引用本文: 吳昕, 洪濤, 李秉璐, 鄭朝紀, 劉衛, 何小東. 膽囊癌僅行腹腔鏡膽囊切除術的長期療效觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(6): 714-717. doi: 10.7507/1007-9424.201909106 復制
膽囊癌是最常見且預后較差的膽管系統惡性腫瘤[1]。我國的膽囊癌每年有超過 5 萬例的新發病例和超過 4 萬例的死亡病例[2]。手術是膽囊癌治療的主要手段。對于沒有遠處轉移且局部可切除的患者而言,推薦的手術方式是膽囊切除、區域性淋巴結清掃且在必要時附加肝部分切除和膽管切除[1, 3]。在臨床實踐中,有部分膽囊癌患者因為種種原因(如高齡、基礎疾病重、腹腔鏡術后意外膽囊癌等)而選擇僅行腹腔鏡膽囊切除術(LC),對于這部分患者的長期預后結果到底如何尚未見諸報道。筆者現對北京協和醫院基本外科 1998 年 1 月至 2018 年 12 月期間收治的僅行了 LC 的 52 例膽囊癌患者的臨床病理資料進行總結并分析其長期療效。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
從北京協和醫院病案科調取 1998 年 1 月至 2018 年 12 月期間收治的膽囊癌患者的門診及住院資料并進行回顧性分析。納入標準為:① 術后石蠟病理確診為膽囊腺癌;② 僅行 LC;③ 臨床資料完整且術后接受了規律隨訪。排除標準為:合并其他惡性腫瘤。本研究經北京協和醫院倫理委員會批準(倫理批文編號:S-K915)。
1.2 資料收集
通過查閱患者病歷、門診預約復診、電話隨訪等方式收集患者的一般信息、輔助檢查、手術情況、病理結果、預后情況等資料并建立數據庫,主要分析患者的長期預后情況。
1.3 治療方法
所有患者均為在全麻下接受 LC,手術方式均為 3 孔法,嚴格按常規 LC 操作,膽囊標本經劍突下方戳孔取出,常規使用標本袋。術中及術后均未使用抗生素。
1.4 隨訪方法
所有患者術后 1 年內每 3 個月復查 1 次,之后每 6 個月復查 1 次。復查內容包括血常規、肝腎功能、腫瘤標志物、超聲和腹部 CT。隨訪方式為門診復診和電話隨訪,末次隨訪截止時間 2019 年 9 月 30 日。
1.5 統計學方法
使用 SPSS 25.0 統計軟件對數據進行分析。計數數據使用絕對數和百分比進行描述并采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切檢驗;符合正態分布的計量數據使用均數±標準差(±s)表示并用 t 檢驗。采用 Kaplan-Meier 方法計算累積生存率并繪制生存曲線并采用 log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入患者的一般情況
根據納入及排除標準,本研究共納入 52 例患者,其中男 23 例,女 29 例,男女比例 1∶1.26。年齡 36~89 歲、(67±12)歲。52 例患者中有 30 例患者以腹痛起病(其中 5 例患者合并黃疸),有 22 例患者無不適癥狀而因體檢發現。所有患者均因膽囊占位、膽囊結石等原因行 LC 治療。有 23 例患者術中判斷為良性病變而術后石蠟病理結果提示為意外膽囊癌,分期為 T1a 者 11 例,均在筆者所在醫院接受密切隨訪;分期為 T1b 及以上分期者 12 例,均建議再次行根治性手術,但患者因自身意愿等原因而未選擇再次手術,僅接受密切隨訪。有 29 例患者術前或術中即診斷為膽囊惡性腫瘤,因高齡、基礎疾病重、局部腫瘤進展、患者自身意愿等原因僅行 LC;術后病理提示 T1a 期 4 例,T1b 期 4 例,T2 期 9 例,T3 期 12 例。所有患者或家屬均在充分知情的前提下簽署手術自愿書。
2.2 手術情況
52 例患者的 LC 均順利完成,手術時間 25~280 min、(75.7±52.6)min,無中轉開腹。所有患者在術后第 1 天下床活動并恢復流質飲食。住院時間 3~34 d、(9.0±4.8)d。47 例患者術后恢復好,無并發癥。5 例患者發生了 Clavien-Dindo 分級標準[4]Ⅰ級并發癥,其中有 2 例患者出現發熱而給予賴氨匹林后好轉,2 例患者發生嘔吐而予以止吐對癥后好轉,1 例患者出現尿潴留而予導尿后好轉。手術安全性良好。
2.3 隨訪結果
截至 2019 年 9 月 30 日,52 例患者的隨訪時間為 3~121 個月、(40.2±33.8)個月。有 1 例 T1b 期、1 例 T2 期及 4 例 T3 期患者術后接受了化療,有 2 例 T3 期患者接受了放療,其余 44 例患者術后均未接受輔助治療。隨訪期內有 31 例患者死亡,死亡原因均為腫瘤復發或進展;有 21 例仍存活。分析了死亡和存活患者的基本資料如性別、年齡、體質量指數(BMI)、腹痛、黃疸、CA19-9、癌胚抗原(CEA)、美國麻醉醫師協會(ASA)分級、T 分期(根據 AJCC 腫瘤分期手冊 2018 年第 8 版進行分期)及住院時間,結果見表 1。從表 1 可見,相較于存活患者,死亡患者的年齡更大、住院時間更長、腫瘤分期更晚(P<0.050)。通過 Kaplan-Meier 生存曲線(圖 1a)計算出 52 例患者的 1、3 和 5 年累積生存率分別為 72.6%、54.7% 和 41.6%。進一步對不同 T 分期患者的累積生存曲線(圖 1b)進行分析發現,不同 T 分期患者的生存曲線之間存在顯著差異(χ2=24.376,P<0.001)。因為 T1a 期患者的累積生存率要優于其他 T 分期(T1b 及以上分期)患者,且由于圖 1b 中生存曲線存在交叉現象,為了去除可能的混雜因素,故進一步將 T1b、T2、T3 期患者合并后與 T1a 期患者進行比較。繪制的生存曲線(圖 1c)顯示,T1a 期患者的生存期要長于 T1b 及以上分期患者,2 組患者的平均生存時間估計值分別為 113.5 個月和 39.6 個月,2 組患者的生存曲線經 log-rank 檢驗差異有統計學意義(χ2=16.129,P<0.001)。


a:所有患者;b:不同 T 分期患者;c:T1a 期和 T1b 及以上分期患者
3 討論
膽囊癌因早期癥狀不典型、缺乏有效的特異性檢查手段、膽囊解剖位置深在等原因,其早期診斷率較低;加之疾病進展快、惡性程度高,膽囊癌的遠期生存率非常低,Ⅰ期膽囊癌的 5 年生存率約為 50%,Ⅱ期不到 30%,Ⅲ期不到 10%,Ⅳ期低于 5%[3]。
膽囊癌的治療,對于原位癌和 T1a 期患者采取單純膽囊切除可以達到根治的效果;對于 T1b 及以上分期患者,除了切除膽囊外還需進行區域淋巴結清掃、肝臟部分切除甚至膽總管切除[3, 5];通常還在此擴大切除范圍基礎上輔以吉西他濱或氟尿嘧啶聯合鉑類藥物的輔助化療,以延長患者的生存期[5-6]。但在臨床工作中,基于對膽囊癌不良預后和擴大切除手術風險的充分認識,有部分患者或家屬往往因為患者自身意愿、高齡、內科基礎疾病重等原因拒絕行根治性手術而僅愿意接受 LC,本研究中就有 29 例患者屬于此類情況。
目前,LC 已經成為膽囊良性疾病和擇期手術的金標準,但是 LC 的推廣也使術后意外膽囊癌病例增多[6],在臨床工作中應引起重視,本研究中就有 23 例患者屬于 LC 術后意外發現膽囊癌。由于膽囊解剖位置的獨特性及淋巴和靜脈回流系統的特點,若 LC 后發現切除膽囊標本檢查結果提示腫瘤突破固有層達到肌層(T1b),只要患者沒有遠處轉移,均應接受二次根治性手術[7]。本研究中有 12 例術后意外膽囊癌患者的病理分期達到或超過 T1b 期,經治醫生均建議患者接受二次根治性手術,但是患者均因個人意愿、基礎疾病重等多種原因拒絕行二次根治性手術。事實上,LC 對膽囊癌患者而言,只有 T1a 期患者可以達到根治效果,而對于 T1b 及以上分期患者均為姑息性手術,若不接受二次根治性手術則無法達到根治目的[7-8],且國內外指南均不將 LC 作為膽囊癌治療的推薦方式。但是在臨床工作中,有部分膽囊癌患者因各種原因不愿意接受根治性手術而只接受 LC,在本研究中除了術后 T1a 期意外膽囊癌之外,其他納入的患者都屬于上述情況。他們因高齡、內科基礎疾病重等原因對根治手術有顧慮,擔心圍手術期發生不良事件,故在充分知情的情況下選擇了僅行 LC。目前損傷控制手術理念已在創傷外科領域獲得了普遍共識,對創傷外科的發展提供了極大幫助[9],其核心觀點是通過盡可能簡單的操作去控制出血和術區污染[10],這一點也可以在一定程度上借鑒到本研究中的這類患者身上。患者選擇了姑息的手術方式,必然是希望能夠減少手術創傷和并發癥,以及提高術后的生活質量,對這些患者預后的觀察就尤為重要。
從本研究納入的 52 例患者的臨床病理資料觀察結果發現,所有患者術中無中轉開腹,術后僅 5 例出現 Clavien-Dindo Ⅰ級并發癥,手術安全性滿意。然后對 52 例患者進行了(40.2±33.8)個月的隨訪數據進行分析,結果發現,隨訪期內有 31 例患者死亡、21 例患者存活;進一步對死亡和存活患者的臨床病理特征進行分析發現,存活患者呈現出更年輕、住院時間更短、腫瘤 T 分期更早(P<0.050)的特征,與文獻[1, 11-14]報道結論基本一致。高齡與惡性腫瘤導致的死亡密切相關,美國有超過 60% 的惡性腫瘤相關死亡發生在 65 歲以上患者,惡性腫瘤在 60~79 歲的老年人死亡原因中更是占第 1 位[11-12]。高齡患者還往往合并較多的內科基礎疾病,在相同手術創傷的前提下,術前的檢查準備、術后的恢復時間都要比年輕患者更長。此外,雖然在膽囊癌的分期系統中 N 和 M 分期對預后的影響要大于 T 分期[1, 13],但是在僅切除膽囊的患者中只能通過 T 分期去評估病情,T 分期越高的患者,預后往往越差[13-14]。另外,在本研究中未發現死亡和存活患者的主要癥狀如腹痛和黃疸比率的比較差異有統計學意義。膽囊癌患者一旦產生腹痛和黃疸癥狀則提示疾病可能已經處于進展期,尤其是黃疸更是不良預后的獨立預測因素[15-16]。本研究結論與此不完全符合,其原因可能與入組患者的人數較少以及患者選擇的特殊性有關。最后,本研究中對所有患者術后 1、3 和 5 年累積生存率進行分析發現分別高達 72.6%、54.7% 和 41.6%,其原因可能與本研究納入了較多的 T1a 期患者有關。因為對于 T1a 期患者,已有許多研究[6-7, 14, 17-20]提示單純 LC 可以達到根治效果。本研究 15 例(28.8%)T1a 期患者在僅行 LC 的前提下有 14 例都獲得了術后長期存活,僅有 1 例患者在術后 9 個月時因腫瘤復發死亡。同時本研究還發現,T1a 期患者的生存期要顯著長于 T1b 及以上分期患者(P<0.001)。
從本研究分析結果看,LC 在 T1a 期膽囊癌患者中可以達到根治效果,在 T1b 及以上分期患者中僅針對少數特殊情況患者適用,總體而言,因 LC 操作安全,術后并發癥少,有效減少了術后創傷,可以達到部分特殊患者追求短期療效和術后生活質量的要求。但需要指出的是,由于本研究中患者選擇的特殊性,不能將此類患者的預后情況視為等同于膽囊癌的預后,要分開對待和研究。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:吳昕、洪濤完成論文撰寫;吳昕、洪濤、李秉璐、鄭朝紀、劉衛、何小東完成疾病診治及病例信息收集;洪濤、李秉璐審校論文。
倫理聲明:本研究經北京協和醫院倫理委員會批準(倫理批文編號:S-K915)。
膽囊癌是最常見且預后較差的膽管系統惡性腫瘤[1]。我國的膽囊癌每年有超過 5 萬例的新發病例和超過 4 萬例的死亡病例[2]。手術是膽囊癌治療的主要手段。對于沒有遠處轉移且局部可切除的患者而言,推薦的手術方式是膽囊切除、區域性淋巴結清掃且在必要時附加肝部分切除和膽管切除[1, 3]。在臨床實踐中,有部分膽囊癌患者因為種種原因(如高齡、基礎疾病重、腹腔鏡術后意外膽囊癌等)而選擇僅行腹腔鏡膽囊切除術(LC),對于這部分患者的長期預后結果到底如何尚未見諸報道。筆者現對北京協和醫院基本外科 1998 年 1 月至 2018 年 12 月期間收治的僅行了 LC 的 52 例膽囊癌患者的臨床病理資料進行總結并分析其長期療效。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
從北京協和醫院病案科調取 1998 年 1 月至 2018 年 12 月期間收治的膽囊癌患者的門診及住院資料并進行回顧性分析。納入標準為:① 術后石蠟病理確診為膽囊腺癌;② 僅行 LC;③ 臨床資料完整且術后接受了規律隨訪。排除標準為:合并其他惡性腫瘤。本研究經北京協和醫院倫理委員會批準(倫理批文編號:S-K915)。
1.2 資料收集
通過查閱患者病歷、門診預約復診、電話隨訪等方式收集患者的一般信息、輔助檢查、手術情況、病理結果、預后情況等資料并建立數據庫,主要分析患者的長期預后情況。
1.3 治療方法
所有患者均為在全麻下接受 LC,手術方式均為 3 孔法,嚴格按常規 LC 操作,膽囊標本經劍突下方戳孔取出,常規使用標本袋。術中及術后均未使用抗生素。
1.4 隨訪方法
所有患者術后 1 年內每 3 個月復查 1 次,之后每 6 個月復查 1 次。復查內容包括血常規、肝腎功能、腫瘤標志物、超聲和腹部 CT。隨訪方式為門診復診和電話隨訪,末次隨訪截止時間 2019 年 9 月 30 日。
1.5 統計學方法
使用 SPSS 25.0 統計軟件對數據進行分析。計數數據使用絕對數和百分比進行描述并采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切檢驗;符合正態分布的計量數據使用均數±標準差(±s)表示并用 t 檢驗。采用 Kaplan-Meier 方法計算累積生存率并繪制生存曲線并采用 log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入患者的一般情況
根據納入及排除標準,本研究共納入 52 例患者,其中男 23 例,女 29 例,男女比例 1∶1.26。年齡 36~89 歲、(67±12)歲。52 例患者中有 30 例患者以腹痛起病(其中 5 例患者合并黃疸),有 22 例患者無不適癥狀而因體檢發現。所有患者均因膽囊占位、膽囊結石等原因行 LC 治療。有 23 例患者術中判斷為良性病變而術后石蠟病理結果提示為意外膽囊癌,分期為 T1a 者 11 例,均在筆者所在醫院接受密切隨訪;分期為 T1b 及以上分期者 12 例,均建議再次行根治性手術,但患者因自身意愿等原因而未選擇再次手術,僅接受密切隨訪。有 29 例患者術前或術中即診斷為膽囊惡性腫瘤,因高齡、基礎疾病重、局部腫瘤進展、患者自身意愿等原因僅行 LC;術后病理提示 T1a 期 4 例,T1b 期 4 例,T2 期 9 例,T3 期 12 例。所有患者或家屬均在充分知情的前提下簽署手術自愿書。
2.2 手術情況
52 例患者的 LC 均順利完成,手術時間 25~280 min、(75.7±52.6)min,無中轉開腹。所有患者在術后第 1 天下床活動并恢復流質飲食。住院時間 3~34 d、(9.0±4.8)d。47 例患者術后恢復好,無并發癥。5 例患者發生了 Clavien-Dindo 分級標準[4]Ⅰ級并發癥,其中有 2 例患者出現發熱而給予賴氨匹林后好轉,2 例患者發生嘔吐而予以止吐對癥后好轉,1 例患者出現尿潴留而予導尿后好轉。手術安全性良好。
2.3 隨訪結果
截至 2019 年 9 月 30 日,52 例患者的隨訪時間為 3~121 個月、(40.2±33.8)個月。有 1 例 T1b 期、1 例 T2 期及 4 例 T3 期患者術后接受了化療,有 2 例 T3 期患者接受了放療,其余 44 例患者術后均未接受輔助治療。隨訪期內有 31 例患者死亡,死亡原因均為腫瘤復發或進展;有 21 例仍存活。分析了死亡和存活患者的基本資料如性別、年齡、體質量指數(BMI)、腹痛、黃疸、CA19-9、癌胚抗原(CEA)、美國麻醉醫師協會(ASA)分級、T 分期(根據 AJCC 腫瘤分期手冊 2018 年第 8 版進行分期)及住院時間,結果見表 1。從表 1 可見,相較于存活患者,死亡患者的年齡更大、住院時間更長、腫瘤分期更晚(P<0.050)。通過 Kaplan-Meier 生存曲線(圖 1a)計算出 52 例患者的 1、3 和 5 年累積生存率分別為 72.6%、54.7% 和 41.6%。進一步對不同 T 分期患者的累積生存曲線(圖 1b)進行分析發現,不同 T 分期患者的生存曲線之間存在顯著差異(χ2=24.376,P<0.001)。因為 T1a 期患者的累積生存率要優于其他 T 分期(T1b 及以上分期)患者,且由于圖 1b 中生存曲線存在交叉現象,為了去除可能的混雜因素,故進一步將 T1b、T2、T3 期患者合并后與 T1a 期患者進行比較。繪制的生存曲線(圖 1c)顯示,T1a 期患者的生存期要長于 T1b 及以上分期患者,2 組患者的平均生存時間估計值分別為 113.5 個月和 39.6 個月,2 組患者的生存曲線經 log-rank 檢驗差異有統計學意義(χ2=16.129,P<0.001)。


a:所有患者;b:不同 T 分期患者;c:T1a 期和 T1b 及以上分期患者
3 討論
膽囊癌因早期癥狀不典型、缺乏有效的特異性檢查手段、膽囊解剖位置深在等原因,其早期診斷率較低;加之疾病進展快、惡性程度高,膽囊癌的遠期生存率非常低,Ⅰ期膽囊癌的 5 年生存率約為 50%,Ⅱ期不到 30%,Ⅲ期不到 10%,Ⅳ期低于 5%[3]。
膽囊癌的治療,對于原位癌和 T1a 期患者采取單純膽囊切除可以達到根治的效果;對于 T1b 及以上分期患者,除了切除膽囊外還需進行區域淋巴結清掃、肝臟部分切除甚至膽總管切除[3, 5];通常還在此擴大切除范圍基礎上輔以吉西他濱或氟尿嘧啶聯合鉑類藥物的輔助化療,以延長患者的生存期[5-6]。但在臨床工作中,基于對膽囊癌不良預后和擴大切除手術風險的充分認識,有部分患者或家屬往往因為患者自身意愿、高齡、內科基礎疾病重等原因拒絕行根治性手術而僅愿意接受 LC,本研究中就有 29 例患者屬于此類情況。
目前,LC 已經成為膽囊良性疾病和擇期手術的金標準,但是 LC 的推廣也使術后意外膽囊癌病例增多[6],在臨床工作中應引起重視,本研究中就有 23 例患者屬于 LC 術后意外發現膽囊癌。由于膽囊解剖位置的獨特性及淋巴和靜脈回流系統的特點,若 LC 后發現切除膽囊標本檢查結果提示腫瘤突破固有層達到肌層(T1b),只要患者沒有遠處轉移,均應接受二次根治性手術[7]。本研究中有 12 例術后意外膽囊癌患者的病理分期達到或超過 T1b 期,經治醫生均建議患者接受二次根治性手術,但是患者均因個人意愿、基礎疾病重等多種原因拒絕行二次根治性手術。事實上,LC 對膽囊癌患者而言,只有 T1a 期患者可以達到根治效果,而對于 T1b 及以上分期患者均為姑息性手術,若不接受二次根治性手術則無法達到根治目的[7-8],且國內外指南均不將 LC 作為膽囊癌治療的推薦方式。但是在臨床工作中,有部分膽囊癌患者因各種原因不愿意接受根治性手術而只接受 LC,在本研究中除了術后 T1a 期意外膽囊癌之外,其他納入的患者都屬于上述情況。他們因高齡、內科基礎疾病重等原因對根治手術有顧慮,擔心圍手術期發生不良事件,故在充分知情的情況下選擇了僅行 LC。目前損傷控制手術理念已在創傷外科領域獲得了普遍共識,對創傷外科的發展提供了極大幫助[9],其核心觀點是通過盡可能簡單的操作去控制出血和術區污染[10],這一點也可以在一定程度上借鑒到本研究中的這類患者身上。患者選擇了姑息的手術方式,必然是希望能夠減少手術創傷和并發癥,以及提高術后的生活質量,對這些患者預后的觀察就尤為重要。
從本研究納入的 52 例患者的臨床病理資料觀察結果發現,所有患者術中無中轉開腹,術后僅 5 例出現 Clavien-Dindo Ⅰ級并發癥,手術安全性滿意。然后對 52 例患者進行了(40.2±33.8)個月的隨訪數據進行分析,結果發現,隨訪期內有 31 例患者死亡、21 例患者存活;進一步對死亡和存活患者的臨床病理特征進行分析發現,存活患者呈現出更年輕、住院時間更短、腫瘤 T 分期更早(P<0.050)的特征,與文獻[1, 11-14]報道結論基本一致。高齡與惡性腫瘤導致的死亡密切相關,美國有超過 60% 的惡性腫瘤相關死亡發生在 65 歲以上患者,惡性腫瘤在 60~79 歲的老年人死亡原因中更是占第 1 位[11-12]。高齡患者還往往合并較多的內科基礎疾病,在相同手術創傷的前提下,術前的檢查準備、術后的恢復時間都要比年輕患者更長。此外,雖然在膽囊癌的分期系統中 N 和 M 分期對預后的影響要大于 T 分期[1, 13],但是在僅切除膽囊的患者中只能通過 T 分期去評估病情,T 分期越高的患者,預后往往越差[13-14]。另外,在本研究中未發現死亡和存活患者的主要癥狀如腹痛和黃疸比率的比較差異有統計學意義。膽囊癌患者一旦產生腹痛和黃疸癥狀則提示疾病可能已經處于進展期,尤其是黃疸更是不良預后的獨立預測因素[15-16]。本研究結論與此不完全符合,其原因可能與入組患者的人數較少以及患者選擇的特殊性有關。最后,本研究中對所有患者術后 1、3 和 5 年累積生存率進行分析發現分別高達 72.6%、54.7% 和 41.6%,其原因可能與本研究納入了較多的 T1a 期患者有關。因為對于 T1a 期患者,已有許多研究[6-7, 14, 17-20]提示單純 LC 可以達到根治效果。本研究 15 例(28.8%)T1a 期患者在僅行 LC 的前提下有 14 例都獲得了術后長期存活,僅有 1 例患者在術后 9 個月時因腫瘤復發死亡。同時本研究還發現,T1a 期患者的生存期要顯著長于 T1b 及以上分期患者(P<0.001)。
從本研究分析結果看,LC 在 T1a 期膽囊癌患者中可以達到根治效果,在 T1b 及以上分期患者中僅針對少數特殊情況患者適用,總體而言,因 LC 操作安全,術后并發癥少,有效減少了術后創傷,可以達到部分特殊患者追求短期療效和術后生活質量的要求。但需要指出的是,由于本研究中患者選擇的特殊性,不能將此類患者的預后情況視為等同于膽囊癌的預后,要分開對待和研究。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:吳昕、洪濤完成論文撰寫;吳昕、洪濤、李秉璐、鄭朝紀、劉衛、何小東完成疾病診治及病例信息收集;洪濤、李秉璐審校論文。
倫理聲明:本研究經北京協和醫院倫理委員會批準(倫理批文編號:S-K915)。