傳統的外科主動脈瓣置換術風險較高，可能導致嚴重的并發癥，尤其是高齡、術前合并其它疾病無法接受開胸手術的患者。因此，經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）現已成為常規外科瓣膜置換術高風險、有癥狀的嚴重主動脈瓣狹窄患者的標準治療方法。目前，指南建議沒有口服抗凝藥物指征的患者使用雙重抗血小板治療來預防 TAVI 術后的血栓栓塞事件。但是，該策略是經驗性的，主要基于經皮冠狀動脈介入治療領域的專家共識。抗血栓治療過程與血栓形成和發生出血并發癥顯著相關，因此，達到抗血栓形成和預防出血風險之間的平衡至關重要。本文就當前的指南及支持證據進行綜述，探討在 TAVI 術后抗血小板和/或抗凝血治療的合理策略。
引用本文： 常超, 姜楠. 經導管主動脈瓣植入術后抗血栓治療研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(6): 710-715. doi: 10.7507/1007-4848.201904046 復制
經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）現已成為有癥狀的嚴重主動脈瓣狹窄（aortic valve stenosis，AS）患者治療的金標準，這些患者不適宜接受傳統外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）或具有高度手術風險[1-2]。TAVI 在中危 AS 患者的臨床研究結果表明 TAVI 的遠期預后不劣于傳統外科手術，而經股動脈 TAVI 的遠期預后優于外科手術[2-6]。因此，2017 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲心胸外科協會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）指南及 2017 年美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）指南均對 TAVI 的適應證做出更新，將其拓展至中危 AS 患者[1, 7]。隨著臨床證據的積累，TAVI 的適應證有望進一步擴大[8]。Thyregod 等[9]的研究顯示，外科手術低風險的 AS 患者接受 TAVI 手術與 SAVR 效果相當，指南將有望做出相應改動，TAVI 手術能夠為更多患者帶來新的選擇。
與所有經導管血管介入治療一樣，接受 TAVI 手術的患者可能發生圍手術期血栓栓塞并發癥，包括卒中、全身性栓塞和心肌梗塞（myocardial infarction，MI）等。這些患者同時存在手術相關血管并發癥和大出血事件的風險[10-11]。大多數不良事件發生在圍手術期，但血栓栓塞和出血事件也可能發生于術后很長一段時間，并對遠期預后產生重大影響。
目前，臨床上存在多種抗血小板和抗凝血策略預防 TAVI 術后血栓栓塞并發癥。根據所使用的抗血小板或抗凝血藥物的效力，每種治療方案均具有一定的功效和安全性。使患者在栓塞和出血事件之間取得平衡具有挑戰性，特別是具有栓塞及出血雙重高風險的 TAVI 患者。由于缺乏高質量的證據支持，TAVI 術后最佳的抗血栓方案迄今尚未建立。在此，我們總結了目前的治療策略、指南建議以及 TAVI 術后抗血栓治療的臨床試驗研究結果。
1 TAVI 術后血栓栓塞
腦卒中是 TAVI 術后最常見的并發癥之一。約半數的腦血管事件發生在 TAVI 術后 24 h 內，80% 的卒中發生于術后 5 d 內[12]。臨床上，TAVI 術中腦微栓塞非常多見，在送入導管導絲、擴張自體瓣膜、釋放支架瓣膜（transcatheter heart valve，THV）過程中均可能有微栓塞發生[13-14]。Doerner 等[15]發現，TAVI 圍手術期出現的急性腦血管事件可能與主動脈瓣膜的鈣化程度和腦室周圍白質的病變程度相關。Lansky 等[16]報道，新型腦循環系統栓塞保護裝置（TriGuardTM系統是固定于主動脈弓部的一層肝素網）能夠有效降低缺血性卒中的發生率。Kapadia 等[17]研究發現，使用經導管腦保護裝置是有效的，在 99% 的患者中能夠阻擋血栓碎屑等，但并不能改變神經認知功能。Schmidt 等[18]研究發現，TAVI 術中從栓塞保護過濾器中提取的碎屑包括主動脈壁成分、動脈粥樣硬化組織、瓣膜組織、鈣化沉積物、心肌組織、血栓和異物等，TAVI 術中主動脈壁會有多處內皮損傷，可能成為術中或術后血栓形成的起源部位。
TAVI 術后亞急性（1～30 d）或晚期（>30 d）卒中可能是 THV 與患者嚴重動脈粥樣硬化所致的促血栓形成環境之間相互作用的結果[14, 19]。攣縮的動脈粥樣硬化自體瓣葉釋放組織因子的刺激或者由于瓣葉或瓣架周圍血流緩慢和/或血流形成湍流，使得纖維蛋白易于沉積在 THV 的瓣葉及瓣架或其周圍并且形成血栓[20]。主動脈壁損傷后的愈合及凝血級聯的激活在 TAVI 術后晚期栓塞事件中可能也發揮重要作用。Fuchs 等[21]觀察到血栓形成更多發生在 THV 瓣架不能完全擴張或瓣葉懸垂的情況下，這表明局部血流緩慢可能會產生促血栓形成環境。Chakravarty 等[22]研究表明，瓣葉增厚可能與短暫性腦缺血發作的風險升高有關，與口服抗凝藥物治療的患者相比，接受抗血小板治療的患者瓣葉血栓的發生率更高。在大多數情況下，口服抗凝藥物可以有效地緩解瓣葉增厚及恢復其活動[23]。此外，高達 30% 接受 TAVI 手術的患者伴有心房顫動（atrial fibrillation，AF），與老年患者的心血管和整體生理狀況（如心房纖維化，左房直徑增大）及手術本身相關，AF 已成為 TAVI 術后晚期卒中最常見的病因，增加心源性栓塞事件的風險[24]。Tanawuttiwat 等[25]研究發現，經股動脈途徑、經主動脈途徑、經心尖途徑 TAVI 術后 AF 發生率分別為 14%、33%、53%，與心包切開術相比，無心包切開術的 AF 風險降低 82%，這可能與胸廓切開術中通氣限制以及術后疼痛所引起的腎上腺素升高有關。綜上所述，AF 和主動脈根部的血栓形成環境可能是 TAVI 術后持續存在長達 3 個月的卒中、心源性栓塞風險的主要原因[26]。
2 TAVI 術后出血
引起 TAVI 圍手術期危及生命的大出血事件主要是由于血管并發癥或心包出血。血管并發癥是早期大出血事件的最常見原因，主要與穿刺、導管鞘直徑、關閉設備失敗或者預定結束策略有關[27]。Sun 等[28]的一項 Meta 分析表明，年齡（>90 歲）、女性、慢性腎功能不全、經心尖途徑、管鞘直徑（>19Fr）、循環支持均為 TAVI 術后早期嚴重出血的危險因素。無論出血的病因如何，大出血都會導致 30 d 和 1 年的死亡風險顯著增加[29-30]。
晚期出血事件（TAVI 術后≥30 d）也是不良后果的重要預測因子。Piccolo 等[31]報道 TAVI 術后 5 年內 30% 的患者發生出血事件（威脅生命、重大和輕微），接觸部位和非接觸部位出血事件的比例相似，但非接觸部位出血導致全因死亡風險增加 1.5 倍。出血風險與多種因素有關，包括年齡（≥75 歲）、合并癥（腎臟、肝臟疾病或癌癥）、出血史（顱內出血、活動性出血）、實驗室指標（貧血、血小板計數）以及藥物治療方案（口服抗凝藥、非甾體類抗炎藥）等。
由于操作者經驗的積累、設備的熟練使用、多層螺旋 CT 對外周血管評估的引入以及嚴格的患者選擇，出血事件的發生率已經下降。TAVI 領域側重于減少與穿刺相關出血的血管并發癥，然而，需要進一步地努力，以減少急性非接觸部位出血和出院后的風險。因此，抗血栓治療方案的選擇顯得尤為重要。
3 目前指南
ESC/EACTS 及 AHA/ACC 分別在 2012 年及 2014 年推出心臟瓣膜疾病管理指南。近年來，隨著以 TAVI 為代表的瓣膜治療新技術在歐美的普及以及 PARTNER 2、SUR-TAVI、SAPINE 3 等大型臨床試驗結果相繼公布，在中危 AS 患者中，TAVI 的遠期預后不劣于傳統外科手術，促使了心臟瓣膜管理指南的更新[3-6]。2017 年 3 月和 9 月，美國 AHA/ACC 及歐洲 ESC/EACTS 分別推出了心臟瓣膜疾病管理指南更新[1, 7]。
TAVI 術后抗血栓治療已成為熱點問題之一。研究顯示，TAVI 術后發生瓣膜血栓的風險為 7%～40%，發生瓣膜血栓可能會降低瓣葉活動度，其中 18% 的患者病情進展出現臨床癥狀[32-34]。而對于 TAVI 術后抗血栓治療，2017 年 ESC/EACTS 指南和 2017 年 AHA/ACC 指南的推薦存在差異。兩個指南都推薦 TAVI 術后使用阿司匹林+氯吡格雷 3～6 個月（歐洲）或 6 個月（美國）雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），之后終生使用阿司匹林單一抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）。ESC/EACTS 指南推薦在高出血風險的患者使用阿司匹林。AHA/ACC 指南推薦在低出血風險的患者 TAVI 術后前 3 個月使用維生素 K 拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA）進行抗凝治療，并建議抗凝期間國際標準化比值（INR）應至少達到 2.5。這一推薦的基礎來源于有研究顯示 TAVI 術后使用不包含華法林的抗凝治療方案可能與人工生物瓣膜血栓發生相關[33]。對于 AF 患者，這兩個指南均建議單獨口服抗凝藥物。
總之，患者在 TAVI 術后進行抗血栓治療獲益明確，由于缺乏評估 TAVI 術后不同抗血栓治療方案的臨床試驗證據（證據水平 B 或 C），各中心在應用指南方面存在很大的差異。最近由來自 38 個不同國家 250 個中心（累計接近 70 000 例 TAVI 手術）的調查顯示[35]，TAVI 術后 DAPT 的持續時間差異很大（在 14%、41% 和 32% 的中心分別為 1、3 和 6 個月），并且在需要抗凝治療的 AF 患者中觀察到抗凝方案也缺乏共識（在 28%、37%、26% 和 4% 的中心分別使用單獨抗凝、抗凝+阿司匹林、抗凝+氯吡格雷和三聯療法）。Abdul-Jawad Altisent 等[36]報道 TAVI 術后 AF 患者使用抗凝+抗血小板治療，與單用抗凝藥物比較，不能降低卒中、重大不良心血管事件發生率及死亡率，反而增加了致命性出血風險。可見，關于 TAVI 術后 AF 的抗凝方案，目前尚無統一標準，需要以臨床試驗證據為基礎的指導，治療方案尚需進一步的臨床試驗結果證實。
4 抗血小板和抗凝血酶假說及試驗證據
選擇抗血小板或抗凝血策略以預防 TAVI 術后的缺血事件是基于這些事件分別由血小板或凝血酶介導血栓形成的假設。自 TAVI 出現以來，DAPT 一直是首選的“血栓栓塞預防”方案，但不是以臨床試驗證據為基礎的。抗血小板假說旨在通過抑制 THV 支架上血小板介導的血栓形成來預防血栓栓塞事件，直到術后大約 3 個月發生內皮化[37]。抗凝血酶假說旨在防止 THV 瓣葉或瓣架上凝血酶介導的凝塊的形成與進展。迄今為止，尚不清楚 TAVI 術后的血栓栓塞事件是否主要由血小板或凝血酶介導的凝塊形成引起。因此，需要進一步的基礎研究，為今后的臨床試驗設計提供指導。
目前，三項關于比較 TAVI 術后使用 DAPT 與 SAPT 的隨機對照試驗已完成。Ussia 等[38]將連續接受 TAVI 治療的 79 例患者隨機分為兩組，在 TAVI 術前 1 d 隨機接受 300 mg 負荷劑量的氯吡格雷，術后前 3 個月每日服用氯吡格雷 75 mg+阿司匹林 100 mg 終身（DAPT 組）或單獨使用阿司匹林 100 mg（ASA 組），主要終點是不良心腦血管事件、任何原因引起的死亡、MI、嚴重卒中、緊急轉換為手術或危及生命的出血。兩組 30 d 和 6 個月的主要心腦血管不良事件的累積發生率分別為 14% 和 16%，DAPT 和 ASA 兩組分別在 30 d（13% vs. 15%，P=0.71）和 6 個月（18% vs. 15%，P=0.85）的差異無統計學意義，未發現 TAVI 術后 3 個月內給予阿司匹林+氯吡格雷的策略優于單藥阿司匹林。上述結果需在更大規模的隨機對照試驗中得到證實。SAT-TAVI 研究[39]將 120 例高危患者隨機分為術后服用阿司匹林+氯吡格雷/噻氯匹定（DAPT）組和阿司匹林（ASA）組兩組，該研究也未能檢測出缺血或出血性終點的差異，兩組間 30 d 卒中發生率差異無統計學意義（兩組均為 1.7%），ASA 組的血管并發癥發生率較低（13% vs. 5%，P=0.03）。之后，ARTE 試驗[40]比較了 222 例接受 TAVI 手術的患者術后服用阿司匹林+氯吡格雷（DAPT 組）與阿司匹林單藥（SAPT 組）治療，主要終點是 3 個月內發生死亡、MI、卒中或短暫性腦缺血發作、嚴重或危及生命的出血事件。DAPT 組綜合的死亡、MI、卒中或短暫性腦缺血發作、嚴重或危及生命的出血的發生率往往更高（15.3% vs. 7.2%）。3 個月時，兩組在死亡率（DAPT： 6.3%，SAPT：3.6%，P=0.37）、MI（DAPT：3.6%，SAPT：0.9%，P=0.18）、卒中或短暫性腦缺血發作（DAPT： 2.7%，SAPT：0.9%，P=0.31）方面差異無統計學意義。DAPT 與較高的嚴重或危及生命的出血事件發生率相關（10.8% vs. 3.6%，P=0.038）。兩組間 TAVI 術后瓣膜血流動力學狀態無差異。對這 3 項研究中包括的 421 例患者進行 Meta 分析[41]發現，DAPT 和 SAPT 兩組之間對比，卒中發生率和死亡率差異均無統計學意義。相比之下，DAPT 組發生危及生命的大出血幾率較單用阿司匹林高 3 倍。綜上所述，DAPT 不會降低 TAVI 后缺血事件的發生率，但會顯著增加出血風險。
目前，還沒有已完成的評估 TAVI 術后口服抗凝藥物有效性和安全性的隨機對照試驗。一項來自 12 個中心的回顧性分析[36]，比較了 621 例伴有 AF 接受 TAVI 手術術后單純口服抗凝藥物或抗凝藥物+SAPT/DAPT 治療患者的預后。中位隨訪 13 個月后，兩組的死亡率、卒中和 MI 發生率相似，說明同時使用抗血小板治療似乎不會降低卒中、主要不良心血管事件或死亡的發生率。接受口服抗凝藥物+抗血小板治療的患者出現嚴重或危及生命的出血風險較高［24.4% vs. 14.9%，校正風險比（aHR）=1.85，95% 置信區間（CI）10.5～3.28，P=0.004］。FRANCE-TAVI 試驗[42]報道了與長期死亡率和早期生物瓣膜功能障礙（bioprosthetic valve dysfunction，BVD）相關的因素，探討 TAVI 術后口服抗凝藥物的潛在益處和危害。研究發現，阿司匹林和氯吡格雷均未與死亡率獨立相關。男性（aHR=1.63，95%CI 1.44～1.84，P<0.001）、AF 病史（aHR=1.41，95%CI 1.23～1.62，P<0.001）和慢性腎功能衰竭（aHR=1.37，95%CI 1.23～1.53；P<0.001）是最強的死亡率獨立相關因素。出院后的抗凝治療［校正優勢比（aOR）=0.54，95%CI 0.35～0.82；P=0.005］和非股動脈入路（aOR=0.53，95%CI 0.28～1.02，P=0.049）與較低的 BVD 發生率獨立相關，而慢性腎功能衰竭（aOR=1.46，95%CI 1.03～2.08，P=0.034）和瓣膜大小≤23 mm（aOR=3.43，95%CI 2.41～4.89，P<0.001）患者發生 BVD 風險較高。在 3 年隨訪中，性別、腎功能衰竭和 AF 對死亡率的影響最大。相反，抗凝治療（主要用于 AF）降低了 TAVI 術后 BVD 的風險。這些數據表明，合并 AF 并行 TAVI 手術患者單獨口服抗凝藥物應該是首選治療方法，因為額外的抗血小板治療似乎不會降低血栓栓塞事件的風險，但會顯著增加出血風險。
新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOACs）的引入徹底改變了 AF 患者的管理策略。Dentali 等[43]的一項 Meta 分析，比較了 NOACs 與 VKA 對 AF 患者的影響，收集了總體和心血管死亡率、卒中或全身性栓塞、缺血性卒中、顱內出血以及 MI 的數據。分析結果顯示，與 VKA 相比，NOACs 顯著降低總死亡率（5.61% vs. 6.02%，RR=0.89，95%CI 0.83～0.96）、心血管死亡率（3.45% vs. 3.65%，RR=0.89，95%CI 0.82～0.98）和卒中或全身性栓塞（2.40% vs. 3.13%，RR=0.77，95%CI 0.70～0.86），大出血呈下降的趨勢（RR=0.86，95%CI 0.72～1.02），顱內出血明顯減少（RR=0.46，95%CI 0.39～0.56），沒有觀察到 MI 的差異。Seeger 等[44]對 272 例 TAVI 術后伴有 AF 的患者進行研究，比較阿哌沙班與 VKA 的安全性和有效性，與使用 VKA 相比，接受阿哌沙班治療的患者早期安全性終點發生率顯著降低（13.5% vs. 30.5%，P<0.01），并且術后 30 d（2.1% vs. 5.3%，P=0.17）和 12 個月（1.2% vs. 2.0%，P=0.73）的隨訪結果表明服用阿哌沙班患者卒中的發生率均較低。可見，TAVI 術后伴有 AF 的患者服用 NOACs 總體臨床獲益，至少不劣于 VKA，NOACs 有望作為 VKA 的替代物，用于預防 AF 患者的卒中和全身性栓塞，但還需要進一步經隨機對照試驗來驗證 NOACs 的安全性和有效性。
5 結論
目前，在 TAVI 術后常規使用 DAPT 是經驗性的而不是基于證據的。與 DAPT 相比，SAPT 似乎引起較少的出血，并且最終可能是那些在 TAVI 術后沒有 DAPT 或口服抗凝藥物指征患者的首選方案。雖然口服抗凝藥物有可能減少生物瓣膜血栓形成，但可能與出血過多有關，而缺血性事件沒有相應減少。在 AF 患者中，單獨使用口服抗凝藥物而不使用額外抗血小板藥物的策略是當前研究的主題。該領域多項正在進行的隨機對照試驗將為 TAVI 術后最佳血栓預防策略指南及共識的更新提供理論依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：常超查資料，撰寫文章；姜楠選定主題，修改及審定論文。
經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）現已成為有癥狀的嚴重主動脈瓣狹窄（aortic valve stenosis，AS）患者治療的金標準，這些患者不適宜接受傳統外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）或具有高度手術風險[1-2]。TAVI 在中危 AS 患者的臨床研究結果表明 TAVI 的遠期預后不劣于傳統外科手術，而經股動脈 TAVI 的遠期預后優于外科手術[2-6]。因此，2017 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲心胸外科協會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）指南及 2017 年美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）指南均對 TAVI 的適應證做出更新，將其拓展至中危 AS 患者[1, 7]。隨著臨床證據的積累，TAVI 的適應證有望進一步擴大[8]。Thyregod 等[9]的研究顯示，外科手術低風險的 AS 患者接受 TAVI 手術與 SAVR 效果相當，指南將有望做出相應改動，TAVI 手術能夠為更多患者帶來新的選擇。
與所有經導管血管介入治療一樣，接受 TAVI 手術的患者可能發生圍手術期血栓栓塞并發癥，包括卒中、全身性栓塞和心肌梗塞（myocardial infarction，MI）等。這些患者同時存在手術相關血管并發癥和大出血事件的風險[10-11]。大多數不良事件發生在圍手術期，但血栓栓塞和出血事件也可能發生于術后很長一段時間，并對遠期預后產生重大影響。
目前，臨床上存在多種抗血小板和抗凝血策略預防 TAVI 術后血栓栓塞并發癥。根據所使用的抗血小板或抗凝血藥物的效力，每種治療方案均具有一定的功效和安全性。使患者在栓塞和出血事件之間取得平衡具有挑戰性，特別是具有栓塞及出血雙重高風險的 TAVI 患者。由于缺乏高質量的證據支持，TAVI 術后最佳的抗血栓方案迄今尚未建立。在此，我們總結了目前的治療策略、指南建議以及 TAVI 術后抗血栓治療的臨床試驗研究結果。
1 TAVI 術后血栓栓塞
腦卒中是 TAVI 術后最常見的并發癥之一。約半數的腦血管事件發生在 TAVI 術后 24 h 內，80% 的卒中發生于術后 5 d 內[12]。臨床上，TAVI 術中腦微栓塞非常多見，在送入導管導絲、擴張自體瓣膜、釋放支架瓣膜（transcatheter heart valve，THV）過程中均可能有微栓塞發生[13-14]。Doerner 等[15]發現，TAVI 圍手術期出現的急性腦血管事件可能與主動脈瓣膜的鈣化程度和腦室周圍白質的病變程度相關。Lansky 等[16]報道，新型腦循環系統栓塞保護裝置（TriGuardTM系統是固定于主動脈弓部的一層肝素網）能夠有效降低缺血性卒中的發生率。Kapadia 等[17]研究發現，使用經導管腦保護裝置是有效的，在 99% 的患者中能夠阻擋血栓碎屑等，但并不能改變神經認知功能。Schmidt 等[18]研究發現，TAVI 術中從栓塞保護過濾器中提取的碎屑包括主動脈壁成分、動脈粥樣硬化組織、瓣膜組織、鈣化沉積物、心肌組織、血栓和異物等，TAVI 術中主動脈壁會有多處內皮損傷，可能成為術中或術后血栓形成的起源部位。
TAVI 術后亞急性（1～30 d）或晚期（>30 d）卒中可能是 THV 與患者嚴重動脈粥樣硬化所致的促血栓形成環境之間相互作用的結果[14, 19]。攣縮的動脈粥樣硬化自體瓣葉釋放組織因子的刺激或者由于瓣葉或瓣架周圍血流緩慢和/或血流形成湍流，使得纖維蛋白易于沉積在 THV 的瓣葉及瓣架或其周圍并且形成血栓[20]。主動脈壁損傷后的愈合及凝血級聯的激活在 TAVI 術后晚期栓塞事件中可能也發揮重要作用。Fuchs 等[21]觀察到血栓形成更多發生在 THV 瓣架不能完全擴張或瓣葉懸垂的情況下，這表明局部血流緩慢可能會產生促血栓形成環境。Chakravarty 等[22]研究表明，瓣葉增厚可能與短暫性腦缺血發作的風險升高有關，與口服抗凝藥物治療的患者相比，接受抗血小板治療的患者瓣葉血栓的發生率更高。在大多數情況下，口服抗凝藥物可以有效地緩解瓣葉增厚及恢復其活動[23]。此外，高達 30% 接受 TAVI 手術的患者伴有心房顫動（atrial fibrillation，AF），與老年患者的心血管和整體生理狀況（如心房纖維化，左房直徑增大）及手術本身相關，AF 已成為 TAVI 術后晚期卒中最常見的病因，增加心源性栓塞事件的風險[24]。Tanawuttiwat 等[25]研究發現，經股動脈途徑、經主動脈途徑、經心尖途徑 TAVI 術后 AF 發生率分別為 14%、33%、53%，與心包切開術相比，無心包切開術的 AF 風險降低 82%，這可能與胸廓切開術中通氣限制以及術后疼痛所引起的腎上腺素升高有關。綜上所述，AF 和主動脈根部的血栓形成環境可能是 TAVI 術后持續存在長達 3 個月的卒中、心源性栓塞風險的主要原因[26]。
2 TAVI 術后出血
引起 TAVI 圍手術期危及生命的大出血事件主要是由于血管并發癥或心包出血。血管并發癥是早期大出血事件的最常見原因，主要與穿刺、導管鞘直徑、關閉設備失敗或者預定結束策略有關[27]。Sun 等[28]的一項 Meta 分析表明，年齡（>90 歲）、女性、慢性腎功能不全、經心尖途徑、管鞘直徑（>19Fr）、循環支持均為 TAVI 術后早期嚴重出血的危險因素。無論出血的病因如何，大出血都會導致 30 d 和 1 年的死亡風險顯著增加[29-30]。
晚期出血事件（TAVI 術后≥30 d）也是不良后果的重要預測因子。Piccolo 等[31]報道 TAVI 術后 5 年內 30% 的患者發生出血事件（威脅生命、重大和輕微），接觸部位和非接觸部位出血事件的比例相似，但非接觸部位出血導致全因死亡風險增加 1.5 倍。出血風險與多種因素有關，包括年齡（≥75 歲）、合并癥（腎臟、肝臟疾病或癌癥）、出血史（顱內出血、活動性出血）、實驗室指標（貧血、血小板計數）以及藥物治療方案（口服抗凝藥、非甾體類抗炎藥）等。
由于操作者經驗的積累、設備的熟練使用、多層螺旋 CT 對外周血管評估的引入以及嚴格的患者選擇，出血事件的發生率已經下降。TAVI 領域側重于減少與穿刺相關出血的血管并發癥，然而，需要進一步地努力，以減少急性非接觸部位出血和出院后的風險。因此，抗血栓治療方案的選擇顯得尤為重要。
3 目前指南
ESC/EACTS 及 AHA/ACC 分別在 2012 年及 2014 年推出心臟瓣膜疾病管理指南。近年來，隨著以 TAVI 為代表的瓣膜治療新技術在歐美的普及以及 PARTNER 2、SUR-TAVI、SAPINE 3 等大型臨床試驗結果相繼公布，在中危 AS 患者中，TAVI 的遠期預后不劣于傳統外科手術，促使了心臟瓣膜管理指南的更新[3-6]。2017 年 3 月和 9 月，美國 AHA/ACC 及歐洲 ESC/EACTS 分別推出了心臟瓣膜疾病管理指南更新[1, 7]。
TAVI 術后抗血栓治療已成為熱點問題之一。研究顯示，TAVI 術后發生瓣膜血栓的風險為 7%～40%，發生瓣膜血栓可能會降低瓣葉活動度，其中 18% 的患者病情進展出現臨床癥狀[32-34]。而對于 TAVI 術后抗血栓治療，2017 年 ESC/EACTS 指南和 2017 年 AHA/ACC 指南的推薦存在差異。兩個指南都推薦 TAVI 術后使用阿司匹林+氯吡格雷 3～6 個月（歐洲）或 6 個月（美國）雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），之后終生使用阿司匹林單一抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）。ESC/EACTS 指南推薦在高出血風險的患者使用阿司匹林。AHA/ACC 指南推薦在低出血風險的患者 TAVI 術后前 3 個月使用維生素 K 拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA）進行抗凝治療，并建議抗凝期間國際標準化比值（INR）應至少達到 2.5。這一推薦的基礎來源于有研究顯示 TAVI 術后使用不包含華法林的抗凝治療方案可能與人工生物瓣膜血栓發生相關[33]。對于 AF 患者，這兩個指南均建議單獨口服抗凝藥物。
總之，患者在 TAVI 術后進行抗血栓治療獲益明確，由于缺乏評估 TAVI 術后不同抗血栓治療方案的臨床試驗證據（證據水平 B 或 C），各中心在應用指南方面存在很大的差異。最近由來自 38 個不同國家 250 個中心（累計接近 70 000 例 TAVI 手術）的調查顯示[35]，TAVI 術后 DAPT 的持續時間差異很大（在 14%、41% 和 32% 的中心分別為 1、3 和 6 個月），并且在需要抗凝治療的 AF 患者中觀察到抗凝方案也缺乏共識（在 28%、37%、26% 和 4% 的中心分別使用單獨抗凝、抗凝+阿司匹林、抗凝+氯吡格雷和三聯療法）。Abdul-Jawad Altisent 等[36]報道 TAVI 術后 AF 患者使用抗凝+抗血小板治療，與單用抗凝藥物比較，不能降低卒中、重大不良心血管事件發生率及死亡率，反而增加了致命性出血風險。可見，關于 TAVI 術后 AF 的抗凝方案，目前尚無統一標準，需要以臨床試驗證據為基礎的指導，治療方案尚需進一步的臨床試驗結果證實。
4 抗血小板和抗凝血酶假說及試驗證據
選擇抗血小板或抗凝血策略以預防 TAVI 術后的缺血事件是基于這些事件分別由血小板或凝血酶介導血栓形成的假設。自 TAVI 出現以來，DAPT 一直是首選的“血栓栓塞預防”方案，但不是以臨床試驗證據為基礎的。抗血小板假說旨在通過抑制 THV 支架上血小板介導的血栓形成來預防血栓栓塞事件，直到術后大約 3 個月發生內皮化[37]。抗凝血酶假說旨在防止 THV 瓣葉或瓣架上凝血酶介導的凝塊的形成與進展。迄今為止，尚不清楚 TAVI 術后的血栓栓塞事件是否主要由血小板或凝血酶介導的凝塊形成引起。因此，需要進一步的基礎研究，為今后的臨床試驗設計提供指導。
目前，三項關于比較 TAVI 術后使用 DAPT 與 SAPT 的隨機對照試驗已完成。Ussia 等[38]將連續接受 TAVI 治療的 79 例患者隨機分為兩組，在 TAVI 術前 1 d 隨機接受 300 mg 負荷劑量的氯吡格雷，術后前 3 個月每日服用氯吡格雷 75 mg+阿司匹林 100 mg 終身（DAPT 組）或單獨使用阿司匹林 100 mg（ASA 組），主要終點是不良心腦血管事件、任何原因引起的死亡、MI、嚴重卒中、緊急轉換為手術或危及生命的出血。兩組 30 d 和 6 個月的主要心腦血管不良事件的累積發生率分別為 14% 和 16%，DAPT 和 ASA 兩組分別在 30 d（13% vs. 15%，P=0.71）和 6 個月（18% vs. 15%，P=0.85）的差異無統計學意義，未發現 TAVI 術后 3 個月內給予阿司匹林+氯吡格雷的策略優于單藥阿司匹林。上述結果需在更大規模的隨機對照試驗中得到證實。SAT-TAVI 研究[39]將 120 例高危患者隨機分為術后服用阿司匹林+氯吡格雷/噻氯匹定（DAPT）組和阿司匹林（ASA）組兩組，該研究也未能檢測出缺血或出血性終點的差異，兩組間 30 d 卒中發生率差異無統計學意義（兩組均為 1.7%），ASA 組的血管并發癥發生率較低（13% vs. 5%，P=0.03）。之后，ARTE 試驗[40]比較了 222 例接受 TAVI 手術的患者術后服用阿司匹林+氯吡格雷（DAPT 組）與阿司匹林單藥（SAPT 組）治療，主要終點是 3 個月內發生死亡、MI、卒中或短暫性腦缺血發作、嚴重或危及生命的出血事件。DAPT 組綜合的死亡、MI、卒中或短暫性腦缺血發作、嚴重或危及生命的出血的發生率往往更高（15.3% vs. 7.2%）。3 個月時，兩組在死亡率（DAPT： 6.3%，SAPT：3.6%，P=0.37）、MI（DAPT：3.6%，SAPT：0.9%，P=0.18）、卒中或短暫性腦缺血發作（DAPT： 2.7%，SAPT：0.9%，P=0.31）方面差異無統計學意義。DAPT 與較高的嚴重或危及生命的出血事件發生率相關（10.8% vs. 3.6%，P=0.038）。兩組間 TAVI 術后瓣膜血流動力學狀態無差異。對這 3 項研究中包括的 421 例患者進行 Meta 分析[41]發現，DAPT 和 SAPT 兩組之間對比，卒中發生率和死亡率差異均無統計學意義。相比之下，DAPT 組發生危及生命的大出血幾率較單用阿司匹林高 3 倍。綜上所述，DAPT 不會降低 TAVI 后缺血事件的發生率，但會顯著增加出血風險。
目前，還沒有已完成的評估 TAVI 術后口服抗凝藥物有效性和安全性的隨機對照試驗。一項來自 12 個中心的回顧性分析[36]，比較了 621 例伴有 AF 接受 TAVI 手術術后單純口服抗凝藥物或抗凝藥物+SAPT/DAPT 治療患者的預后。中位隨訪 13 個月后，兩組的死亡率、卒中和 MI 發生率相似，說明同時使用抗血小板治療似乎不會降低卒中、主要不良心血管事件或死亡的發生率。接受口服抗凝藥物+抗血小板治療的患者出現嚴重或危及生命的出血風險較高［24.4% vs. 14.9%，校正風險比（aHR）=1.85，95% 置信區間（CI）10.5～3.28，P=0.004］。FRANCE-TAVI 試驗[42]報道了與長期死亡率和早期生物瓣膜功能障礙（bioprosthetic valve dysfunction，BVD）相關的因素，探討 TAVI 術后口服抗凝藥物的潛在益處和危害。研究發現，阿司匹林和氯吡格雷均未與死亡率獨立相關。男性（aHR=1.63，95%CI 1.44～1.84，P<0.001）、AF 病史（aHR=1.41，95%CI 1.23～1.62，P<0.001）和慢性腎功能衰竭（aHR=1.37，95%CI 1.23～1.53；P<0.001）是最強的死亡率獨立相關因素。出院后的抗凝治療［校正優勢比（aOR）=0.54，95%CI 0.35～0.82；P=0.005］和非股動脈入路（aOR=0.53，95%CI 0.28～1.02，P=0.049）與較低的 BVD 發生率獨立相關，而慢性腎功能衰竭（aOR=1.46，95%CI 1.03～2.08，P=0.034）和瓣膜大小≤23 mm（aOR=3.43，95%CI 2.41～4.89，P<0.001）患者發生 BVD 風險較高。在 3 年隨訪中，性別、腎功能衰竭和 AF 對死亡率的影響最大。相反，抗凝治療（主要用于 AF）降低了 TAVI 術后 BVD 的風險。這些數據表明，合并 AF 并行 TAVI 手術患者單獨口服抗凝藥物應該是首選治療方法，因為額外的抗血小板治療似乎不會降低血栓栓塞事件的風險，但會顯著增加出血風險。
新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOACs）的引入徹底改變了 AF 患者的管理策略。Dentali 等[43]的一項 Meta 分析，比較了 NOACs 與 VKA 對 AF 患者的影響，收集了總體和心血管死亡率、卒中或全身性栓塞、缺血性卒中、顱內出血以及 MI 的數據。分析結果顯示，與 VKA 相比，NOACs 顯著降低總死亡率（5.61% vs. 6.02%，RR=0.89，95%CI 0.83～0.96）、心血管死亡率（3.45% vs. 3.65%，RR=0.89，95%CI 0.82～0.98）和卒中或全身性栓塞（2.40% vs. 3.13%，RR=0.77，95%CI 0.70～0.86），大出血呈下降的趨勢（RR=0.86，95%CI 0.72～1.02），顱內出血明顯減少（RR=0.46，95%CI 0.39～0.56），沒有觀察到 MI 的差異。Seeger 等[44]對 272 例 TAVI 術后伴有 AF 的患者進行研究，比較阿哌沙班與 VKA 的安全性和有效性，與使用 VKA 相比，接受阿哌沙班治療的患者早期安全性終點發生率顯著降低（13.5% vs. 30.5%，P<0.01），并且術后 30 d（2.1% vs. 5.3%，P=0.17）和 12 個月（1.2% vs. 2.0%，P=0.73）的隨訪結果表明服用阿哌沙班患者卒中的發生率均較低。可見，TAVI 術后伴有 AF 的患者服用 NOACs 總體臨床獲益，至少不劣于 VKA，NOACs 有望作為 VKA 的替代物，用于預防 AF 患者的卒中和全身性栓塞，但還需要進一步經隨機對照試驗來驗證 NOACs 的安全性和有效性。
5 結論
目前，在 TAVI 術后常規使用 DAPT 是經驗性的而不是基于證據的。與 DAPT 相比，SAPT 似乎引起較少的出血，并且最終可能是那些在 TAVI 術后沒有 DAPT 或口服抗凝藥物指征患者的首選方案。雖然口服抗凝藥物有可能減少生物瓣膜血栓形成，但可能與出血過多有關，而缺血性事件沒有相應減少。在 AF 患者中，單獨使用口服抗凝藥物而不使用額外抗血小板藥物的策略是當前研究的主題。該領域多項正在進行的隨機對照試驗將為 TAVI 術后最佳血栓預防策略指南及共識的更新提供理論依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：常超查資料，撰寫文章；姜楠選定主題，修改及審定論文。