引用本文： 方玲, 羊曉勤, 李宏江. 雌激素代謝與乳腺癌關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(3): 374-378. doi: 10.7507/1007-9424.201909102 復制
目前，乳腺癌仍然是全球危害女性健康的第一殺手，并且全球整體發病率呈逐年上升趨勢[1]。2018 年國家癌癥中心發布的最新調查顯示,乳腺癌仍是中國最常見的危害女性健康的惡性腫瘤之一[2-3]。乳腺癌的發生除了與年齡、BRCA1 和 BRCA2 基因突變、家族史、生育史等因素有關之外，雌激素的代謝與乳腺癌的發生也息息相關[1, 3]。目前我們可以通過高效液相色譜串聯質譜法（high performance liquid chromatography-mass spectrometry，HPLC-MS）測量 15 種血液及尿液中的雌激素及代謝產物[4-5]，通過雌激素及代謝產物的測定，我們或許可以通過調節雌激素的代謝水平減少乳腺癌的發生。
然而，不同乳腺癌的受體表達類型卻不同，根據雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）免疫組織化學檢測結果，將乳腺癌分為激素受體陽性型（HR+）和激素受體陰性型（HR–）乳腺癌[6-8]。乳腺癌中的雌孕激素受體是否表達對乳腺癌預后的判斷及內分泌治療方案的選擇具有重要意義。HR+ 乳腺癌對雌激素敏感，預后普遍較 HR– 乳腺癌好，且對抗雌激素的內分泌治療有效[9-11]。所以我們是否能從外源性雌激素代謝中找到雌激素受體表達規律或影響雌激素受體的表達也是我們后續研究的意義。筆者現將從以下方面對該論點進行綜述。
1 雌激素代謝途徑與乳腺癌
雌激素是由 18 個碳原子構成的類固醇激素，人體內循環的主要雌激素是雌酮（E1）和雌二醇（E2）[12-14]。雌二醇是人體生物活性最高的雌激素，雌酮和雌二醇可通過 3 種競爭性途徑代謝，分別在 C2、C4 和 C16 位羥基化，并轉化為對應的雌激素[14-15]，包括 2-羥基雌酮、4-羥基雌酮和 16α-羥基雌酮。兒茶酚雌激素可通過兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）進一步甲基化為甲氧基雌激素，包括 2-甲氧基雌酮、2-甲氧基雌二醇、2-羥基雌酮-3-甲基醚、4-甲氧基雌酮和 4-甲氧基雌二醇，16 羥基途徑則可進一步代謝為雌三醇、17-雌三醇、16-酮雌二醇和 16-赤蘚糖醇。
1.1 2-羥基代謝途徑
雌激素通過 2-羥基化途徑，由細胞色素 P450 酶，包括 CYP1A1 和 CYP1B1 催化，可代謝為 2-羥基雌酮、2-甲氧基雌酮、2-甲氧基雌二醇和 2-羥基雌酮-3-甲基醚。有學者[14]提出，整個 2-羥基化代謝途徑的產物都是乳腺癌的保護性因素，2-羥基化可以簡單地通過降低循環中和乳房中未綴合雌二醇的濃度來降低乳腺癌風險。CYP1B1 是催化雌二醇代謝成兒茶酚雌激素的關鍵酶[16-18]；并經過兒茶酚-O-甲基轉移酶催化作用，兒茶酚雌激素可通過向類固醇環中加入甲基而失活[14]。有研究[19-20]報道，已在動物模型中觀察到兒茶酚雌激素的抗血管生成活性，并可以誘導乳腺癌細胞系凋亡，并提出 2-羥基代謝途徑中的 2-甲氧基雌二醇具有潛在的保護作用。相對于母體雌激素而言，2-羥基代謝途徑兒茶酚激素可優先排泄，同時可增加機體雌激素的循環清除率，并且具有潛在的抗雌激素特性[21]，這可能也是 2-羥基代謝途徑作為保護性因素的原因之一。在 ER+人 MCF-7 乳腺癌細胞的細胞培養研究中，有證據表明 2-羥基雌酮和 2-羥基雌二醇可抑制細胞生長和增殖[22-23]。此外，2-羥基化兒茶酚雌激素代謝物可被氧化成誘變醌，形成 DNA 加合物并導致氧化性 DNA 損傷，所以 2-羥基代謝產物也與正常細胞分化和凋亡有關[24]。有大規模的前瞻性研究[25]指出，在雌激素代謝中，更廣泛的 2-羥基化與絕經后乳腺癌風險降低密切相關。同時，在紐約大學婦女健康研究（NYUWHS）隊列中，也有報道指出，更高水平的 2-羥基雌酮與絕經后婦女的 ER+乳腺癌風險降低有關[26]。最新的研究[27]表明，CYP3A7*1C 等位基因表達可能會減少 2-羥基途徑代謝產物的產生。說明基因的表達也會影響雌激素的代謝，但最終結果仍待更多研究來證實基因與雌激素代謝產物間的關系。
1.2 4-羥基代謝途徑
CYP1A2 和 CYP3A4 分別是負責雌酮和雌二醇的 2-、4-羥基化和 16α-羥基化的主要肝酶[28]。4-羥基化兒茶酚雌激素具有致癌潛力，在代謝過程中可產生致癌代謝物即鄰醌[24]。親電子鄰醌與 DNA 的嘌呤堿基反應形成 N3Ade 和 N7Gua 加合物，并在 DNA 中產生脫嘌呤位點，導致基因突變，引起 DNA 損傷，隨后引發乳腺癌[29]。有研究[30]表明，在人乳腺纖維腺瘤和腺癌的微粒體制劑中，4-羥基雌二醇的形成比 2-羥基雌二醇的形成高 4 倍，表明 4-羥基雌二醇與 2-羥基雌二醇比例可能被用作預測惡性乳腺腫瘤的生物標志物。
1.3 16-羥基代謝途徑
16-羥基代謝途徑并不是雌激素最主要的代謝途徑。16α-羥基雌酮作 16-羥基化途徑中最重要的代謝產物，其能夠共價結合氨基酸和核苷酸，包括雌激素受體分子[31]。有研究[32]通過測定雌激素受體（ER）陽性 MCF-7 人乳腺癌細胞中雌激素代謝產物的促有絲分裂活性，發現每種雌二醇代謝物均可引起 MCF-7 細胞的增殖，但只有 17β-雌二醇和 16a-羥基雌酮可誘導 ER 介導基因—PR 基因轉錄增加超過 20 倍，這表明 17β-雌二醇和 16a-羥基雌酮的促有絲分裂作用可能是通過其對 ER 基因表達的影響。同時有報道[33]指出，乳腺癌組織末端導管單位小葉上的 16α-羥基雌酮水平比附近的乳腺脂肪組織高 8 倍，這表明 16α-羥基雌酮的產生可能會誘導乳腺癌的發生。
2 月經狀態和雌激素代謝
2.1 絕經前雌激素代謝
卵巢分泌的雌激素是絕經前女性體內的雌激素主要來源[34],并以雌二醇的形式發揮作用，同時進入體內形成循環雌激素，作用于其他器官靶點，在乳腺、子宮、血管、骨、心臟、腦等部位發揮調節或營養作用[12, 35-37]。而雌激素又是絕經前乳腺脂肪組織中發揮作用的主要激素，在體脂分布中占有重要地位[36]。脂肪組織中雌酮和 CYP19A1 基因的 mRNA 表達與身體質量指數（BMI）呈正相關[37]。有研究結果[38-40]表明，肥胖與絕經前乳腺癌的風險呈負相關。
2.2 絕經后雌激素代謝
絕經的實際意義即卵巢功能衰竭[41]。在女性絕經后,卵巢只分泌極少量或停止分泌雌激素,卵巢不再是雌激素的主要來源。這時，一些非性腺的器官或組織卻以其他形式合成雌激素并在局部發揮作用[12]。卵巢雌激素產生的減少可能導致外周芳香酶活性的增加[42]；而芳香化酶作為外周雌激素合成中的關鍵和限速酶，可將來自腎上腺或卵巢的循環雄激素轉化為雌激素并作用于乳腺組織[43-44]。這也是絕經后乳腺癌患者使用芳香化酶抑制劑進行內分泌治療的重要原因。芳香化酶同時大量存在于脂肪組織中，絕經后婦女的乳房組織中芳香化酶水平較高，而脂肪細胞的功能與芳香化酶的相關性比絕經前女性更強。絕經后婦女的外周雌激素濃度與 BMI 呈正相關，而有研究[7]證實激素受體陽性的高 BMI 乳腺癌患者具有更差的預后。
對于絕經后女性來說，激素替代療法（HRT）是治療更年期癥狀的最有效方法。但是婦女健康倡議（WHI）結果顯示，絕經后使用激素替代療法使乳腺癌總體風險增加[45-46]。
3 激素受體狀態與乳腺癌
在不同乳腺癌發病人群中，激素受體表達不同。HR+的乳腺癌仍然是最常見的乳腺癌亞型，且越來越多[7, 47]。年齡是影響激素受體表達的因素之一，與老年患者相比，年輕女性的 ER 和 PR 陰性乳腺癌的發病率更高[48-49]。不同人種之間，乳腺癌激素受體表達也有差異，有研究表明，與白人女性相比，非洲裔美國婦女更易患 HR 陰性乳腺癌及三陰性乳腺癌[50]。月經狀態也會影響 ER 的表達，絕經后 ER-α 陽性乳腺癌的發病率顯著增加[51]。絕經后女性的 ER 陽性率在腫瘤較小和組織學分化良好的乳腺癌類型中更高。腋窩淋巴結轉移患者的 ER 和 PR 陽性率顯著高于無淋巴結轉移患者，而淋巴結轉移是提示乳腺癌患者預后不良的獨立因素[52]。有研究[38]表明，與 ER 陰性患者相比，ER 陽性的 BMI、瘦素、IL-6 和活性氧（ROS）更高；在 ER 陽性患者中，BMI、瘦素、IL-6 和 ROS 與腫瘤大小和轉移相關。有報道[53]稱，外源性的植物膳食補充劑作為更年期激素治療的替代品，也可以通過影響細胞色素 P450 的作用，調節 CYP1A1 和 CYP1B1 基因表達，從而影響調節激素受體活性，導致乳腺癌的發生。
在乳腺癌中，ER 主要分為 ERα 和 ERβ 兩種類型，雌激素激活 ERα 通常被認為是導致乳腺細胞過度增殖的原因，而 ERβ 可能會抵消這一作用[54]。從理論上講，ER 陽性乳腺癌患者對 ERα 拮抗劑和（或）ERβ 激動劑的治療有積極反應[55]。針對激素受體陽性乳腺癌患者的雌激素療法包括：選擇性 ER 調節劑（SERM）、選擇性 ER 下調劑（SERD）、芳香酶抑制劑（AI）和硫酸酯酶抑制劑（STS），而類固醇硫酸酯酶（STS）可以調節局部組織中雌激素和雄激素的產生，有望作為治療雌激素敏感性乳腺癌的新靶標。目前，臨床上已經廣泛使用的他莫昔芬治療絕經前乳腺癌，充當阻止雌激素與 ER 結合的競爭性抑制劑，減少雌激素的代謝[56]。
4 雌激素受體與信號轉導
靶細胞中的雌激素作用依賴于 ER 活性和細胞內雌激素濃度，而細胞內雌激素濃度又受這些細胞中血清濃度和局部代謝的影響。不同類型受體在不同靶細胞中發揮作用[56]。雌激素不平衡導致雌激素代謝形成不穩定 DNA 加合物，從而導致乳腺癌的發生[57]。ER 在被激活時，負責許多下游信號通路的介導，這些通路起著促進癌癥發展的轉錄因子的作用[58]。目前有大量研究[58-66]表明，ER 參與調節多種代謝途徑及有關酶的表達，并在代謝通路及基因調控中發揮重要作用。Ras/Raf/MAPK 途徑是細胞中研究最多的信號轉導途徑之一，其致癌作用得到了公認，有研究[59]表明，過度表達 Ras 和 MAPK 蛋白的患者腫瘤更具侵襲性，并且 ER-α 表達較低。而 PI3K/AKT/mTOR 途徑是所有細胞特性的關鍵調節因子，影響著細胞增殖、代謝、存活和凋亡。PI3K/AKT/ mTOR 通路的組成部分，在近 25%的乳腺腫瘤中發生突變，并與 ER+腫瘤中的藥物反應相關[60-61]。雌激素刺激該途徑以調節 ER+腫瘤的遷移和侵襲性，且有研究[62]表明，PI3K 通路基因突變與乳腺化生性癌的發生有關。p53 是細胞中最著名的腫瘤抑制蛋白。ER 和 p53 可直接調節彼此的表達。研究[63]表明，ERα 和 p53 介導的轉錄調控通過 ERβ 與 p53 之間的直接物理相互作用而被 ERβ 減弱。ERβ 的體細胞丟失加速了 p53 缺陷型乳腺腫瘤的形成，表明 ERβ 對乳腺腫瘤發生有保護作用[64]。缺氧因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是細胞中氧穩態的主要調節器，低氧反應會降低 ERα 表達和細胞增殖，HIF-1α 在腫瘤中的高表達與乳腺癌患者的不良疾病預后和較高的死亡率相關。而 HIF-1α 被認為是 ERα 的轉錄靶標，在轉錄上調控著一組共同的基因[65]。高 HIF-1α 的表達與他莫昔芬對 ERα+ 腫瘤的抵抗有關[65-66]。
5 總結
雌激素與乳腺癌的發生發展密切相關，不同雌激素代謝途徑及代謝產物對乳腺癌的影響不同，根據已有證據表明，2-羥基代謝途徑在雌激素代謝中似乎表現得更友好。絕經前后女性雌激素代謝產生巨大變化，同時影響著激素受體狀態及乳腺癌的治療和預后。為闡明雌激素及其代謝產物與乳腺癌的關系，需要更多大規模的研究數據支持，為預測乳腺癌的發病風險，對高風險人群進行密切的隨訪，有助于乳腺癌的早期診斷，甚至期待可能通過干預雌激素代謝，從而降低乳腺癌的發生，做到一級預防。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：方玲主要負責文章的撰寫，羊曉勤參與文章的選題與審閱，李宏江參與審閱。
目前，乳腺癌仍然是全球危害女性健康的第一殺手，并且全球整體發病率呈逐年上升趨勢[1]。2018 年國家癌癥中心發布的最新調查顯示,乳腺癌仍是中國最常見的危害女性健康的惡性腫瘤之一[2-3]。乳腺癌的發生除了與年齡、BRCA1 和 BRCA2 基因突變、家族史、生育史等因素有關之外，雌激素的代謝與乳腺癌的發生也息息相關[1, 3]。目前我們可以通過高效液相色譜串聯質譜法（high performance liquid chromatography-mass spectrometry，HPLC-MS）測量 15 種血液及尿液中的雌激素及代謝產物[4-5]，通過雌激素及代謝產物的測定，我們或許可以通過調節雌激素的代謝水平減少乳腺癌的發生。
然而，不同乳腺癌的受體表達類型卻不同，根據雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）免疫組織化學檢測結果，將乳腺癌分為激素受體陽性型（HR+）和激素受體陰性型（HR–）乳腺癌[6-8]。乳腺癌中的雌孕激素受體是否表達對乳腺癌預后的判斷及內分泌治療方案的選擇具有重要意義。HR+ 乳腺癌對雌激素敏感，預后普遍較 HR– 乳腺癌好，且對抗雌激素的內分泌治療有效[9-11]。所以我們是否能從外源性雌激素代謝中找到雌激素受體表達規律或影響雌激素受體的表達也是我們后續研究的意義。筆者現將從以下方面對該論點進行綜述。
1 雌激素代謝途徑與乳腺癌
雌激素是由 18 個碳原子構成的類固醇激素，人體內循環的主要雌激素是雌酮（E1）和雌二醇（E2）[12-14]。雌二醇是人體生物活性最高的雌激素，雌酮和雌二醇可通過 3 種競爭性途徑代謝，分別在 C2、C4 和 C16 位羥基化，并轉化為對應的雌激素[14-15]，包括 2-羥基雌酮、4-羥基雌酮和 16α-羥基雌酮。兒茶酚雌激素可通過兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）進一步甲基化為甲氧基雌激素，包括 2-甲氧基雌酮、2-甲氧基雌二醇、2-羥基雌酮-3-甲基醚、4-甲氧基雌酮和 4-甲氧基雌二醇，16 羥基途徑則可進一步代謝為雌三醇、17-雌三醇、16-酮雌二醇和 16-赤蘚糖醇。
1.1 2-羥基代謝途徑
雌激素通過 2-羥基化途徑，由細胞色素 P450 酶，包括 CYP1A1 和 CYP1B1 催化，可代謝為 2-羥基雌酮、2-甲氧基雌酮、2-甲氧基雌二醇和 2-羥基雌酮-3-甲基醚。有學者[14]提出，整個 2-羥基化代謝途徑的產物都是乳腺癌的保護性因素，2-羥基化可以簡單地通過降低循環中和乳房中未綴合雌二醇的濃度來降低乳腺癌風險。CYP1B1 是催化雌二醇代謝成兒茶酚雌激素的關鍵酶[16-18]；并經過兒茶酚-O-甲基轉移酶催化作用，兒茶酚雌激素可通過向類固醇環中加入甲基而失活[14]。有研究[19-20]報道，已在動物模型中觀察到兒茶酚雌激素的抗血管生成活性，并可以誘導乳腺癌細胞系凋亡，并提出 2-羥基代謝途徑中的 2-甲氧基雌二醇具有潛在的保護作用。相對于母體雌激素而言，2-羥基代謝途徑兒茶酚激素可優先排泄，同時可增加機體雌激素的循環清除率，并且具有潛在的抗雌激素特性[21]，這可能也是 2-羥基代謝途徑作為保護性因素的原因之一。在 ER+人 MCF-7 乳腺癌細胞的細胞培養研究中，有證據表明 2-羥基雌酮和 2-羥基雌二醇可抑制細胞生長和增殖[22-23]。此外，2-羥基化兒茶酚雌激素代謝物可被氧化成誘變醌，形成 DNA 加合物并導致氧化性 DNA 損傷，所以 2-羥基代謝產物也與正常細胞分化和凋亡有關[24]。有大規模的前瞻性研究[25]指出，在雌激素代謝中，更廣泛的 2-羥基化與絕經后乳腺癌風險降低密切相關。同時，在紐約大學婦女健康研究（NYUWHS）隊列中，也有報道指出，更高水平的 2-羥基雌酮與絕經后婦女的 ER+乳腺癌風險降低有關[26]。最新的研究[27]表明，CYP3A7*1C 等位基因表達可能會減少 2-羥基途徑代謝產物的產生。說明基因的表達也會影響雌激素的代謝，但最終結果仍待更多研究來證實基因與雌激素代謝產物間的關系。
1.2 4-羥基代謝途徑
CYP1A2 和 CYP3A4 分別是負責雌酮和雌二醇的 2-、4-羥基化和 16α-羥基化的主要肝酶[28]。4-羥基化兒茶酚雌激素具有致癌潛力，在代謝過程中可產生致癌代謝物即鄰醌[24]。親電子鄰醌與 DNA 的嘌呤堿基反應形成 N3Ade 和 N7Gua 加合物，并在 DNA 中產生脫嘌呤位點，導致基因突變，引起 DNA 損傷，隨后引發乳腺癌[29]。有研究[30]表明，在人乳腺纖維腺瘤和腺癌的微粒體制劑中，4-羥基雌二醇的形成比 2-羥基雌二醇的形成高 4 倍，表明 4-羥基雌二醇與 2-羥基雌二醇比例可能被用作預測惡性乳腺腫瘤的生物標志物。
1.3 16-羥基代謝途徑
16-羥基代謝途徑并不是雌激素最主要的代謝途徑。16α-羥基雌酮作 16-羥基化途徑中最重要的代謝產物，其能夠共價結合氨基酸和核苷酸，包括雌激素受體分子[31]。有研究[32]通過測定雌激素受體（ER）陽性 MCF-7 人乳腺癌細胞中雌激素代謝產物的促有絲分裂活性，發現每種雌二醇代謝物均可引起 MCF-7 細胞的增殖，但只有 17β-雌二醇和 16a-羥基雌酮可誘導 ER 介導基因—PR 基因轉錄增加超過 20 倍，這表明 17β-雌二醇和 16a-羥基雌酮的促有絲分裂作用可能是通過其對 ER 基因表達的影響。同時有報道[33]指出，乳腺癌組織末端導管單位小葉上的 16α-羥基雌酮水平比附近的乳腺脂肪組織高 8 倍，這表明 16α-羥基雌酮的產生可能會誘導乳腺癌的發生。
2 月經狀態和雌激素代謝
2.1 絕經前雌激素代謝
卵巢分泌的雌激素是絕經前女性體內的雌激素主要來源[34],并以雌二醇的形式發揮作用，同時進入體內形成循環雌激素，作用于其他器官靶點，在乳腺、子宮、血管、骨、心臟、腦等部位發揮調節或營養作用[12, 35-37]。而雌激素又是絕經前乳腺脂肪組織中發揮作用的主要激素，在體脂分布中占有重要地位[36]。脂肪組織中雌酮和 CYP19A1 基因的 mRNA 表達與身體質量指數（BMI）呈正相關[37]。有研究結果[38-40]表明，肥胖與絕經前乳腺癌的風險呈負相關。
2.2 絕經后雌激素代謝
絕經的實際意義即卵巢功能衰竭[41]。在女性絕經后,卵巢只分泌極少量或停止分泌雌激素,卵巢不再是雌激素的主要來源。這時，一些非性腺的器官或組織卻以其他形式合成雌激素并在局部發揮作用[12]。卵巢雌激素產生的減少可能導致外周芳香酶活性的增加[42]；而芳香化酶作為外周雌激素合成中的關鍵和限速酶，可將來自腎上腺或卵巢的循環雄激素轉化為雌激素并作用于乳腺組織[43-44]。這也是絕經后乳腺癌患者使用芳香化酶抑制劑進行內分泌治療的重要原因。芳香化酶同時大量存在于脂肪組織中，絕經后婦女的乳房組織中芳香化酶水平較高，而脂肪細胞的功能與芳香化酶的相關性比絕經前女性更強。絕經后婦女的外周雌激素濃度與 BMI 呈正相關，而有研究[7]證實激素受體陽性的高 BMI 乳腺癌患者具有更差的預后。
對于絕經后女性來說，激素替代療法（HRT）是治療更年期癥狀的最有效方法。但是婦女健康倡議（WHI）結果顯示，絕經后使用激素替代療法使乳腺癌總體風險增加[45-46]。
3 激素受體狀態與乳腺癌
在不同乳腺癌發病人群中，激素受體表達不同。HR+的乳腺癌仍然是最常見的乳腺癌亞型，且越來越多[7, 47]。年齡是影響激素受體表達的因素之一，與老年患者相比，年輕女性的 ER 和 PR 陰性乳腺癌的發病率更高[48-49]。不同人種之間，乳腺癌激素受體表達也有差異，有研究表明，與白人女性相比，非洲裔美國婦女更易患 HR 陰性乳腺癌及三陰性乳腺癌[50]。月經狀態也會影響 ER 的表達，絕經后 ER-α 陽性乳腺癌的發病率顯著增加[51]。絕經后女性的 ER 陽性率在腫瘤較小和組織學分化良好的乳腺癌類型中更高。腋窩淋巴結轉移患者的 ER 和 PR 陽性率顯著高于無淋巴結轉移患者，而淋巴結轉移是提示乳腺癌患者預后不良的獨立因素[52]。有研究[38]表明，與 ER 陰性患者相比，ER 陽性的 BMI、瘦素、IL-6 和活性氧（ROS）更高；在 ER 陽性患者中，BMI、瘦素、IL-6 和 ROS 與腫瘤大小和轉移相關。有報道[53]稱，外源性的植物膳食補充劑作為更年期激素治療的替代品，也可以通過影響細胞色素 P450 的作用，調節 CYP1A1 和 CYP1B1 基因表達，從而影響調節激素受體活性，導致乳腺癌的發生。
在乳腺癌中，ER 主要分為 ERα 和 ERβ 兩種類型，雌激素激活 ERα 通常被認為是導致乳腺細胞過度增殖的原因，而 ERβ 可能會抵消這一作用[54]。從理論上講，ER 陽性乳腺癌患者對 ERα 拮抗劑和（或）ERβ 激動劑的治療有積極反應[55]。針對激素受體陽性乳腺癌患者的雌激素療法包括：選擇性 ER 調節劑（SERM）、選擇性 ER 下調劑（SERD）、芳香酶抑制劑（AI）和硫酸酯酶抑制劑（STS），而類固醇硫酸酯酶（STS）可以調節局部組織中雌激素和雄激素的產生，有望作為治療雌激素敏感性乳腺癌的新靶標。目前，臨床上已經廣泛使用的他莫昔芬治療絕經前乳腺癌，充當阻止雌激素與 ER 結合的競爭性抑制劑，減少雌激素的代謝[56]。
4 雌激素受體與信號轉導
靶細胞中的雌激素作用依賴于 ER 活性和細胞內雌激素濃度，而細胞內雌激素濃度又受這些細胞中血清濃度和局部代謝的影響。不同類型受體在不同靶細胞中發揮作用[56]。雌激素不平衡導致雌激素代謝形成不穩定 DNA 加合物，從而導致乳腺癌的發生[57]。ER 在被激活時，負責許多下游信號通路的介導，這些通路起著促進癌癥發展的轉錄因子的作用[58]。目前有大量研究[58-66]表明，ER 參與調節多種代謝途徑及有關酶的表達，并在代謝通路及基因調控中發揮重要作用。Ras/Raf/MAPK 途徑是細胞中研究最多的信號轉導途徑之一，其致癌作用得到了公認，有研究[59]表明，過度表達 Ras 和 MAPK 蛋白的患者腫瘤更具侵襲性，并且 ER-α 表達較低。而 PI3K/AKT/mTOR 途徑是所有細胞特性的關鍵調節因子，影響著細胞增殖、代謝、存活和凋亡。PI3K/AKT/ mTOR 通路的組成部分，在近 25%的乳腺腫瘤中發生突變，并與 ER+腫瘤中的藥物反應相關[60-61]。雌激素刺激該途徑以調節 ER+腫瘤的遷移和侵襲性，且有研究[62]表明，PI3K 通路基因突變與乳腺化生性癌的發生有關。p53 是細胞中最著名的腫瘤抑制蛋白。ER 和 p53 可直接調節彼此的表達。研究[63]表明，ERα 和 p53 介導的轉錄調控通過 ERβ 與 p53 之間的直接物理相互作用而被 ERβ 減弱。ERβ 的體細胞丟失加速了 p53 缺陷型乳腺腫瘤的形成，表明 ERβ 對乳腺腫瘤發生有保護作用[64]。缺氧因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是細胞中氧穩態的主要調節器，低氧反應會降低 ERα 表達和細胞增殖，HIF-1α 在腫瘤中的高表達與乳腺癌患者的不良疾病預后和較高的死亡率相關。而 HIF-1α 被認為是 ERα 的轉錄靶標，在轉錄上調控著一組共同的基因[65]。高 HIF-1α 的表達與他莫昔芬對 ERα+ 腫瘤的抵抗有關[65-66]。
5 總結
雌激素與乳腺癌的發生發展密切相關，不同雌激素代謝途徑及代謝產物對乳腺癌的影響不同，根據已有證據表明，2-羥基代謝途徑在雌激素代謝中似乎表現得更友好。絕經前后女性雌激素代謝產生巨大變化，同時影響著激素受體狀態及乳腺癌的治療和預后。為闡明雌激素及其代謝產物與乳腺癌的關系，需要更多大規模的研究數據支持，為預測乳腺癌的發病風險，對高風險人群進行密切的隨訪，有助于乳腺癌的早期診斷，甚至期待可能通過干預雌激素代謝，從而降低乳腺癌的發生，做到一級預防。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：方玲主要負責文章的撰寫，羊曉勤參與文章的選題與審閱，李宏江參與審閱。