的概率也相應增加。所以如何在保證移植成功的前提下，降低 HCC 復發概率是臨床應用免疫抑制劑的重要前提。大量研究表明，高劑量 CNIs 是 HCC 患者肝移植術后復發的獨立影響因素[24]，而 EVR 則具有良好的抑制效果[25]。Piguet 等[26]研究發現，在 HCC 大鼠模型上使用 EVR 聯合索拉非尼（sorafenib）后，抑制了腫瘤的血管生成、萌芽以及生長和存活，展現出了良好的治療效果。Seliba 等[27]對 44 例 HCC 患者進行回顧性研究發現，在肝移植術后將 CNIs 轉換為 EVR，回訪期間無 HCC 復發。
4 常見不良反應
EVR 不良反應發生率較高，主要發生在消化系統、呼吸系統、內分泌系統以及皮膚黏膜等[28-29]。EVR 最常見的不良反應為口腔炎，有研究[30]統計了 8 201 例使用 EVR 患者的口腔炎發生率，結果顯示為 42.6%，其中 1、2 級口腔炎的發生率為 84.02%，高于 3、4 級的 15.97%。肺毒性為呼吸系統相關不良反應的主要表現，如：間質性肺炎（ILD）、彌漫性肺損害、機化性肺炎等，其中以 ILD 最為多見，不同臨床試驗報道的 EVR 相關 ILD 發生率各不相同，但多數在 10%～64%之間，且發生時間多在服藥后 24～257 d[31]。其他系統不良反應主要表現為高膽固醇血癥、痤瘡、高血糖、皮疹、乏力、低磷血癥、閉經、癲癇、抑制傷口愈合、出血相關疾病等[32-34]。一般減少 EVR 使用劑量即可緩解癥狀，癥狀嚴重者停止使用，也可考慮糖皮質激素治療。通過及時干預和治療，多數患者預后良好。
5 結語
目前，大量文獻已證實 EVR 在 HCC 患者肝移植術后應用的有效性及優越性，主要表現在提高移植成功率、對腎功能的保護及抑制 HCC 復發等方面。但如何與其他種類免疫抑制劑聯合，以保證恰當的免疫抑制強度及確定合理的轉換時間以避免傷口愈合不佳等毒副作用的發生，仍是今后臨床研究的熱點問題。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：何倩穎負責文獻查閱及文章撰寫，王衛星負責審校工作。
據全球范圍內的流行病學調查[1]顯示，2008 年肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在成年男性及女性的癌癥發病率排行榜上分別居于第 5 位及第 7 位，而死亡率則居于第 2 位及第 6 位，并呈逐年上升趨勢。而自 1967 年，Thomas Starzl 完成一系列成功的肝移植手術以來，肝移植已成為治療 HCC、肝硬變等終末期肝病的最佳手段[2]，而術后合理的免疫抑制治療同樣是提高手術成功率、改善病死率的重要措施之一。由于目前我國 HCC 患者例數占世界總病例數 50% 以上，且患者病死率高居我國癌癥前 3 位[3]，所以成功實施肝移植術及配合術后合理的治療方案對我國衛生事業的發展及提升意義重大。然而，術后免疫抑制治療因腎毒性、神經毒性、促進腫瘤復發等副作用極大地影響了患者的預后，文獻報道肝移植術后患者 5 年內發生慢性腎臟功能衰竭的比例為 18.1%，死亡率較無并發腎臟功能衰竭的肝移植患者增加了 4 倍[4]，所以關于 HCC 患者肝移植術后免疫抑制劑使用的研究至關重要。
鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）作為經典的免疫抑制劑藥物，一直是肝移植術后的基礎用藥，然而由于其腎毒性及增加 HCC 復發概率等原因[5-7]，近年來臨床中正逐漸減少其用量并尋求替代藥物。與 CNIs 比較，哺乳動物雷帕霉素靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑在移植術后免疫抑制方面效果類似，但腎毒性卻大大降低，主要為西羅莫司（sirolimus，SRL）和依維莫司（everolimus，EVR）兩種藥物[7]。SRL 是一種新型、強效、低毒的大環內酯類免疫抑制藥，其與胞漿蛋白結合后不會抑制鈣調磷酸酶，因而可完全避免 CNIs 的腎毒性，是器官移植后出現肝、腎功能不全或 CNIs 不能達到理想藥物濃度時的最佳選擇之一[8]。而 EVR 是 SRL 的衍生物，與 SRL 相比，其半衰期短，血藥濃度更加穩定，臨床上主要用于預防腎移植術后的急性排斥反應[9]。鑒于 EVR 的低腎毒性及抗腫瘤細胞增殖等特點，其逐漸被應用于 HCC 患者肝移植術后，常于患者不能耐受 CNIs、激素沖擊治療無效及發生慢性排斥反應等情況下使用。筆者現將一一探討 EVR 的作用機制、HCC 患者肝移植術后的應用和療效及常見不良反應。
1 EVR 的作用機制
mTOR 是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在體內有兩種存在形式，即 mTORC1 與 mTORC2 復合物。由 mTOR 介導的信號通路起到調控細胞生長、增殖及蛋白質生物合成的作用[10]。mTORC1 可磷酸化真核翻譯起始因子 4E 結合蛋白（translation factor eIF4E-binding protein 1，4E-BP1），使其與真核翻譯起始因子 4E（eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF-4E）解離，從而啟動蛋白翻譯；mTOR 還可磷酸化核糖體蛋白 S6 激酶 1（Ribosomal Protein S6 Kinase 1，S6K1），促進蛋白翻譯及延伸[11]。研究[12]發現，與對照組相比，HCC 患者體內 mTOR 蛋白及磷酸化 mTOR 蛋白水平均明顯升高，說明 mTOR 通路與 HCC 有著密切的關系。而 EVR 作為 mTOR 抑制劑，可與 FK 結合蛋白 12（FK binding protein-12，FKBPl2）形成復合物，之后與 mTOR 的 FRB 結構域結合，實現對 mTOR 及其下游信號分子 S6K1、4E-BPl 等的抑制，阻斷細胞 G1 期至 S 期的進程，起到抑制細胞生長的作用[13]。喬振宇等[14]發現，EVR 可以下調肝癌細胞 p-S6K1 表達水平，并抑制肝癌細胞存活。EVR 還可通過抑制表皮及血管內皮生長因子的表達從而抑制腫瘤細胞增殖。
2 藥代動力學特征
EVR 是第 2 代 SRL 衍生物，專門用于改善藥物動力學特性，與西羅莫司相比具有更高的口服生物利用度和更好的代謝穩定性[15]。一項大鼠藥代動力學比較研究[16]表明，與 SRL 相比，EVR 吸收更快，且口服生物利用度約為 16%，高于 SRL 的 10%。由于 EVR 的全身清除速度快于 SRL，因此 EVR 的消耗半衰期明顯短于 SRL，約為 28 h。較短的終末半衰期意味著達到穩定狀態的速度更快，對劑量變化的反應更快，如果停止給藥，從系統中消除 EVR 的速度比 SRL 更快。此外，臨床上 EVR 每日服用 2 次，SRL 每日服用 1 次，由于 SRL 的消除半衰期較長，因此建議大多數患者在 1 d 內服用 3 倍于維持劑量的負荷劑量，以達到穩定濃度。而 EVR 不需要負荷劑量[17-18]。EVR 藥動學個體差異大，性別、年齡、基因型及合并用藥等因素均可影響其藥動學參數，因此，應密切監測其血藥濃度。
3 在 HCC 患者肝移植術后的應用和療效
目前，肝移植患者術后需常規使用免疫抑制劑以防止急性排斥反應等并發癥發生。而免疫抑制劑種類多種多樣，但一般均有腎毒性、神經毒性等副作用。所以如何合理使用免疫抑制劑來提高移植存活率并降低免疫抑制劑毒副作用是近年來臨床研究的熱點。而 EVR 與 SRL 相比，在抗急性排斥反應方面效果類似，但對于腎功能的保護及抗腫瘤復發方面作用顯著。
3.1 抗急性排斥反應
肝移植術后進行免疫抑制治療以預防急性排斥反應的發生，是保證移植物存活的重要基礎。研究[19]發現，在肝移植患者術后進行他克莫司（FK506）+激素（steroids）治療方案 1 個月后，隨機將患者分為 3 組，即 EVR+減量 FK506 組、EVR 組及標準 FK506 組，進行為期 3 年的實驗。除 EVR 組因高急性排斥反應發生率被中止實驗外，結果顯示與標準 FK506 組比較，EVR+減量 FK506 組的急性排斥反應率、移植物丟失及死亡的發生率均降低。Cholongitas 等[20]將 183 例肝移植患者隨機分組，其中 44 例接受 EVR 治療，給藥方案為 EVR+減量環孢素 A（cyclosporine，CsA）或 EVR+減量霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF），在實驗期間，患者無急性排斥反應發生，證明了 EVR 在免疫抑制方面的安全有效性。
3.2 改善腎功能
俞亮等[21]分析認為，肝移植術后單用 EVR 或與減量的 CNIs 聯用，可在維持有效免疫抑制強度的同時，在一定程度上改善肝移植患者的腎功能。Cillo 等[22]對 140 例肝移植患者隨機分組，實驗組在肝移植術后第 8 天給予 EVR 治療，并在血藥濃度維持在 5 ng/mL 以上時逐漸減少或停用 FK506。其結果顯示：與對照組比較，實驗組急性排斥反應發生率類似，但給予 EVR 治療 2 周后，實驗組的腎小球濾過率已明顯升高，腎功能明顯改善，證實 EVR 在保證免疫抑制強度的同時具有改善腎功能的特點。Kamar 等[23]也對 30 例接受 SRL 或 EVR 聯合環孢素或類固醇治療的移植患者進行了非隨機、單中心的臨床研究，目的是檢查移植后 3 個月的腎小球濾過率和腎小管功能。在第 3 個月，接受 SRL 的患者平均腎小球濾過率約為 49 mL/（min·1.73 m2），顯著低于 EVR 治療組的 64 mL/（min·1.73 m2），這一差異歸因于 EVR 對腎小管功能的更好保護。
3.3 抑制 HCC 復發
肝移植術后進行免疫抑制治療，可提高移植物存活率，保證移植成功。但同時由于機體免疫功能受到抑制，HCC 患者術后復發的概率也相應增加。所以如何在保證移植成功的前提下，降低 HCC 復發概率是臨床應用免疫抑制劑的重要前提。大量研究表明，高劑量 CNIs 是 HCC 患者肝移植術后復發的獨立影響因素[24]，而 EVR 則具有良好的抑制效果[25]。Piguet 等[26]研究發現，在 HCC 大鼠模型上使用 EVR 聯合索拉非尼（sorafenib）后，抑制了腫瘤的血管生成、萌芽以及生長和存活，展現出了良好的治療效果。Seliba 等[27]對 44 例 HCC 患者進行回顧性研究發現，在肝移植術后將 CNIs 轉換為 EVR，回訪期間無 HCC 復發。
4 常見不良反應
EVR 不良反應發生率較高，主要發生在消化系統、呼吸系統、內分泌系統以及皮膚黏膜等[28-29]。EVR 最常見的不良反應為口腔炎，有研究[30]統計了 8 201 例使用 EVR 患者的口腔炎發生率，結果顯示為 42.6%，其中 1、2 級口腔炎的發生率為 84.02%，高于 3、4 級的 15.97%。肺毒性為呼吸系統相關不良反應的主要表現，如：間質性肺炎（ILD）、彌漫性肺損害、機化性肺炎等，其中以 ILD 最為多見，不同臨床試驗報道的 EVR 相關 ILD 發生率各不相同，但多數在 10%～64%之間，且發生時間多在服藥后 24～257 d[31]。其他系統不良反應主要表現為高膽固醇血癥、痤瘡、高血糖、皮疹、乏力、低磷血癥、閉經、癲癇、抑制傷口愈合、出血相關疾病等[32-34]。一般減少 EVR 使用劑量即可緩解癥狀，癥狀嚴重者停止使用，也可考慮糖皮質激素治療。通過及時干預和治療，多數患者預后良好。
5 結語
目前，大量文獻已證實 EVR 在 HCC 患者肝移植術后應用的有效性及優越性，主要表現在提高移植成功率、對腎功能的保護及抑制 HCC 復發等方面。但如何與其他種類免疫抑制劑聯合，以保證恰當的免疫抑制強度及確定合理的轉換時間以避免傷口愈合不佳等毒副作用的發生，仍是今后臨床研究的熱點問題。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：何倩穎負責文獻查閱及文章撰寫，王衛星負責審校工作。