引用本文： 楊澤, 潘雪花, 李波, 柴琛. PD-1/PD-L1 抑制劑在胃癌中的研究現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(3): 379-382. doi: 10.7507/1007-9424.201907078 復制
據 2019 年美國癌癥數據顯示，惡性腫瘤是美國第二大致死原因[1]。2018 年 2 月我國發布的癌癥數據顯示，2014 年全國癌癥發病率達 186.5/10 萬例，死亡率約為 106.09/10 萬例[2]。胃癌是全球第 5 位常見的惡性腫瘤，其發病率在各類腫瘤中位列第 2 位，其死亡率高居第 3 位[2-3]。目前，胃癌的治療方式主要有外科手術治療、內鏡治療、化學治療、基因治療、中醫藥治療、綜合治療[4]，但是由于我國早期胃癌篩查的重視度不夠，很多胃癌患者在初次就診時就已處于中晚期，其療效有限。目前研究如火如荼的腫瘤免疫治療為晚期胃癌患者的治療提供了新的思路。腫瘤免疫治療旨在通過解除免疫抑制、誘導激活免疫細胞以及促進免疫細胞的功能，從而促進免疫系統對腫瘤的殺傷作用[5]。目前的腫瘤免疫治療主要分為免疫監測點抑制劑、細胞因子、共刺激受體激動劑、嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法（CAR-T）、腫瘤疫苗 5 大類[6]，其具體作用機制及代表性藥物[7-14]見表 1。目前研究較多的高質量程序性死亡受體蛋白-1（programmed death receptorprotein 1，PD-1）及其配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑相關臨床取得了階段性的成功，但也暴露出諸多問題。本綜述旨在復習 PD-1/PD-L1 抑制劑在胃癌中相關研究的文獻并展望未來，以期為 PD-1/PD-L1 抑制劑以后的研究提供幫助。
表1
主要的腫瘤免疫治療
1 PD-1/PD-L1 抑制劑作用機制及臨床研究
免疫監測點抑制劑是截至目前免疫治療中研究的熱點[15-16]，其主要包括 PD-1/PD-L1 抑制劑、細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）抑制劑。免疫監測點分子 PD-L1 分布在癌細胞表面，通過與 T 細胞表面上的 PD-1 結合，抑制 T 細胞的免疫活性，幫助腫瘤細胞躲避免疫細胞的攻擊。利用 PD-1或 PD-L1 單克隆抗體，可阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路，從而激活 T 細胞、殺滅腫瘤細胞[17-18]。目前臨床研究較多的 PD-1/PD-L1 抑制劑有派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab），研究較多的 CTLA-4 抑制劑有 ipilimumab。
派姆單抗已被美國 FDA 批準用于 PD-L1 陽性即聯合陽性分數（combined positive score，CPS）≥1 分的復發性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療。2015 年發布的一項國際多中心臨床研究 KEYNOTE-012[19]中，PD-L1 陽性的晚期胃癌患者接受派姆單抗治療直至疾病進展或發生不可耐受的不良反應事件，在最終納入治療組的 39 例晚期胃癌患者中，32 例患者在使用免疫治療后至少有 1 次評估過腫瘤大小，其中 17 例（53%）發生了腫瘤退縮；36 例可評估療效的患者中，8 例（22%）確認獲得影像學部分緩解，4 例（11%）患者直到報告結果時未發生進展；該研究的中位反應時間為 40 周，亞洲和非亞洲地區的結果一致。該研究證明了免疫抑制劑療法可以應用于胃癌患者的治療，從而叩開了免疫抑制劑在胃癌研究中的大門。
納武單抗在韓國等國家被批準可以應用于晚期胃或胃食管交界處腫瘤的三線治療，此是基于 ATTRACTION-2 研究[20]的陽性結果，其研究結果顯示，亞洲地區既往接受過二線及二線以上治療的胃或胃食管交界處腫瘤患者中，接受納武單抗治療組相比安慰劑組的總生存期顯著延長，1 年以上患者生存率分別為 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.000 1）。此陽性研究結果無疑為胃癌免疫治療提供了強有力的依據。目前韓國一項納武單抗聯合奧沙利鉑+替吉奧（SOX）或奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）作為局部晚期或存在轉移而不可手術切除的晚期或復發的胃癌及胃食管結合部腺癌一線治療的 ATTRACTION-4 研究[21]的中期結果顯示，SOX+納武單抗的客觀有效率為 57.1% ［95%CI（34.0%，78.2%）］、無病生存期為 9.7 個月（5.8 個月～），XELOX+納武單抗的客觀有效率為 76.5% ［95%CI（50.1%，93.2%）］、無病生存期為 10.6 個月（5.6～12.5 個月）。納武單抗單藥或聯合經典胃癌抗腫瘤方案治療晚期胃癌取得了可喜的成果，值得持續關注及進一步研究。
KEYNOTE-059 研究是胃癌或胃食管癌免疫治療的一系列研究。① 隊列 1 研究[22]是一項針對日本和歐美人群的隨機Ⅱ期臨床研究，該研究中派姆單抗單藥被用于既往經過二線或以上化療的胃或胃食管結合部腺癌患者，最終 PD-L1 陽性（CPS≥1）者客觀緩解率達 15.5% ［95%CI（10.1%，22.4%）］，中位持續緩解時間為 16.3 個月，免疫抑制劑治療在此研究中表現出良好的療效。得益于此研究，派姆單抗已被美國 FDA 批準用于 PD-L1 陽性（CPS≥1 分）復發性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療。② 隊列 2 研究[23]中，派姆單抗聯合順鉑和氟尿嘧啶類方案被用于初治轉移性胃癌患者，結果顯示，在 25 例入組患者中，客觀緩解率為 60% ［95%CI（38.7%，78.9%）］，PD-L1 陽性患者中客觀緩解率為 73% ［95%CI（41.3%，89.0%）］，所有患者的中位腫瘤緩解持續時間為 4.6 個月，中位無病生存期為 6.6 個月，中位總生存期為 13.8 個月。③ 隊列 3 研究 [7]是用派姆單抗單藥一線治療 PD-L1 陽性患者，結果顯示，客觀緩解率達到 25.8%。
KEYNOTE-059 系列研究的結果令人振奮，基于其良好結果，研究者設計了派姆單抗作為單藥和聯合化療一線治療 PD-L1 陽性胃或胃食管結合部癌的 KEYNOTE-062 臨床研究[24]，該研究入組了未經治療、不可手術切除的局部晚期或發生遠處轉移且 HER2 陰性、PD-L1 陽性（CPS≥1 分）的胃或胃食管結合部腺癌患者，將其隨機分為派姆單抗單藥組、派姆單抗聯合化療組以及化療組進行一線治療，結果顯示，派姆單抗或化療能夠給 PD-L1 陽性（CPS≥1 分）胃或胃食管交界處癌患者帶來總生存期獲益，派姆單抗對比單純化療顯示非劣效，達臨床終點；但派姆單抗聯合化療對比化療，患者無病生存期或總生存期比較差異并無統計學意義，未達到臨床終點。KEYNOTE-062 的研究結果無疑為胃癌免疫治療蒙上了一層陰影。另一項研究 KEYNOTE-061[25]結果顯示，派姆單抗的安全性明顯好于標準二線治療藥物紫杉醇，且亞組分析顯示，PD-L1 高表達或微衛星不穩定的患者可能從派姆單抗治療中獲益，但派姆單抗組未顯示出明顯的生存獲益，2 組總生存期分別為 9.1 個月和 8.3 個月，無病生存期分別為 1.5 個月和 4.1 個月。
此外，CheckMate-032 研究[26]將納武單抗單藥或聯合 ipilimumab 用于治療歐美人群中轉移性胃食管結合部癌二線治療失敗后患者，入組人群隨機給予納武單抗 3 mg/kg、納武單抗 1 mg/kg 聯合 ipilimumab3 mg/kg 和納武單抗 3 mg/kg 聯合 ipilimumab 1 mg/kg 治療，結果顯示，3 組的客觀緩解率分別為 12%、24% 和 8%，1 年無病生存率分別為 8%、17% 和 10%，1 年總生存率分別為 39%、35% 和 24%，但該研究中納武單抗 1 mg/kg 聯合 ipilimumab3 mg/kg 組的 3～4 級不良事件的發生率高達 47%。
KEYNOTE-062 研究、KEYNOTE-061 研究，以及 CheckMate-032 這三項重要研究的結果被發表后，使很多人對胃癌免疫治療的未來產生了一些擔憂。胃癌免疫治療的路在何方？其實大可不必過于擔心。“為學患無疑，疑則有進”，深入去剖析目前研究瓶頸期的根源，問題自迎刃而解。
2 目前存在的關鍵問題
目前免疫抑制劑治療主要存在以下關鍵問題亟待解決[27]。首先，如何篩選最佳受益人群。目前文獻中報道的免疫抑制劑治療人群篩選指標主要有 PD-1/PD-L1 表達水平[28]、微衛星不穩定性水平[29]、腫瘤突變負荷[8, 30]、1 型人白細胞抗原[31]等，但尚無精準的篩選標準[32]。其次，如何增加實體瘤免疫細胞尤其是 T 淋巴細胞的豐度，從而提高免疫抑制劑療效。實體瘤內抗腫瘤免疫細胞豐度較低是免疫治療應用受限的重要原因[33]。盡管納米包裹藥物傳輸技術在部分實體瘤治療中顯示出了更小的毒性和更好的有效性[34]，但其效果并不理想，仍需更深入的研究[35-36]。最后，如何預測及防治腫瘤免疫治療產生的不良反應[37]。腫瘤免疫治療副反應主要有乏力、皮膚潰瘍、免疫性皮炎、免疫性結腸炎、免疫性肝炎、免疫性甲狀腺炎、免疫性腎炎等。新近報道的腫瘤超進展也是免疫治療的重要不良反應之一[38]。
3 展望——未來可期
免疫抑制劑基礎研究取得了突破性進展，如聯合 PD-1 抑制劑和 CTLA-4 抑制劑治療，同時阻斷參與免疫系統調節的蛋白質（腫瘤壞死因子），從而可將聯合免疫療法的療效和毒性分離開來，在動物實驗中已經取得了較好的結果[9]。通過敲除調節性 T 細胞（Treg 細胞）中 CARMA1 基因（一種可調節免疫活性的免疫細胞蛋白簇中的關鍵蛋白編碼基因），重新編程 Treg 細胞可解除 Treg 細胞所致的免疫抑制，促進細胞毒性 CD8 T 細胞、NK 細胞的浸潤，進一步用 PD-1 抗體可使荷瘤小鼠腫瘤完全消失[39]，因而相信隨著研究的不斷深入，免疫監測點抑制劑治療必將在晚期胃癌治療中發揮重要作用。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊澤參與論文題目擬定、文獻檢索、文稿撰寫及修改；潘雪花參與文獻檢索、文章撰寫及修改；李波老師及柴琛老師參與文獻校對、指導及質量控制。
據 2019 年美國癌癥數據顯示，惡性腫瘤是美國第二大致死原因[1]。2018 年 2 月我國發布的癌癥數據顯示，2014 年全國癌癥發病率達 186.5/10 萬例，死亡率約為 106.09/10 萬例[2]。胃癌是全球第 5 位常見的惡性腫瘤，其發病率在各類腫瘤中位列第 2 位，其死亡率高居第 3 位[2-3]。目前，胃癌的治療方式主要有外科手術治療、內鏡治療、化學治療、基因治療、中醫藥治療、綜合治療[4]，但是由于我國早期胃癌篩查的重視度不夠，很多胃癌患者在初次就診時就已處于中晚期，其療效有限。目前研究如火如荼的腫瘤免疫治療為晚期胃癌患者的治療提供了新的思路。腫瘤免疫治療旨在通過解除免疫抑制、誘導激活免疫細胞以及促進免疫細胞的功能，從而促進免疫系統對腫瘤的殺傷作用[5]。目前的腫瘤免疫治療主要分為免疫監測點抑制劑、細胞因子、共刺激受體激動劑、嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法（CAR-T）、腫瘤疫苗 5 大類[6]，其具體作用機制及代表性藥物[7-14]見表 1。目前研究較多的高質量程序性死亡受體蛋白-1（programmed death receptorprotein 1，PD-1）及其配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑相關臨床取得了階段性的成功，但也暴露出諸多問題。本綜述旨在復習 PD-1/PD-L1 抑制劑在胃癌中相關研究的文獻并展望未來，以期為 PD-1/PD-L1 抑制劑以后的研究提供幫助。
表1
主要的腫瘤免疫治療
1 PD-1/PD-L1 抑制劑作用機制及臨床研究
免疫監測點抑制劑是截至目前免疫治療中研究的熱點[15-16]，其主要包括 PD-1/PD-L1 抑制劑、細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）抑制劑。免疫監測點分子 PD-L1 分布在癌細胞表面，通過與 T 細胞表面上的 PD-1 結合，抑制 T 細胞的免疫活性，幫助腫瘤細胞躲避免疫細胞的攻擊。利用 PD-1或 PD-L1 單克隆抗體，可阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路，從而激活 T 細胞、殺滅腫瘤細胞[17-18]。目前臨床研究較多的 PD-1/PD-L1 抑制劑有派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab），研究較多的 CTLA-4 抑制劑有 ipilimumab。
派姆單抗已被美國 FDA 批準用于 PD-L1 陽性即聯合陽性分數（combined positive score，CPS）≥1 分的復發性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療。2015 年發布的一項國際多中心臨床研究 KEYNOTE-012[19]中，PD-L1 陽性的晚期胃癌患者接受派姆單抗治療直至疾病進展或發生不可耐受的不良反應事件，在最終納入治療組的 39 例晚期胃癌患者中，32 例患者在使用免疫治療后至少有 1 次評估過腫瘤大小，其中 17 例（53%）發生了腫瘤退縮；36 例可評估療效的患者中，8 例（22%）確認獲得影像學部分緩解，4 例（11%）患者直到報告結果時未發生進展；該研究的中位反應時間為 40 周，亞洲和非亞洲地區的結果一致。該研究證明了免疫抑制劑療法可以應用于胃癌患者的治療，從而叩開了免疫抑制劑在胃癌研究中的大門。
納武單抗在韓國等國家被批準可以應用于晚期胃或胃食管交界處腫瘤的三線治療，此是基于 ATTRACTION-2 研究[20]的陽性結果，其研究結果顯示，亞洲地區既往接受過二線及二線以上治療的胃或胃食管交界處腫瘤患者中，接受納武單抗治療組相比安慰劑組的總生存期顯著延長，1 年以上患者生存率分別為 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.000 1）。此陽性研究結果無疑為胃癌免疫治療提供了強有力的依據。目前韓國一項納武單抗聯合奧沙利鉑+替吉奧（SOX）或奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）作為局部晚期或存在轉移而不可手術切除的晚期或復發的胃癌及胃食管結合部腺癌一線治療的 ATTRACTION-4 研究[21]的中期結果顯示，SOX+納武單抗的客觀有效率為 57.1% ［95%CI（34.0%，78.2%）］、無病生存期為 9.7 個月（5.8 個月～），XELOX+納武單抗的客觀有效率為 76.5% ［95%CI（50.1%，93.2%）］、無病生存期為 10.6 個月（5.6～12.5 個月）。納武單抗單藥或聯合經典胃癌抗腫瘤方案治療晚期胃癌取得了可喜的成果，值得持續關注及進一步研究。
KEYNOTE-059 研究是胃癌或胃食管癌免疫治療的一系列研究。① 隊列 1 研究[22]是一項針對日本和歐美人群的隨機Ⅱ期臨床研究，該研究中派姆單抗單藥被用于既往經過二線或以上化療的胃或胃食管結合部腺癌患者，最終 PD-L1 陽性（CPS≥1）者客觀緩解率達 15.5% ［95%CI（10.1%，22.4%）］，中位持續緩解時間為 16.3 個月，免疫抑制劑治療在此研究中表現出良好的療效。得益于此研究，派姆單抗已被美國 FDA 批準用于 PD-L1 陽性（CPS≥1 分）復發性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療。② 隊列 2 研究[23]中，派姆單抗聯合順鉑和氟尿嘧啶類方案被用于初治轉移性胃癌患者，結果顯示，在 25 例入組患者中，客觀緩解率為 60% ［95%CI（38.7%，78.9%）］，PD-L1 陽性患者中客觀緩解率為 73% ［95%CI（41.3%，89.0%）］，所有患者的中位腫瘤緩解持續時間為 4.6 個月，中位無病生存期為 6.6 個月，中位總生存期為 13.8 個月。③ 隊列 3 研究 [7]是用派姆單抗單藥一線治療 PD-L1 陽性患者，結果顯示，客觀緩解率達到 25.8%。
KEYNOTE-059 系列研究的結果令人振奮，基于其良好結果，研究者設計了派姆單抗作為單藥和聯合化療一線治療 PD-L1 陽性胃或胃食管結合部癌的 KEYNOTE-062 臨床研究[24]，該研究入組了未經治療、不可手術切除的局部晚期或發生遠處轉移且 HER2 陰性、PD-L1 陽性（CPS≥1 分）的胃或胃食管結合部腺癌患者，將其隨機分為派姆單抗單藥組、派姆單抗聯合化療組以及化療組進行一線治療，結果顯示，派姆單抗或化療能夠給 PD-L1 陽性（CPS≥1 分）胃或胃食管交界處癌患者帶來總生存期獲益，派姆單抗對比單純化療顯示非劣效，達臨床終點；但派姆單抗聯合化療對比化療，患者無病生存期或總生存期比較差異并無統計學意義，未達到臨床終點。KEYNOTE-062 的研究結果無疑為胃癌免疫治療蒙上了一層陰影。另一項研究 KEYNOTE-061[25]結果顯示，派姆單抗的安全性明顯好于標準二線治療藥物紫杉醇，且亞組分析顯示，PD-L1 高表達或微衛星不穩定的患者可能從派姆單抗治療中獲益，但派姆單抗組未顯示出明顯的生存獲益，2 組總生存期分別為 9.1 個月和 8.3 個月，無病生存期分別為 1.5 個月和 4.1 個月。
此外，CheckMate-032 研究[26]將納武單抗單藥或聯合 ipilimumab 用于治療歐美人群中轉移性胃食管結合部癌二線治療失敗后患者，入組人群隨機給予納武單抗 3 mg/kg、納武單抗 1 mg/kg 聯合 ipilimumab3 mg/kg 和納武單抗 3 mg/kg 聯合 ipilimumab 1 mg/kg 治療，結果顯示，3 組的客觀緩解率分別為 12%、24% 和 8%，1 年無病生存率分別為 8%、17% 和 10%，1 年總生存率分別為 39%、35% 和 24%，但該研究中納武單抗 1 mg/kg 聯合 ipilimumab3 mg/kg 組的 3～4 級不良事件的發生率高達 47%。
KEYNOTE-062 研究、KEYNOTE-061 研究，以及 CheckMate-032 這三項重要研究的結果被發表后，使很多人對胃癌免疫治療的未來產生了一些擔憂。胃癌免疫治療的路在何方？其實大可不必過于擔心。“為學患無疑，疑則有進”，深入去剖析目前研究瓶頸期的根源，問題自迎刃而解。
2 目前存在的關鍵問題
目前免疫抑制劑治療主要存在以下關鍵問題亟待解決[27]。首先，如何篩選最佳受益人群。目前文獻中報道的免疫抑制劑治療人群篩選指標主要有 PD-1/PD-L1 表達水平[28]、微衛星不穩定性水平[29]、腫瘤突變負荷[8, 30]、1 型人白細胞抗原[31]等，但尚無精準的篩選標準[32]。其次，如何增加實體瘤免疫細胞尤其是 T 淋巴細胞的豐度，從而提高免疫抑制劑療效。實體瘤內抗腫瘤免疫細胞豐度較低是免疫治療應用受限的重要原因[33]。盡管納米包裹藥物傳輸技術在部分實體瘤治療中顯示出了更小的毒性和更好的有效性[34]，但其效果并不理想，仍需更深入的研究[35-36]。最后，如何預測及防治腫瘤免疫治療產生的不良反應[37]。腫瘤免疫治療副反應主要有乏力、皮膚潰瘍、免疫性皮炎、免疫性結腸炎、免疫性肝炎、免疫性甲狀腺炎、免疫性腎炎等。新近報道的腫瘤超進展也是免疫治療的重要不良反應之一[38]。
3 展望——未來可期
免疫抑制劑基礎研究取得了突破性進展，如聯合 PD-1 抑制劑和 CTLA-4 抑制劑治療，同時阻斷參與免疫系統調節的蛋白質（腫瘤壞死因子），從而可將聯合免疫療法的療效和毒性分離開來，在動物實驗中已經取得了較好的結果[9]。通過敲除調節性 T 細胞（Treg 細胞）中 CARMA1 基因（一種可調節免疫活性的免疫細胞蛋白簇中的關鍵蛋白編碼基因），重新編程 Treg 細胞可解除 Treg 細胞所致的免疫抑制，促進細胞毒性 CD8 T 細胞、NK 細胞的浸潤，進一步用 PD-1 抗體可使荷瘤小鼠腫瘤完全消失[39]，因而相信隨著研究的不斷深入，免疫監測點抑制劑治療必將在晚期胃癌治療中發揮重要作用。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊澤參與論文題目擬定、文獻檢索、文稿撰寫及修改；潘雪花參與文獻檢索、文章撰寫及修改；李波老師及柴琛老師參與文獻校對、指導及質量控制。
