引用本文： 柏科莉, 李妍宏, 王曉. 肝移植預后的影響因素和預測方法的臨床進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(3): 383-388. doi: 10.7507/1007-9424.201908081 復制
隨著肝移植外科技術的改進、免疫抑制方案的優化以及移植后對患者管理的進步，現在肝移植已經成為終末期肝病的最佳治療手段。目前國內外肝移植均面臨供肝短缺、肝源需求量大這一難題，因此，如何在有限的肝源條件下盡可能更早更準確地預測肝移植的預后、優化肝源分配、改善肝移植患者的圍術期管理、使肝移植獲得最大的收益是目前臨床醫生亟待解決的問題。現筆者從肝源分配方法、影響肝移植預后的因素及肝移植預后的預測方法 3 個方面對國內外相關研究的現狀進行綜述。
1 肝源分配方法
肝源分配的總體原則是按照醫療緊急程度及避免無效移植。從開展肝移植至今，主要使用了 Child-Turcotte-Pugh（CTP）、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）和結合血鈉的 MELD（MELD-Na）這 3 種評分方法進行肝源分配。
1.1 CTP 評分
CTP 是 Pugh 等[1]在 1973 年對 Child-Turcotte 評分方法進行改良并按照病情輕重程度將血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原延長時間、腹水以及肝性腦病這 5 項指標進一步記為 1、2、3 分來判斷患者的肝臟儲備功能。在 2002 年以前是采用 CTP 評分來確定終末期肝病患者的醫療緊急程度，以進行肝源分配。
1.2 MELD 評分
MELD 是 2000 年由 Malinchoc 等[2]提出，包括的參數有血清肌酐、凝血酶原時間（國際標準化比率）和膽紅素，是一種直接客觀的方法，用連續系數統計學處理后得到的連續數值。該評分模型中用血清肌酐判斷腎功能狀態，膽紅素測定了解肝臟分泌膽汁的功能，凝血酶原時間測定以判斷肝臟制造凝血因子的能力。MELD 最初是用來預測經頸靜脈肝內門腔靜脈內支架分流術患者術后短期的預后。2001 年 Kamath 等[3]對 1 179 例終末期肝病患者進行了關于采用 MELD 預測終末期肝病的短期生存率的研究，結果顯示，MELD 評分是一種可靠的預測終末期肝病患者死亡風險的方法；另有研究[4]也報道，與 CTP 評分相比，MELD 評分能更準確地預測肝移植候診患者的預后，且 MELD 評分具有使用方便、參數客觀且可連續的優點，可作為疾病嚴重程度的指標，可依此決定器官的優先分配。美國從 2002 年開始將 MELD 評分作為肝源分配的標準。Luo 等[5]研究了 2006 年 1 月至 2016 年 12 月期間在移植受者科學注冊系統（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）登記的 74 196 例患者術前 MELD 評分與肝移植后生存獲益的關系，結果發現，肝移植前 MELD 評分較高的患者移植后生存獲益更大，MELD 評分為 31～34 分的患者在肝移植后的相對預期壽命是 MELD 評分同樣為 31～34 分的未進行肝移植患者的 43 倍，MELD 評分為 35～40 分的患者在肝移植后的相對預期壽命是同等 MELD 評分而未進行肝移植患者的 128 倍，結果提示，MELD 評分在對肝移植候診患者進行優先選擇時是一個簡單、有效的方法，不僅考慮了肝移植候診患者的病情嚴重程度，還考慮了移植后生存獲益情況。但是 MELD 評分對于肝移植預后的預測也存在一些限制，如肝硬變的并發癥——持續性腹水、肝性腦病、低鈉血癥等會導致肝移植預后不良的因素并沒有被包括到 MELD 評分中[6]，這可能是 MELD 評分不能完全準確地預測肝移植患者預后的原因，因此，仍需尋求更好的預測方法。
1.3 MELD-Na 評分
低鈉血癥是終末期肝病患者的獨立危險因素，而在 MELD 評分中并不包括血鈉[7]。Kim 等[8]研究了 2005～2006 年在器官獲取和移植網絡（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）登記的 13 940 例等待肝移植的患者發現，MELD 評分和血鈉濃度均與肝移植等待期患者死亡率明顯相關，對于肝移植等待期的患者，當血鈉濃度在 125～140 mmol/L 時每降低 1 mmol/L，死亡風險增加 5%（風險比 1.05），移植前 MELD 評分每增加 1 分，死亡風險增加 21%（風險比 1.21），對于 MELD 評分較低的肝移植候診患者，血鈉濃度對患者的死亡風險影響更大，血鈉濃度越低死亡率越高，因此，在該研究中提出了一種改進的 MELD 評分方法，將血鈉與 MELD 結合即 MELD-Na，使用 MELD-Na 評分進行肝源分配可能會降低肝移植等待期死亡率。肝臟模擬分配模型分析結果表明，采用 MELD-Na 實施肝源分配將使等待移植患者的總病死例數每年減少 52 例，該分析的結果使得 2014 年 6 月美國器官共享聯合網絡（United Network for Organ Sharing，UNOS）批準 MELD-Na 評分，隨后于 2016 年 1 月在美國實施[9]。基于 MELD-Na 評分的肝源分配，明顯改善了終末期肝病患者在肝移植候診過程中的預后，降低了肝移植等待期的病死率并且增加了候診患者移植的可能性，特別是對于 MELD 評分較低的低血鈉癥患者，這種分配方法有明顯的優勢[10]。但是在采用 MELD-Na 分配肝源的情況下仍有許多患者經 MELD-Na 預測是低死亡風險但出現高病死率，MELD-Na 評分對于預測終末期肝病患者的病死率仍是被低估的，低白蛋白血癥、肝腎綜合征、肝源性胸腔積液和腹腔積液以及營養不良是終末期肝病患者預后不良的危險因素[11]；移植受體的年齡>60 歲和身高低于 163 cm 都是肝移植后早期死亡的獨立預測因子[12]。因此，這些因素可能造成 MELD-Na 評分對終末期肝病患者肝移植候診過程中死亡風險預測能力的降低。肝源的分配從最初的僅通過肝臟情況進行分配的模式到結合血中鈉離子這一內環境改變的分配模式，即從 MELD 到 MELD-Na 的改變，明顯減少了肝移植等待過程中的病死率[10]。
2 影響終末期肝病患者預后的因素
影響終末期肝病患者預后的因素有很多，下面將從患者內環境的變化、炎癥反應以及全身情況這三個方面進行分析總結。
2.1 內環境變化
2.1.1 低鈉血癥
低鈉血癥是終末期肝病患者的常見內環境紊亂，其是移植等待期患者的獨立危險因素[7]。Nagai 等[10]為研究采用 MELD-Na 進行肝源分配對肝移植候診患者和移植結果的影響，對 2013 年 6 月至 2017 年 9 月在 UNOS 登記的 33 362 例肝移植候診患者進行了研究，結果發現，與血鈉濃度為 135～145 mmol/L 的肝移植候診患者相比，輕度、中度和重度低鈉血癥（130～134 mmol/L、125～129 mmol/L 和<125 mmol/L）的肝移植候診患者登記后 90 d 死亡風險比分別為 1.354、1.762 和 2.656（均P<0.001），肝移植候診患者登記后 90 d 死亡率與低鈉血癥明顯相關，中、重度低鈉血癥的死亡風險明顯高于輕度低鈉血癥。Mihaylov 等[13]對 2012～2015 年期間印第安納大學醫院的 306 例肝移植患者就移植前血鈉濃度對肝移植預后的影響進行研究，結果發現，肝移植前低鈉血癥和血鈉濃度的大幅度變化可能導致神經系統并發癥的發生、住院時間延長及肝移植后早期死亡率的增加。
2.1.2 高乳酸血癥
乳酸是組織細胞無氧酵解的產物，體內乳酸水平取決于乳酸的產生以及清除之間的平衡，一方面，終末期肝病患者體內乳酸產生增加，血容量減少導致的組織低灌注、細菌感染以及急性肺損傷或液體超載后的低氧，這些因素都可能導致乳酸產生增多；另一方面，肝臟是最大的乳酸清除器官，終末期肝病患者肝功能受損或者肝移植術后移植肝無功能導致乳酸清除能力下降，這些原因導致終末期肝病患者體內乳酸水平升高[14]。早期乳酸清除率可作為移植物功能不良的一個快速、準確的床邊預測指標。肝移植術后乳酸清除率較低的患者往往提示移植物功能低下以及更高的 1 年死亡率[15]。Perilli 等[16]研究了 70 例肝移植患者乳酸清除率對肝移植后早期移植物功能的預測作用，結果發現，乳酸清除率小于 59.7% 是肝移植術后早期預測移植肝功能不良的指標，其敏感性為 90%。對乳酸的動態監測為臨床醫生提供了一種新的方法，使其能夠在肝病的早期進行更準確的疾病評估、預后預測以及治療指導。
2.1.3 腦鈉肽
腦鈉肽是由心肌細胞分泌的一種多肽，是反映心室壁的應激和缺血情況的物質。在肝硬變患者中，腦鈉肽濃度與肝硬變嚴重程度相關[17]。腦鈉肽升高與大的非心臟手術后心臟和全因死亡率增加相關，是術前預測高風險手術預后的指標[18]。Toussaint 等[19]對 2011 年 1 月至 2014 年 12 月期間在法國克利希波洪醫院麻醉科和重癥監護室的 207 例實施了肝移植手術的肝硬變患者的術前腦鈉肽水平對預后的影響研究中發現，術前腦鈉肽濃度是術后 ICU 及 180 d 死亡率的獨立危險因素。Chae 等[20]研究活體肝移植術中腦鈉肽濃度與術后早期移植物功能障礙（early allograft dysfunction，EAD）的關系，結果發現，術中腦鈉肽濃度在術后發生 EAD 患者和未發生 EAD 的患者中存在顯著差異，術中平均腦鈉肽濃度≥100 pg/mL 是活體肝移植術后發生 EAD 的獨立危險因素，術中密切關注腦鈉肽的變化可以早期識別 EAD 的發生，早識別、早干預可以改善肝移植患者的預后。
2.1.4 γ-谷氨酰胺轉肽酶（gamma-glutamyltransferase，γ-GGT）
健康成人血清 γ-GGT 主要由肝臟 Kupffer 細胞和膽管內皮細胞分泌，在原發性肝癌和胎兒肝臟組織中活性明顯增強。γ-GGT 有 13 種同工酶，但是只有Ⅰ′ 、Ⅱ、Ⅱ′ 這 3 種同工酶能夠在肝癌患者的血清中檢測到。在肝癌患者診斷中，γ-GGT 是有價值的腫瘤標志物，可以作為甲胎蛋白的補充[21]。Fu?等[22]研究了 130 例進行了肝移植的肝癌患者術前血清 γ-GGT 與肝移植術后預后的關系，結果發現，肝癌晚期和腫瘤的侵襲性行為與術前血清 γ-GGT 升高明顯相關，肝癌患者術前血清 γ-GGT 可作為肝癌患者肝移植術后預后的預測因素。蔡尚坤等[23]研究了術前 γ-GGT 水平與肝癌患者活體肝移植術后的生存關系，對 2005 年 4 月至 2015 年 10 月在四川大學華西醫院進行肝移植治療的 139 例患者進行研究，結果顯示，肝癌患者術前血清 γ-GGT 升高提示活體肝移植術后預后較差，γ-GGT 可作為肝癌患者行活體肝移植術后遠期生存率的獨立危險因素。術前血清 γ-GGT 可作為選擇肝移植候選肝癌患者的一項簡單有效的指標。
總之，目前的研究發現，低鈉血癥、高乳酸血癥、腦鈉肽濃度的升高以及 γ-GGT 的升高均與肝移植候診患者以及移植預后不良有關，在肝移植的臨床治療中積極糾正不利于患者預后的內環境變化，可改善肝移植患者的預后。
2.2 全身炎癥反應
2.2.1 血清鐵蛋白濃度與轉鐵蛋白飽和度
血清鐵蛋白濃度和轉鐵蛋白飽和度是臨床常用的生化參數，血清鐵蛋白濃度不僅代表了鐵穩態的一個參數，而且還與全身炎癥和細胞因子介導的過程和死亡率增加有關[24]。肝移植前血清鐵蛋白濃度越高，肝移植后生存率越低[25]。Weismüller 等[26]研究了移植前患者血清鐵蛋白濃度和轉鐵蛋白飽和度對移植后生存率的影響，納入了德國漢諾威醫學院 2003 年 1 月 1 日至 2008 年 4 月 1 日期間的 328 例肝移植患者，研究結果顯示，血清鐵蛋白濃度≥365 μg/L 和轉鐵蛋白飽和度<55% 是肝移植后死亡的獨立危險因素。鐵蛋白也是一種急性期蛋白，在免疫介導和感染刺激下會升高，因此，其還可能成為發病率和死亡率的一般易感性替代標志物。
2.2.2 中性粒細胞對淋巴細胞的比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）
中性粒細胞是人體中最豐富的免疫細胞群，在檢測入侵病原體時起著“第一反應者”的作用[27]。在膿毒癥期間，中性粒細胞遷移到肝竇并且釋放中性粒細胞胞外殺菌網絡（neutrophil extracellular traps，NETs），黏附在血小板上，對肝臟病理改變有重要作用[28]。肝臟相關的死亡與 NLR 升高有關，是獨立于 MELD 和肝硬變程度的一個因素，NLR 有助于確定肝硬變失代償的風險[29]。Kwon 等[30]對 1 960 例活體肝移植患者就 NLR 與移植預后的關系進行研究，結果發現，NLR 是肝移植術后早期移植物功能障礙的預測因子，NLR 升高表明移植后 1 年死亡率升高以及術后早期移植物功能障礙的風險升高。因此，對于 NLR 升高的患者，需要加強監測，以及加速患者肝移植的緊迫性。
全身炎癥反應的實質是各種致病因素導致機體釋放過多的炎癥介質與細胞因子，從而使許多生理及免疫通路被激活，引起炎癥失控和免疫紊亂的一個病理生理過程[31]。即使沒有明顯的或可疑的感染，全身炎癥反應的存在都是影響肝硬變患者預后的獨立危險因素，積極地預防和治療全身炎癥反應可以降低肝硬變患者的死亡率[32]。
2.3 全身情況
2.3.1 網織紅細胞計數和血紅蛋白濃度
肝硬變和門靜脈高壓患者常出現血液學異常，肝移植候診患者的死亡風險與網織紅細胞數量的異常增加以及血紅蛋白濃度的降低獨立相關[33]。Badawy 等[34]研究 2010 年 1 月至 2017 年 6 月期間的 216 例活體肝移植患者的術前血紅蛋白濃度對移植術后短期預后的影響，結果發現，肝移植術前血紅蛋白<10 g/dL 的患者，術后 90 d 死亡、感染相關死亡、早期移植物功能障礙的風險增加，術后短期預后較差，術前糾正血紅蛋白水平可以改善預后。
2.3.2 骨骼肌減少癥
骨骼肌減少癥是一種由骨骼肌數量以及功能隨年齡增長而下降的疾病，在世界范圍內被公認的一種新的老年綜合征[35]。骨骼肌減少的肝移植患者總體生存率明顯低于正常或者是高骨骼肌含量的患者，是移植后死亡的獨立危險因素，圍術期通過營養治療可以使這類患者的總體存活率明顯增加[36]。肝移植候診患者的死亡率也與骨骼肌減少相關，特別是在 MELD 低評分的終末期肝病患者表現更明顯[37]。肝癌患者活體肝移植術后腫瘤的復發與骨骼肌減少癥獨立相關，而肝癌患者肝移植術后死亡的主要原因是肝癌復發[38]。
2.3.3 營養不良
營養不良是終末期肝病的常見并發癥，終末期肝病的營養不良是多因素的，包括：惡心、嘔吐導致的攝入不足；鈉鹽以及蛋白質攝入的限制；神經性厭食；存在腹水或肝性腦病；胰腺功能障礙導致的吸收障礙，腸道細菌過度生長或者膽汁淤積；藥物治療的副作用；肝病相關的代謝紊亂等[39]。Kalafateli 等[40]對 2008 年 1 月至 2012 年 12 月期間在英國皇家醫院的 232 例肝移植后的患者進行營養狀況和肝移植后 1 年死亡率關系的評估發現，肝移植術后感染、機械通氣以及 IUC 停留時間 5 d 以上均與重度營養不良相關，營養不良增加肝移植后早期死亡風險，在術前進行營養干預可以改善移植結果。
肝移植患者網織紅細胞計數的異常升高、血紅蛋白的降低、骨骼肌減少以及營養不良，這些因素都影響肝移植患者的預后，對于肝移植患者積極糾正這些影響移植預后的因素可以改善移植結果，使得肝源的有效利用率增加，避免無效移植。
3 預測肝移植預后的新評分模型
肝源的分配從 MELD 向 MELD-Na 的轉變，使得肝源的分配更符合按照醫療緊急程度和避免無效移植這一分配原則，但在采用 MELD-Na 進行肝源分配的情況下，肝移植候診患者仍出現了低預測死亡風險但高死亡率的情況，因此，在預測肝移植候診患者預后方面需要進行大量的臨床研究，目前探索出新的預測模型主要有 MELD 與乳酸的結合（MELD-Lac）、MELD 與肌肉量的結合（Muscle-MELD）及 MELD 與網織紅細胞和血紅蛋白濃度的結合（MELD-red）。
3.1 MELD-Lac 模型
終末期肝病患者的體內乳酸水平越高，預后越差，肝移植后患者體內乳酸水平升高提示移植物功能低下以及 1 年內死亡率的升高[15]。為了提高對肝移植患者術后預后的預測能力，Cardoso 等[41]提出了一種新的可預測肝移植預后的模型，將乳酸與 MELD 結合，即 MELD-Lac，結果發現，MELD-Lac 對肝移植術后 30 d 生存率的預測能力優于 MELD 和 MELD-Na，但樣本量較小，只有 58 例。而 2017 年 Kim 等[14]報道了 MELD-Lac 對于肝移植預后的預測價值，該研究納入了 2002 年 7 月至 2013 年 7 月期間紐約伊坎醫學院共 989 例患者，結果發現，與 MELD 評分及 MELD-Na 評分相比，MELD-Lac 評分能更好地預測肝移植預后。
3.2 Muscle-MELD 模型
肝移植候診患者死亡率的增加與橫斷面的腰大肌厚度指數（transversal psoas thickness index，TPTI）呈負相關[42]，TPTI 可以預測肝移植候診患者的死亡率。移植后總的肌肉量可以預測肝移植患者長期的預后，移植后死亡和移植失敗風險的增加與移植后總的肌肉量呈負相關[43]。Hamaguchi 等[44]研究了 2008 年 1 月至 2014 年 12 月期間 231 例在日本京都大學醫學部附屬醫院行活體肝移植手術患者的肌肉量與死亡率的關系，提出了 Muscle-MELD 評分模型用以提高對肝移植患者術后預后的預測能力，結果顯示，與 MELD 評分相比，Muscle-MELD 評分對于肝移植后死亡的預測更準確，高 Muscle-MELD 評分是肝移植后 6 個月死亡的獨立預測因子。
3.3 MELD-red 模型
Parker 等[33]研究了 2008–2010 年在伯明翰大學醫院的 386 例終末期肝病患者紅細胞參數與肝移植后死亡率的關系，結果發現，異常增加的網織紅細胞數和降低的血紅蛋白濃度是肝移植候診患者的死亡風險獨立預測因子，將這兩個因素與 MELD 相結合即 MELD-red，其受試者工作特征曲線下面積為 0.731，而 MELD 為 0.701，MELD-red 對肝移植患者死亡率的預測更準確。
研究者們經過大量的努力，研究出了對移植后死亡率預測更準確的預測模型，同時可為肝源的分配提供參考，將肝源分配給那些更亟需的患者。
4 小結與展望
肝移植作為目前治療終末期肝病的有效方法，盡管目前使用的 MELD-Na 評分作為肝源分配已經代表在肝移植領域向前邁進了一大步，但對于肝源分配仍存在限制，因此，在未來仍需要尋求更全面的肝移植風險預測工具，更準確地預測等待肝移植的終末期肝病患者的病死率[11]。近年來，對肝移植患者預后的預測研究發現，患者內環境的改變、炎癥反應以及全身情況的整體評估可能更能對肝移植患者的預后進行準確的預測，使肝源分配給最亟需且生存幾率大的患者，使有限的肝源發揮最大的價值，挽救更多的生命。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：柏科莉撰寫文章；李妍宏查找文獻；王曉對文章進行審閱。
隨著肝移植外科技術的改進、免疫抑制方案的優化以及移植后對患者管理的進步，現在肝移植已經成為終末期肝病的最佳治療手段。目前國內外肝移植均面臨供肝短缺、肝源需求量大這一難題，因此，如何在有限的肝源條件下盡可能更早更準確地預測肝移植的預后、優化肝源分配、改善肝移植患者的圍術期管理、使肝移植獲得最大的收益是目前臨床醫生亟待解決的問題。現筆者從肝源分配方法、影響肝移植預后的因素及肝移植預后的預測方法 3 個方面對國內外相關研究的現狀進行綜述。
1 肝源分配方法
肝源分配的總體原則是按照醫療緊急程度及避免無效移植。從開展肝移植至今，主要使用了 Child-Turcotte-Pugh（CTP）、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）和結合血鈉的 MELD（MELD-Na）這 3 種評分方法進行肝源分配。
1.1 CTP 評分
CTP 是 Pugh 等[1]在 1973 年對 Child-Turcotte 評分方法進行改良并按照病情輕重程度將血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原延長時間、腹水以及肝性腦病這 5 項指標進一步記為 1、2、3 分來判斷患者的肝臟儲備功能。在 2002 年以前是采用 CTP 評分來確定終末期肝病患者的醫療緊急程度，以進行肝源分配。
1.2 MELD 評分
MELD 是 2000 年由 Malinchoc 等[2]提出，包括的參數有血清肌酐、凝血酶原時間（國際標準化比率）和膽紅素，是一種直接客觀的方法，用連續系數統計學處理后得到的連續數值。該評分模型中用血清肌酐判斷腎功能狀態，膽紅素測定了解肝臟分泌膽汁的功能，凝血酶原時間測定以判斷肝臟制造凝血因子的能力。MELD 最初是用來預測經頸靜脈肝內門腔靜脈內支架分流術患者術后短期的預后。2001 年 Kamath 等[3]對 1 179 例終末期肝病患者進行了關于采用 MELD 預測終末期肝病的短期生存率的研究，結果顯示，MELD 評分是一種可靠的預測終末期肝病患者死亡風險的方法；另有研究[4]也報道，與 CTP 評分相比，MELD 評分能更準確地預測肝移植候診患者的預后，且 MELD 評分具有使用方便、參數客觀且可連續的優點，可作為疾病嚴重程度的指標，可依此決定器官的優先分配。美國從 2002 年開始將 MELD 評分作為肝源分配的標準。Luo 等[5]研究了 2006 年 1 月至 2016 年 12 月期間在移植受者科學注冊系統（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）登記的 74 196 例患者術前 MELD 評分與肝移植后生存獲益的關系，結果發現，肝移植前 MELD 評分較高的患者移植后生存獲益更大，MELD 評分為 31～34 分的患者在肝移植后的相對預期壽命是 MELD 評分同樣為 31～34 分的未進行肝移植患者的 43 倍，MELD 評分為 35～40 分的患者在肝移植后的相對預期壽命是同等 MELD 評分而未進行肝移植患者的 128 倍，結果提示，MELD 評分在對肝移植候診患者進行優先選擇時是一個簡單、有效的方法，不僅考慮了肝移植候診患者的病情嚴重程度，還考慮了移植后生存獲益情況。但是 MELD 評分對于肝移植預后的預測也存在一些限制，如肝硬變的并發癥——持續性腹水、肝性腦病、低鈉血癥等會導致肝移植預后不良的因素并沒有被包括到 MELD 評分中[6]，這可能是 MELD 評分不能完全準確地預測肝移植患者預后的原因，因此，仍需尋求更好的預測方法。
1.3 MELD-Na 評分
低鈉血癥是終末期肝病患者的獨立危險因素，而在 MELD 評分中并不包括血鈉[7]。Kim 等[8]研究了 2005～2006 年在器官獲取和移植網絡（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）登記的 13 940 例等待肝移植的患者發現，MELD 評分和血鈉濃度均與肝移植等待期患者死亡率明顯相關，對于肝移植等待期的患者，當血鈉濃度在 125～140 mmol/L 時每降低 1 mmol/L，死亡風險增加 5%（風險比 1.05），移植前 MELD 評分每增加 1 分，死亡風險增加 21%（風險比 1.21），對于 MELD 評分較低的肝移植候診患者，血鈉濃度對患者的死亡風險影響更大，血鈉濃度越低死亡率越高，因此，在該研究中提出了一種改進的 MELD 評分方法，將血鈉與 MELD 結合即 MELD-Na，使用 MELD-Na 評分進行肝源分配可能會降低肝移植等待期死亡率。肝臟模擬分配模型分析結果表明，采用 MELD-Na 實施肝源分配將使等待移植患者的總病死例數每年減少 52 例，該分析的結果使得 2014 年 6 月美國器官共享聯合網絡（United Network for Organ Sharing，UNOS）批準 MELD-Na 評分，隨后于 2016 年 1 月在美國實施[9]。基于 MELD-Na 評分的肝源分配，明顯改善了終末期肝病患者在肝移植候診過程中的預后，降低了肝移植等待期的病死率并且增加了候診患者移植的可能性，特別是對于 MELD 評分較低的低血鈉癥患者，這種分配方法有明顯的優勢[10]。但是在采用 MELD-Na 分配肝源的情況下仍有許多患者經 MELD-Na 預測是低死亡風險但出現高病死率，MELD-Na 評分對于預測終末期肝病患者的病死率仍是被低估的，低白蛋白血癥、肝腎綜合征、肝源性胸腔積液和腹腔積液以及營養不良是終末期肝病患者預后不良的危險因素[11]；移植受體的年齡>60 歲和身高低于 163 cm 都是肝移植后早期死亡的獨立預測因子[12]。因此，這些因素可能造成 MELD-Na 評分對終末期肝病患者肝移植候診過程中死亡風險預測能力的降低。肝源的分配從最初的僅通過肝臟情況進行分配的模式到結合血中鈉離子這一內環境改變的分配模式，即從 MELD 到 MELD-Na 的改變，明顯減少了肝移植等待過程中的病死率[10]。
2 影響終末期肝病患者預后的因素
影響終末期肝病患者預后的因素有很多，下面將從患者內環境的變化、炎癥反應以及全身情況這三個方面進行分析總結。
2.1 內環境變化
2.1.1 低鈉血癥
低鈉血癥是終末期肝病患者的常見內環境紊亂，其是移植等待期患者的獨立危險因素[7]。Nagai 等[10]為研究采用 MELD-Na 進行肝源分配對肝移植候診患者和移植結果的影響，對 2013 年 6 月至 2017 年 9 月在 UNOS 登記的 33 362 例肝移植候診患者進行了研究，結果發現，與血鈉濃度為 135～145 mmol/L 的肝移植候診患者相比，輕度、中度和重度低鈉血癥（130～134 mmol/L、125～129 mmol/L 和<125 mmol/L）的肝移植候診患者登記后 90 d 死亡風險比分別為 1.354、1.762 和 2.656（均P<0.001），肝移植候診患者登記后 90 d 死亡率與低鈉血癥明顯相關，中、重度低鈉血癥的死亡風險明顯高于輕度低鈉血癥。Mihaylov 等[13]對 2012～2015 年期間印第安納大學醫院的 306 例肝移植患者就移植前血鈉濃度對肝移植預后的影響進行研究，結果發現，肝移植前低鈉血癥和血鈉濃度的大幅度變化可能導致神經系統并發癥的發生、住院時間延長及肝移植后早期死亡率的增加。
2.1.2 高乳酸血癥
乳酸是組織細胞無氧酵解的產物，體內乳酸水平取決于乳酸的產生以及清除之間的平衡，一方面，終末期肝病患者體內乳酸產生增加，血容量減少導致的組織低灌注、細菌感染以及急性肺損傷或液體超載后的低氧，這些因素都可能導致乳酸產生增多；另一方面，肝臟是最大的乳酸清除器官，終末期肝病患者肝功能受損或者肝移植術后移植肝無功能導致乳酸清除能力下降，這些原因導致終末期肝病患者體內乳酸水平升高[14]。早期乳酸清除率可作為移植物功能不良的一個快速、準確的床邊預測指標。肝移植術后乳酸清除率較低的患者往往提示移植物功能低下以及更高的 1 年死亡率[15]。Perilli 等[16]研究了 70 例肝移植患者乳酸清除率對肝移植后早期移植物功能的預測作用，結果發現，乳酸清除率小于 59.7% 是肝移植術后早期預測移植肝功能不良的指標，其敏感性為 90%。對乳酸的動態監測為臨床醫生提供了一種新的方法，使其能夠在肝病的早期進行更準確的疾病評估、預后預測以及治療指導。
2.1.3 腦鈉肽
腦鈉肽是由心肌細胞分泌的一種多肽，是反映心室壁的應激和缺血情況的物質。在肝硬變患者中，腦鈉肽濃度與肝硬變嚴重程度相關[17]。腦鈉肽升高與大的非心臟手術后心臟和全因死亡率增加相關，是術前預測高風險手術預后的指標[18]。Toussaint 等[19]對 2011 年 1 月至 2014 年 12 月期間在法國克利希波洪醫院麻醉科和重癥監護室的 207 例實施了肝移植手術的肝硬變患者的術前腦鈉肽水平對預后的影響研究中發現，術前腦鈉肽濃度是術后 ICU 及 180 d 死亡率的獨立危險因素。Chae 等[20]研究活體肝移植術中腦鈉肽濃度與術后早期移植物功能障礙（early allograft dysfunction，EAD）的關系，結果發現，術中腦鈉肽濃度在術后發生 EAD 患者和未發生 EAD 的患者中存在顯著差異，術中平均腦鈉肽濃度≥100 pg/mL 是活體肝移植術后發生 EAD 的獨立危險因素，術中密切關注腦鈉肽的變化可以早期識別 EAD 的發生，早識別、早干預可以改善肝移植患者的預后。
2.1.4 γ-谷氨酰胺轉肽酶（gamma-glutamyltransferase，γ-GGT）
健康成人血清 γ-GGT 主要由肝臟 Kupffer 細胞和膽管內皮細胞分泌，在原發性肝癌和胎兒肝臟組織中活性明顯增強。γ-GGT 有 13 種同工酶，但是只有Ⅰ′ 、Ⅱ、Ⅱ′ 這 3 種同工酶能夠在肝癌患者的血清中檢測到。在肝癌患者診斷中，γ-GGT 是有價值的腫瘤標志物，可以作為甲胎蛋白的補充[21]。Fu?等[22]研究了 130 例進行了肝移植的肝癌患者術前血清 γ-GGT 與肝移植術后預后的關系，結果發現，肝癌晚期和腫瘤的侵襲性行為與術前血清 γ-GGT 升高明顯相關，肝癌患者術前血清 γ-GGT 可作為肝癌患者肝移植術后預后的預測因素。蔡尚坤等[23]研究了術前 γ-GGT 水平與肝癌患者活體肝移植術后的生存關系，對 2005 年 4 月至 2015 年 10 月在四川大學華西醫院進行肝移植治療的 139 例患者進行研究，結果顯示，肝癌患者術前血清 γ-GGT 升高提示活體肝移植術后預后較差，γ-GGT 可作為肝癌患者行活體肝移植術后遠期生存率的獨立危險因素。術前血清 γ-GGT 可作為選擇肝移植候選肝癌患者的一項簡單有效的指標。
總之，目前的研究發現，低鈉血癥、高乳酸血癥、腦鈉肽濃度的升高以及 γ-GGT 的升高均與肝移植候診患者以及移植預后不良有關，在肝移植的臨床治療中積極糾正不利于患者預后的內環境變化，可改善肝移植患者的預后。
2.2 全身炎癥反應
2.2.1 血清鐵蛋白濃度與轉鐵蛋白飽和度
血清鐵蛋白濃度和轉鐵蛋白飽和度是臨床常用的生化參數，血清鐵蛋白濃度不僅代表了鐵穩態的一個參數，而且還與全身炎癥和細胞因子介導的過程和死亡率增加有關[24]。肝移植前血清鐵蛋白濃度越高，肝移植后生存率越低[25]。Weismüller 等[26]研究了移植前患者血清鐵蛋白濃度和轉鐵蛋白飽和度對移植后生存率的影響，納入了德國漢諾威醫學院 2003 年 1 月 1 日至 2008 年 4 月 1 日期間的 328 例肝移植患者，研究結果顯示，血清鐵蛋白濃度≥365 μg/L 和轉鐵蛋白飽和度<55% 是肝移植后死亡的獨立危險因素。鐵蛋白也是一種急性期蛋白，在免疫介導和感染刺激下會升高，因此，其還可能成為發病率和死亡率的一般易感性替代標志物。
2.2.2 中性粒細胞對淋巴細胞的比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）
中性粒細胞是人體中最豐富的免疫細胞群，在檢測入侵病原體時起著“第一反應者”的作用[27]。在膿毒癥期間，中性粒細胞遷移到肝竇并且釋放中性粒細胞胞外殺菌網絡（neutrophil extracellular traps，NETs），黏附在血小板上，對肝臟病理改變有重要作用[28]。肝臟相關的死亡與 NLR 升高有關，是獨立于 MELD 和肝硬變程度的一個因素，NLR 有助于確定肝硬變失代償的風險[29]。Kwon 等[30]對 1 960 例活體肝移植患者就 NLR 與移植預后的關系進行研究，結果發現，NLR 是肝移植術后早期移植物功能障礙的預測因子，NLR 升高表明移植后 1 年死亡率升高以及術后早期移植物功能障礙的風險升高。因此，對于 NLR 升高的患者，需要加強監測，以及加速患者肝移植的緊迫性。
全身炎癥反應的實質是各種致病因素導致機體釋放過多的炎癥介質與細胞因子，從而使許多生理及免疫通路被激活，引起炎癥失控和免疫紊亂的一個病理生理過程[31]。即使沒有明顯的或可疑的感染，全身炎癥反應的存在都是影響肝硬變患者預后的獨立危險因素，積極地預防和治療全身炎癥反應可以降低肝硬變患者的死亡率[32]。
2.3 全身情況
2.3.1 網織紅細胞計數和血紅蛋白濃度
肝硬變和門靜脈高壓患者常出現血液學異常，肝移植候診患者的死亡風險與網織紅細胞數量的異常增加以及血紅蛋白濃度的降低獨立相關[33]。Badawy 等[34]研究 2010 年 1 月至 2017 年 6 月期間的 216 例活體肝移植患者的術前血紅蛋白濃度對移植術后短期預后的影響，結果發現，肝移植術前血紅蛋白<10 g/dL 的患者，術后 90 d 死亡、感染相關死亡、早期移植物功能障礙的風險增加，術后短期預后較差，術前糾正血紅蛋白水平可以改善預后。
2.3.2 骨骼肌減少癥
骨骼肌減少癥是一種由骨骼肌數量以及功能隨年齡增長而下降的疾病，在世界范圍內被公認的一種新的老年綜合征[35]。骨骼肌減少的肝移植患者總體生存率明顯低于正常或者是高骨骼肌含量的患者，是移植后死亡的獨立危險因素，圍術期通過營養治療可以使這類患者的總體存活率明顯增加[36]。肝移植候診患者的死亡率也與骨骼肌減少相關，特別是在 MELD 低評分的終末期肝病患者表現更明顯[37]。肝癌患者活體肝移植術后腫瘤的復發與骨骼肌減少癥獨立相關，而肝癌患者肝移植術后死亡的主要原因是肝癌復發[38]。
2.3.3 營養不良
營養不良是終末期肝病的常見并發癥，終末期肝病的營養不良是多因素的，包括：惡心、嘔吐導致的攝入不足；鈉鹽以及蛋白質攝入的限制；神經性厭食；存在腹水或肝性腦病；胰腺功能障礙導致的吸收障礙，腸道細菌過度生長或者膽汁淤積；藥物治療的副作用；肝病相關的代謝紊亂等[39]。Kalafateli 等[40]對 2008 年 1 月至 2012 年 12 月期間在英國皇家醫院的 232 例肝移植后的患者進行營養狀況和肝移植后 1 年死亡率關系的評估發現，肝移植術后感染、機械通氣以及 IUC 停留時間 5 d 以上均與重度營養不良相關，營養不良增加肝移植后早期死亡風險，在術前進行營養干預可以改善移植結果。
肝移植患者網織紅細胞計數的異常升高、血紅蛋白的降低、骨骼肌減少以及營養不良，這些因素都影響肝移植患者的預后，對于肝移植患者積極糾正這些影響移植預后的因素可以改善移植結果，使得肝源的有效利用率增加，避免無效移植。
3 預測肝移植預后的新評分模型
肝源的分配從 MELD 向 MELD-Na 的轉變，使得肝源的分配更符合按照醫療緊急程度和避免無效移植這一分配原則，但在采用 MELD-Na 進行肝源分配的情況下，肝移植候診患者仍出現了低預測死亡風險但高死亡率的情況，因此，在預測肝移植候診患者預后方面需要進行大量的臨床研究，目前探索出新的預測模型主要有 MELD 與乳酸的結合（MELD-Lac）、MELD 與肌肉量的結合（Muscle-MELD）及 MELD 與網織紅細胞和血紅蛋白濃度的結合（MELD-red）。
3.1 MELD-Lac 模型
終末期肝病患者的體內乳酸水平越高，預后越差，肝移植后患者體內乳酸水平升高提示移植物功能低下以及 1 年內死亡率的升高[15]。為了提高對肝移植患者術后預后的預測能力，Cardoso 等[41]提出了一種新的可預測肝移植預后的模型，將乳酸與 MELD 結合，即 MELD-Lac，結果發現，MELD-Lac 對肝移植術后 30 d 生存率的預測能力優于 MELD 和 MELD-Na，但樣本量較小，只有 58 例。而 2017 年 Kim 等[14]報道了 MELD-Lac 對于肝移植預后的預測價值，該研究納入了 2002 年 7 月至 2013 年 7 月期間紐約伊坎醫學院共 989 例患者，結果發現，與 MELD 評分及 MELD-Na 評分相比，MELD-Lac 評分能更好地預測肝移植預后。
3.2 Muscle-MELD 模型
肝移植候診患者死亡率的增加與橫斷面的腰大肌厚度指數（transversal psoas thickness index，TPTI）呈負相關[42]，TPTI 可以預測肝移植候診患者的死亡率。移植后總的肌肉量可以預測肝移植患者長期的預后，移植后死亡和移植失敗風險的增加與移植后總的肌肉量呈負相關[43]。Hamaguchi 等[44]研究了 2008 年 1 月至 2014 年 12 月期間 231 例在日本京都大學醫學部附屬醫院行活體肝移植手術患者的肌肉量與死亡率的關系，提出了 Muscle-MELD 評分模型用以提高對肝移植患者術后預后的預測能力，結果顯示，與 MELD 評分相比，Muscle-MELD 評分對于肝移植后死亡的預測更準確，高 Muscle-MELD 評分是肝移植后 6 個月死亡的獨立預測因子。
3.3 MELD-red 模型
Parker 等[33]研究了 2008–2010 年在伯明翰大學醫院的 386 例終末期肝病患者紅細胞參數與肝移植后死亡率的關系，結果發現，異常增加的網織紅細胞數和降低的血紅蛋白濃度是肝移植候診患者的死亡風險獨立預測因子，將這兩個因素與 MELD 相結合即 MELD-red，其受試者工作特征曲線下面積為 0.731，而 MELD 為 0.701，MELD-red 對肝移植患者死亡率的預測更準確。
研究者們經過大量的努力，研究出了對移植后死亡率預測更準確的預測模型，同時可為肝源的分配提供參考，將肝源分配給那些更亟需的患者。
4 小結與展望
肝移植作為目前治療終末期肝病的有效方法，盡管目前使用的 MELD-Na 評分作為肝源分配已經代表在肝移植領域向前邁進了一大步，但對于肝源分配仍存在限制，因此，在未來仍需要尋求更全面的肝移植風險預測工具，更準確地預測等待肝移植的終末期肝病患者的病死率[11]。近年來，對肝移植患者預后的預測研究發現，患者內環境的改變、炎癥反應以及全身情況的整體評估可能更能對肝移植患者的預后進行準確的預測，使肝源分配給最亟需且生存幾率大的患者，使有限的肝源發揮最大的價值，挽救更多的生命。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：柏科莉撰寫文章；李妍宏查找文獻；王曉對文章進行審閱。