引用本文： 王文龍, 羅志強, 歐陽永鵬, 王飛, 陳博軒. 肝硬變合并門靜脈系統血栓形成的抗凝治療研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(3): 368-373. doi: 10.7507/1007-9424.201906035 復制
門靜脈系統血栓（PVT）形成是肝硬變患者常見的并發癥。根據不同的報道，肝硬變中 PVT 的患病率差異很大，從 0.6% 到 25% 不等[1]，而一般人群為（0.7～1.0）/100 000[2]。PVT 的形成機制是，患者從低凝狀態轉變為獲得性高凝狀態[3]，臨床上其可發展成危及生命的并發癥，如食管/胃靜脈曲張破裂出血或腸梗塞[4]。相關研究[5]表明，肝硬變患者中，超過 90% 的出血事件局限于胃腸道，而其他部位的出血很罕見。越來越多的證據表明，肝硬變可能并發全身和門靜脈循環中的靜脈血栓形成[6]。其危險因素爭論不一，其中 Raparelli 等[7]發現，肝硬變患者血小板增加和凝血功能異常是其危險因素。也有專家[7-10]認為，內毒素血癥可能是導致血栓形成的危險因素，因為細菌脂多糖可能是血小板或凝血系統激活的原因。筆者通過討論肝硬變患者 PVT 的病理生理，總結目前抗凝治療的現狀及展望，旨在為臨床工作者的 PVT 治療提供一定的幫助。
1 PVT 概述
PVT 是發生在門靜脈、脾靜脈、腸系膜上下靜脈或肝內門靜脈分支的一類阻塞性血管性疾病。PVT 在不同肝臟疾病中的患病率不同：研究[11]表明，PVT 在原發性硬化性膽管炎患者中的患病率為 3.6%，在原發性膽汁性肝硬變患者中為 8%，在乙醇性肝硬變及乙型肝炎肝硬變患者中為 16%，而在肝癌患者中可高達 35%。流行病學資料[12]表明，肝硬變患者有較高的血栓形成風險，尤其在失代償期以后，合并肝癌患者的 PVT 風險更高。美國的一項研究[13]表明，代償期肝硬變和失代償期肝硬變患者的靜脈栓塞風險比普通人群分別高 21% 和 39%，其中肝硬變患者的 PVT 發生率高 ［OR=17.1，95% CI 為（11.1，26.4）］，并且發生近端深靜脈血栓和肺栓塞的風險也增加。
肝硬變患者中，急性 PVT 患者的癥狀各異，可能與靜脈血栓形成、基礎門靜脈高壓和肝病的累積效應有關。有 40%～80% 的肝硬變合并 PVT 患者出現腹水、出血或門靜脈高壓性胃病，這些患者中又有 2%～12% 發生了腸梗塞[14]。肝功能失代償也屬于 PVT 的并發癥，且很可能是晚期肝病的一個標志[4]。肝性腦病也比較常見，發生率為 10%～25%[15]。
慢性 PVT 常繼發于急性 PVT，最終形成側支循環（稱為海綿狀樣變）。有研究表明，門靜脈的海綿狀樣變一般發生于急性 PVT 后的 6～12 d[16]，這些海綿狀血管導致 50%～90% 的患者出現膽汁淤積，但只有 6%～25% 造成膽道梗阻[17]。然而，在肝硬變的 PVT 病例中，Sogaard 等[18]發現，慢性 PVT 在臨床表現上與急性 PVT 并無顯著性差異。因此，在臨床上處理 PVT 患者時，不能僅僅根據臨床表現來進行診治，還應開展 CT 等影像學檢查，因其具有確診的重要作用。我們知道，PVT 可以通過增加門靜脈壓力來干擾肝臟的血流，同時會導致肝臟損傷及纖維化。因此，PVT 可促進肝功能失代償并增加并發癥發生的可能性。
目前國內外對于 PVT 的栓塞程度并無一個統一的分類方法，Yerdel 等[19]提出的 PVT 4 級分類法較為常用：Ⅰ級累及門靜脈，輕微累及腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA），阻塞直徑<50%；Ⅱ級累及門靜脈，輕微累及 SMA，阻塞直徑>50%；Ⅲ級完全阻塞門靜脈，伴近端 SMA 血栓，遠端通暢；Ⅳ級門靜脈以及 SMA 全程完全阻塞。
2 PVT 的發病機制
2.1 血流動力學改變及血管內皮損傷
肝硬變患者因門靜脈高壓的影響，導致門靜脈血流速度降低，肝內阻力增加，從而引起門靜脈血流瘀滯。研究[20]顯示，門靜脈流速降低（<15 cm/s）是影響 PVT 發生的獨立因素。一些外科手術治療如脾切除術，或者血管炎性改變，導致凝血機制激活，從而引起血栓形成。目前對于脾切除術后 PVT 的研究較多，但其機制和風險因素仍存在爭議，其中 PLT 計數、高血脂、年齡、術后肝功能、門靜脈直徑、門靜脈壓下降水平、脾臟大小、脾靜脈直徑、手術操作及術式、氣腹狀態、血管內皮損傷等均被視為 PVT 的相關危險因素。
2.2 凝血功能異常
肝硬變患者的凝血功能異常，因此有出血傾向，但有研究者[21]卻認為，正常人的凝血系統是處于一個動態平衡狀態的，當出現肝硬變時會引起促凝因子和抗凝因子合成同時降低，仍表現為促凝和抗凝的動態平衡，在一定因素影響下將會引起促凝因子Ⅷ因子及血管性血友病因子（vWF）明顯增加，而抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C 和蛋白 S 缺乏，達到高凝狀態。有研究者[7]認為，血小板數量的變化也是 PVT 的重要危險因素。但有研究[3, 22]表明，血小板的功能異常往往比血小板數量增加更易引起 PVT。血小板 P-選擇性素（CD62p）是反映血小板活性及功能狀態的指標，在脾功能亢進時處于一個高表達狀態[21]。因此，對于肝硬變患者，我們首先考慮其處于一個動態平衡的凝血系統，再考慮到某些促凝因子的增加、抗凝因子的減少及血小板功能的高表達而導致的整個血液系統處于一個高凝狀態，這時應該給予適當的抗凝治療，才能減少 PVT 的發生。
3 肝硬變 PVT 的抗凝治療現狀
3.1 抗凝治療 PVT 的爭議性問題
截至目前（2019 年）為止，關于肝硬變合并 PVT 的患者是否行抗凝治療的相關研究較多，但其意見卻不統一。大多數的研究者還是認為，肝硬變合并 PVT 的抗凝治療是有效的和安全的[23-25]。有研究[23-24]表明，進行抗凝治療不僅能夠有效地改善肝功能和降低病死率，并且并不會增加患者出血的風險。門靜脈再通是肝硬變合并 PVT 患者行抗凝治療的最終目的。研究者[24-25]發現，抗凝治療組相對于對照組能獲得更高的門靜脈再通率，且 30%～50% 的門靜脈部分性血栓有自發性溶解的可能。對于是否冒致命性出血的風險行抗凝治療，在臨床上很多醫師都無法抉擇，這使肝硬變患者接受抗凝治療充滿爭議性。因此，對于如何評估抗凝的風險、患者的獲益及抗凝方案方面均存在一定的爭議，治療時我們應該綜合考慮患者的血栓狀態、肝功能狀態、血栓對門靜脈壓的影響、出血風險等。
3.2 抗凝治療的適應證
PVT 治療的主要目標是恢復門靜脈血流并防止血栓擴張。在決定是否抗凝前，我們需要綜合考慮以下情況：血栓是屬于急性還是慢性，血栓的閉塞程度和累及范圍，患者目前肝功能及凝血情況，評估出血風險以及患者是否準備進行肝移植。2017 年 Billroth Ⅲ關于門靜脈高壓的管理和治療的共識[26]指出：對進展到腸系膜靜脈、脾靜脈或有腸出血癥狀的肝硬變合并急性 PVT 及所有等待肝移植患者，應該進行抗凝治療。在 Baveno Ⅵ共識中[27]補充了慢性血栓抗凝治療的指征：凡是具有潛在的血栓前狀態、再發血栓及腸缺血者均應抗凝治療，但在抗凝治療前應預防門靜脈高壓性出血。急性血栓系指門靜脈中血栓栓子突然形成，一般血栓形成時間<60 d，主要表現為急性腹痛等腹部癥狀，不具有特異性。慢性血栓系指血栓形成時間>60 d，表現為門靜脈高壓癥。歐洲肝病學會（EASL）2015[28]和 2018[29]肝臟血管疾病和失代償期肝硬變患者的治療指南指出，對于胃腸道出血的充分預防，必須考慮抗 PVT 的治療。2009 年，在肝硬變患者的抗凝治療方面，DeLeve 等[30]建議，不論是否存在肝硬變，至少有 3 個月的抗凝劑用于治療 PVT。
3.3 抗凝時機及持續時間
目前并沒有明確的指南來指導抗凝時機及持續時間，但是大部分的研究者建議早期抗凝，甚至預防性抗凝[23-25, 30-31]。Delgado 等[31]進行的 1 項回顧性分析發現，抗凝時間越早門靜脈再通率越高。血栓第 1 周內開始抗凝治療的患者的完全再通率達 65% 以上，第 2 周開始抗凝治療患者的再通率下降至 30%。Maruyama 等[20]的前瞻性研究發現，在血栓診斷后 14 d 內進行抗凝治療效果最好，再通率可達 70%；在診斷后 6 個月內進行抗凝治療，再通率為 35%；當血栓診斷超過 6 個月后，血栓難以再通，對于肝硬變 PVT 患者的抗凝治療應至少持續 3～6 個月；對于伴有腸系膜上靜脈血栓、既往腸出血及等待肝移植患者建議長期行抗凝治療，PVT 消失后應繼續數月的抗凝治療；對于等待肝移植的患者需延長抗凝治療時間，直至移植。住院期間南昌大學第二附屬醫院一般選用低分子肝素（LMWH）進行抗凝治療，出院后口服利伐沙班，一般療程為 3～6 個月，定期門診隨診，若病情惡化可考慮外科干預。
3.4 抗凝藥物的選擇
目前抗凝藥物較多，但其機制各不相同，有間接Ⅱ因子抑制劑（包括普通肝素和 LMWH）、維生素 K 拮抗劑（華法林）、直接Ⅱ因子抑制劑（阿加曲班）、口服直接Ⅹa 因子抑制劑（利伐沙班）、間接Ⅹa 因子抑制劑（磺達肝癸）、新型口服Ⅱ因子抑制劑（達比加群）等。
3.4.1 LMWH
LMWH 具有生物利用度高、抗栓作用強、出血不良反應少、無需實驗室監測國際標準化比值（INR）等優勢，因此臨床上應用廣泛。LMWH 主要在肝臟內經肝素酶分解代謝，由腎臟排出，半衰期僅為 1 h，不會影響全身凝血系統，因此采用 LMWH 治療門靜脈血栓是有效和安全的。運用 LMWH 抗凝的注意事項有：① 用量一般根據患者體質量來計算，一般選擇 200 U/kg（1 次/d）或 100 U/kg（2 次/d）[30]，但對于合并腹水的患者，因無法計算其真正體質量，建議減量，合并腎功能不全者也需減量使用。② 研究[32-33]顯示，LMWH 在肝硬變患者中的抗凝作用較正常人更強，與肝功能密切相關，因此，肝硬變患者本身也應該減量使用。研究[31]表明，抗Ⅹa 因子活性并不能反映患者的凝血情況。Loffredo 及其同事[34]發現，60% 的肝硬變患者 ［終末期疾病模型（MELD）評分：12.8±3.8］、急性/亞急性血栓患者，以及脾腫瘤血栓發展至腸系膜血栓者用 LMWH 治療，在抗凝治療 6.8 個月（范圍：1～56 個月）后實現部分或完全再通。LMWH 具有劑量與體質量成正比的優點，對凝血試驗檢查結果無影響。因此，患者出院后的抗凝治療很容易，且不需要監測。然而，因為要每天重復皮下注射，因此使用起來比較麻煩。
3.4.2 華法林
華法林屬于維生素 K 拮抗劑，主要通過抑制凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）來發揮抗凝療效，對于肝硬變患者的抗凝治療一般從 2.5 mg/d 開始，維持 INR 為 2～3，患者需定期復查凝血功能，根據其范圍調整用量。華法林口服給藥過量后可使用維生素 K 或血漿等來逆轉，安全性得到提高。Hugenholtz 等[35]在肝硬變門靜脈血栓形成患者中使用華法林抗凝，4 個治療期后，抗凝組的 14 例中有 11 例實現再通，未抗凝組的 14 例中僅 5 例再通，差異具有明顯的統計學意義。然而，肝硬變患者因病情原因也會導致 INR 延長，并且在出院隨訪過程中并不能保證患者于同一家醫院行 INR 檢查，從而存在誤差，因此僅 INR 可能并不能反映其抗凝療效，故 INR 在肝硬變患者中用于抗凝治療監測是存在局限的[36]。研究[30]顯示，凝血酶生成試驗和血栓彈力圖可更好監測華法林的抗凝療效。華法林用于抗凝治療期間需密切觀察患者的 INR 值，并根據 INR 值來調整劑量進行個體治療。部分患者的依從性較差，給治療帶來很大的干擾，同時部分患者用藥前 INR 值已升高，使用該值或許并不可靠，很大可能有出血的風險。
3.4.3 利伐沙班
利伐沙班是一種Ⅹa 因子抑制劑，按固定劑量給藥，生物利用度高，起效迅速，無需監測凝血功能，相比其他抗凝藥具有明顯的優勢，但其價格較高。推薦用量為口服 10 mg，1 次/d，1 個療程需服用 5 周。因其主要通過腎臟代謝，故對于腎功能不全者慎重用藥。同時對于重度肝損害患者，考慮利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險，因此對于 Child-Pugh 評分為C 級以上的患者是禁忌。有研究[37]顯示，利伐沙班的安全性和華法林及 LMWH 較一致，并不增加出血風險。南昌大學第二附屬醫院對于 PVT 患者住院期間使用 LMWH 抗凝，出院后改用口服利伐沙班，并未出現明顯并發癥。
3.4.4 新型口服抗凝劑（DOAC）
該類藥物是作用于凝血過程中的特殊靶點，但其在臨床上并無大量佐證來闡述其適應證及臨床療效，且在目前的研究中剔除了肝損害患者，因此筆者認為，此藥物并不適合運用于 PVT 的抗凝治療。
3.5 肝硬變 PVT 的預防
有學者[38-39]根據動物實驗，發現Ⅹa因子和Ⅱ因子與肝纖維化有關，通過抑制這些因子可以延緩肝硬變進程。相關研究者[40]對預防性抗凝治療的安全性和有效性進行了研究，70 例肝硬變患者被隨機分為治療組（依諾肝素 4 000 U/d，48 周）和非治療組。結果抗凝治療組的 PVT 發生率、肝功能失代償發生率和病死率均明顯低于非治療組，差異具有統計學意義（P<0.05），且無治療相關的出血并發癥發生。由于肝硬變門靜脈高壓行脾切除患者的 PVT 發生率較高，且癥狀不明顯，使得漏診率較高，然其發生率較高且后果較重，因此預防治療是非常必要的。
3.6 肝硬變 PVT 治療的風險
對于未行脾切除聯合賁門周圍血管離斷術的患者，目前抗凝治療最大的風險就是食管胃底靜脈曲張破裂出血（EVB），門靜脈壓力增加是致 EVB 的主要決定因素，而肝病引起的凝血功能異常或抗凝治療在靜脈曲張出血中的作用不大。有效的抗凝治療可以使門靜脈再通，降低門靜脈壓力，從而減少曲張靜脈出血風險，這在既往的研究中已經得到證實[20, 31, 33-34]。Basili 等[5]的研究顯示，19 例患者平均接受華法林治療 8.1 個月，只有 1 例患者出現出血情況，且出血經過內鏡套扎得到控制。
3.7 脾切除術后 PVT 的抗凝治療進展
研究[20]表明，脾切除后出現 PVT 的發生率為 9.79%～47.87%，患者往往因癥狀不明顯而錯過了最佳的治療機會。對于該類患者，除了要在圍手術期做好預防血栓的治療外，術后應復查門靜脈彩超或 CT 檢查，及早地發現血栓并給予相關的治療措施。北京佑安醫院使用的抗凝預防方案是：術后第 1 天使用 LMWH，同時服用華法林、阿司匹林等抗凝藥物，維持 INR 在 1.25～1.50[41]。部分醫院根據患者術后血液檢查結果來制定方案，當 PLT>300×109/L，APTT 超過正常值 2 倍時開始口服阿司匹林和靜脈右旋糖酐直至指標恢復正常范圍[42]。還有學者[43]根據引流管中未見血性液體即開始皮下注射 LMWH 預防血栓。南昌大學第二附屬醫院一般是術后第 1 天開始每天 1 次皮下注射 LMWH12 500 U，持續 1 周，經過近幾年的觀察，發現此種方案是安全有效的。對于脾切除患者，筆者建議早期抗凝，因手術對血管的損傷、氣腹狀態及術后血流動力學的改變將大大增加 PVT 的形成風險。早期的抗凝治療有利于預防 PVT 的形成，大大減少患者的預后風險。
3.8 溶栓方式選擇
現在對 PVT 的處理方案包括藥物、介入及手術 3 種治療方式，其最終目標是實現血管再通，進而防止血栓的進一步惡化。筆者觀點是應以藥物抗凝為主，但遺憾的是，現在并無明確的指南來指導抗凝用藥。對一些較大且已經機化的血栓，介入治療是比較好的選擇，現在臨床上有經 SMA、經頸靜脈、經皮肝穿刺等方式溶栓。對于介入治療目前存在較大爭議。有學者[44]認為：介入治療效果并不比抗凝治療好，且并發癥發生率及病死率明顯高于抗凝治療。當患者突然腹痛難忍并出現休克癥狀時我們應考慮是否有缺血性腸壞死，早期手術是其唯一治療方案，我們應切除壞死腸段并取出血栓。
4 肝硬變合并 PVT 抗凝治療的結論及展望
盡管對于肝硬變患者是否治療 PVT 尚未達成一致意見，但以下情況可考慮抗凝治療：① 準備肝移植患者：② 準備侵入性手術；③ 腸系膜上靜脈血栓患者；④ 出現肝功能失代償的急性癥狀（無論是否有部分或完全 PVT）；⑤ 患有血栓形成傾向。然而，應該努力在開始抗凝之前識別并去除可引起出血的且可改變的危險因素，例如對于存在食管或胃靜脈曲張的患者筆者不建議抗凝治療。此外對于無癥狀 PVT 的患者，考慮到即使在沒有抗凝的情況下，部分患者可自發消退[45]，對于此類患者在排除上述抗凝指征的情況下筆者也不建議抗凝治療。然而，有研究[46]報道，自發性再通后復發性 PVT 的發生率為 21.3%～45%。因此，繼續深入調查研究復發 PVT 的危險因素是必要的。
肝硬變 PVT 的抗凝治療是較為棘手的臨床問題之一，其安全性和有效性還有待進一步研究，正因充滿挑戰性，臨床至今（2019 年）仍爭議不斷。今后，需要更多的臨床研究數據來制定規范的抗凝治療方案，因此需要前瞻性大樣本隨機對照試驗研究以明確抗凝治療的安全性及有效性，讓更多肝硬變 PVT 患者得到規范的治療。此外，目前國內有多家醫院在預計開展多中心臨床研究，旨在評估抗凝治療在肝硬變合并門靜脈血栓患者中的安全性和有效性，期待相關研究結果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王文龍負責文章正文寫作及修改，以及部分文獻的收集；羅志強主任對論文進行選題、審查及給予修改意見；歐陽永鵬負責部分文獻的收集；王飛負責文獻的整理歸納；陳博軒負責參考文獻的格式書寫及部分文獻的收集。
門靜脈系統血栓（PVT）形成是肝硬變患者常見的并發癥。根據不同的報道，肝硬變中 PVT 的患病率差異很大，從 0.6% 到 25% 不等[1]，而一般人群為（0.7～1.0）/100 000[2]。PVT 的形成機制是，患者從低凝狀態轉變為獲得性高凝狀態[3]，臨床上其可發展成危及生命的并發癥，如食管/胃靜脈曲張破裂出血或腸梗塞[4]。相關研究[5]表明，肝硬變患者中，超過 90% 的出血事件局限于胃腸道，而其他部位的出血很罕見。越來越多的證據表明，肝硬變可能并發全身和門靜脈循環中的靜脈血栓形成[6]。其危險因素爭論不一，其中 Raparelli 等[7]發現，肝硬變患者血小板增加和凝血功能異常是其危險因素。也有專家[7-10]認為，內毒素血癥可能是導致血栓形成的危險因素，因為細菌脂多糖可能是血小板或凝血系統激活的原因。筆者通過討論肝硬變患者 PVT 的病理生理，總結目前抗凝治療的現狀及展望，旨在為臨床工作者的 PVT 治療提供一定的幫助。
1 PVT 概述
PVT 是發生在門靜脈、脾靜脈、腸系膜上下靜脈或肝內門靜脈分支的一類阻塞性血管性疾病。PVT 在不同肝臟疾病中的患病率不同：研究[11]表明，PVT 在原發性硬化性膽管炎患者中的患病率為 3.6%，在原發性膽汁性肝硬變患者中為 8%，在乙醇性肝硬變及乙型肝炎肝硬變患者中為 16%，而在肝癌患者中可高達 35%。流行病學資料[12]表明，肝硬變患者有較高的血栓形成風險，尤其在失代償期以后，合并肝癌患者的 PVT 風險更高。美國的一項研究[13]表明，代償期肝硬變和失代償期肝硬變患者的靜脈栓塞風險比普通人群分別高 21% 和 39%，其中肝硬變患者的 PVT 發生率高 ［OR=17.1，95% CI 為（11.1，26.4）］，并且發生近端深靜脈血栓和肺栓塞的風險也增加。
肝硬變患者中，急性 PVT 患者的癥狀各異，可能與靜脈血栓形成、基礎門靜脈高壓和肝病的累積效應有關。有 40%～80% 的肝硬變合并 PVT 患者出現腹水、出血或門靜脈高壓性胃病，這些患者中又有 2%～12% 發生了腸梗塞[14]。肝功能失代償也屬于 PVT 的并發癥，且很可能是晚期肝病的一個標志[4]。肝性腦病也比較常見，發生率為 10%～25%[15]。
慢性 PVT 常繼發于急性 PVT，最終形成側支循環（稱為海綿狀樣變）。有研究表明，門靜脈的海綿狀樣變一般發生于急性 PVT 后的 6～12 d[16]，這些海綿狀血管導致 50%～90% 的患者出現膽汁淤積，但只有 6%～25% 造成膽道梗阻[17]。然而，在肝硬變的 PVT 病例中，Sogaard 等[18]發現，慢性 PVT 在臨床表現上與急性 PVT 并無顯著性差異。因此，在臨床上處理 PVT 患者時，不能僅僅根據臨床表現來進行診治，還應開展 CT 等影像學檢查，因其具有確診的重要作用。我們知道，PVT 可以通過增加門靜脈壓力來干擾肝臟的血流，同時會導致肝臟損傷及纖維化。因此，PVT 可促進肝功能失代償并增加并發癥發生的可能性。
目前國內外對于 PVT 的栓塞程度并無一個統一的分類方法，Yerdel 等[19]提出的 PVT 4 級分類法較為常用：Ⅰ級累及門靜脈，輕微累及腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA），阻塞直徑<50%；Ⅱ級累及門靜脈，輕微累及 SMA，阻塞直徑>50%；Ⅲ級完全阻塞門靜脈，伴近端 SMA 血栓，遠端通暢；Ⅳ級門靜脈以及 SMA 全程完全阻塞。
2 PVT 的發病機制
2.1 血流動力學改變及血管內皮損傷
肝硬變患者因門靜脈高壓的影響，導致門靜脈血流速度降低，肝內阻力增加，從而引起門靜脈血流瘀滯。研究[20]顯示，門靜脈流速降低（<15 cm/s）是影響 PVT 發生的獨立因素。一些外科手術治療如脾切除術，或者血管炎性改變，導致凝血機制激活，從而引起血栓形成。目前對于脾切除術后 PVT 的研究較多，但其機制和風險因素仍存在爭議，其中 PLT 計數、高血脂、年齡、術后肝功能、門靜脈直徑、門靜脈壓下降水平、脾臟大小、脾靜脈直徑、手術操作及術式、氣腹狀態、血管內皮損傷等均被視為 PVT 的相關危險因素。
2.2 凝血功能異常
肝硬變患者的凝血功能異常，因此有出血傾向，但有研究者[21]卻認為，正常人的凝血系統是處于一個動態平衡狀態的，當出現肝硬變時會引起促凝因子和抗凝因子合成同時降低，仍表現為促凝和抗凝的動態平衡，在一定因素影響下將會引起促凝因子Ⅷ因子及血管性血友病因子（vWF）明顯增加，而抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C 和蛋白 S 缺乏，達到高凝狀態。有研究者[7]認為，血小板數量的變化也是 PVT 的重要危險因素。但有研究[3, 22]表明，血小板的功能異常往往比血小板數量增加更易引起 PVT。血小板 P-選擇性素（CD62p）是反映血小板活性及功能狀態的指標，在脾功能亢進時處于一個高表達狀態[21]。因此，對于肝硬變患者，我們首先考慮其處于一個動態平衡的凝血系統，再考慮到某些促凝因子的增加、抗凝因子的減少及血小板功能的高表達而導致的整個血液系統處于一個高凝狀態，這時應該給予適當的抗凝治療，才能減少 PVT 的發生。
3 肝硬變 PVT 的抗凝治療現狀
3.1 抗凝治療 PVT 的爭議性問題
截至目前（2019 年）為止，關于肝硬變合并 PVT 的患者是否行抗凝治療的相關研究較多，但其意見卻不統一。大多數的研究者還是認為，肝硬變合并 PVT 的抗凝治療是有效的和安全的[23-25]。有研究[23-24]表明，進行抗凝治療不僅能夠有效地改善肝功能和降低病死率，并且并不會增加患者出血的風險。門靜脈再通是肝硬變合并 PVT 患者行抗凝治療的最終目的。研究者[24-25]發現，抗凝治療組相對于對照組能獲得更高的門靜脈再通率，且 30%～50% 的門靜脈部分性血栓有自發性溶解的可能。對于是否冒致命性出血的風險行抗凝治療，在臨床上很多醫師都無法抉擇，這使肝硬變患者接受抗凝治療充滿爭議性。因此，對于如何評估抗凝的風險、患者的獲益及抗凝方案方面均存在一定的爭議，治療時我們應該綜合考慮患者的血栓狀態、肝功能狀態、血栓對門靜脈壓的影響、出血風險等。
3.2 抗凝治療的適應證
PVT 治療的主要目標是恢復門靜脈血流并防止血栓擴張。在決定是否抗凝前，我們需要綜合考慮以下情況：血栓是屬于急性還是慢性，血栓的閉塞程度和累及范圍，患者目前肝功能及凝血情況，評估出血風險以及患者是否準備進行肝移植。2017 年 Billroth Ⅲ關于門靜脈高壓的管理和治療的共識[26]指出：對進展到腸系膜靜脈、脾靜脈或有腸出血癥狀的肝硬變合并急性 PVT 及所有等待肝移植患者，應該進行抗凝治療。在 Baveno Ⅵ共識中[27]補充了慢性血栓抗凝治療的指征：凡是具有潛在的血栓前狀態、再發血栓及腸缺血者均應抗凝治療，但在抗凝治療前應預防門靜脈高壓性出血。急性血栓系指門靜脈中血栓栓子突然形成，一般血栓形成時間<60 d，主要表現為急性腹痛等腹部癥狀，不具有特異性。慢性血栓系指血栓形成時間>60 d，表現為門靜脈高壓癥。歐洲肝病學會（EASL）2015[28]和 2018[29]肝臟血管疾病和失代償期肝硬變患者的治療指南指出，對于胃腸道出血的充分預防，必須考慮抗 PVT 的治療。2009 年，在肝硬變患者的抗凝治療方面，DeLeve 等[30]建議，不論是否存在肝硬變，至少有 3 個月的抗凝劑用于治療 PVT。
3.3 抗凝時機及持續時間
目前并沒有明確的指南來指導抗凝時機及持續時間，但是大部分的研究者建議早期抗凝，甚至預防性抗凝[23-25, 30-31]。Delgado 等[31]進行的 1 項回顧性分析發現，抗凝時間越早門靜脈再通率越高。血栓第 1 周內開始抗凝治療的患者的完全再通率達 65% 以上，第 2 周開始抗凝治療患者的再通率下降至 30%。Maruyama 等[20]的前瞻性研究發現，在血栓診斷后 14 d 內進行抗凝治療效果最好，再通率可達 70%；在診斷后 6 個月內進行抗凝治療，再通率為 35%；當血栓診斷超過 6 個月后，血栓難以再通，對于肝硬變 PVT 患者的抗凝治療應至少持續 3～6 個月；對于伴有腸系膜上靜脈血栓、既往腸出血及等待肝移植患者建議長期行抗凝治療，PVT 消失后應繼續數月的抗凝治療；對于等待肝移植的患者需延長抗凝治療時間，直至移植。住院期間南昌大學第二附屬醫院一般選用低分子肝素（LMWH）進行抗凝治療，出院后口服利伐沙班，一般療程為 3～6 個月，定期門診隨診，若病情惡化可考慮外科干預。
3.4 抗凝藥物的選擇
目前抗凝藥物較多，但其機制各不相同，有間接Ⅱ因子抑制劑（包括普通肝素和 LMWH）、維生素 K 拮抗劑（華法林）、直接Ⅱ因子抑制劑（阿加曲班）、口服直接Ⅹa 因子抑制劑（利伐沙班）、間接Ⅹa 因子抑制劑（磺達肝癸）、新型口服Ⅱ因子抑制劑（達比加群）等。
3.4.1 LMWH
LMWH 具有生物利用度高、抗栓作用強、出血不良反應少、無需實驗室監測國際標準化比值（INR）等優勢，因此臨床上應用廣泛。LMWH 主要在肝臟內經肝素酶分解代謝，由腎臟排出，半衰期僅為 1 h，不會影響全身凝血系統，因此采用 LMWH 治療門靜脈血栓是有效和安全的。運用 LMWH 抗凝的注意事項有：① 用量一般根據患者體質量來計算，一般選擇 200 U/kg（1 次/d）或 100 U/kg（2 次/d）[30]，但對于合并腹水的患者，因無法計算其真正體質量，建議減量，合并腎功能不全者也需減量使用。② 研究[32-33]顯示，LMWH 在肝硬變患者中的抗凝作用較正常人更強，與肝功能密切相關，因此，肝硬變患者本身也應該減量使用。研究[31]表明，抗Ⅹa 因子活性并不能反映患者的凝血情況。Loffredo 及其同事[34]發現，60% 的肝硬變患者 ［終末期疾病模型（MELD）評分：12.8±3.8］、急性/亞急性血栓患者，以及脾腫瘤血栓發展至腸系膜血栓者用 LMWH 治療，在抗凝治療 6.8 個月（范圍：1～56 個月）后實現部分或完全再通。LMWH 具有劑量與體質量成正比的優點，對凝血試驗檢查結果無影響。因此，患者出院后的抗凝治療很容易，且不需要監測。然而，因為要每天重復皮下注射，因此使用起來比較麻煩。
3.4.2 華法林
華法林屬于維生素 K 拮抗劑，主要通過抑制凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）來發揮抗凝療效，對于肝硬變患者的抗凝治療一般從 2.5 mg/d 開始，維持 INR 為 2～3，患者需定期復查凝血功能，根據其范圍調整用量。華法林口服給藥過量后可使用維生素 K 或血漿等來逆轉，安全性得到提高。Hugenholtz 等[35]在肝硬變門靜脈血栓形成患者中使用華法林抗凝，4 個治療期后，抗凝組的 14 例中有 11 例實現再通，未抗凝組的 14 例中僅 5 例再通，差異具有明顯的統計學意義。然而，肝硬變患者因病情原因也會導致 INR 延長，并且在出院隨訪過程中并不能保證患者于同一家醫院行 INR 檢查，從而存在誤差，因此僅 INR 可能并不能反映其抗凝療效，故 INR 在肝硬變患者中用于抗凝治療監測是存在局限的[36]。研究[30]顯示，凝血酶生成試驗和血栓彈力圖可更好監測華法林的抗凝療效。華法林用于抗凝治療期間需密切觀察患者的 INR 值，并根據 INR 值來調整劑量進行個體治療。部分患者的依從性較差，給治療帶來很大的干擾，同時部分患者用藥前 INR 值已升高，使用該值或許并不可靠，很大可能有出血的風險。
3.4.3 利伐沙班
利伐沙班是一種Ⅹa 因子抑制劑，按固定劑量給藥，生物利用度高，起效迅速，無需監測凝血功能，相比其他抗凝藥具有明顯的優勢，但其價格較高。推薦用量為口服 10 mg，1 次/d，1 個療程需服用 5 周。因其主要通過腎臟代謝，故對于腎功能不全者慎重用藥。同時對于重度肝損害患者，考慮利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險，因此對于 Child-Pugh 評分為C 級以上的患者是禁忌。有研究[37]顯示，利伐沙班的安全性和華法林及 LMWH 較一致，并不增加出血風險。南昌大學第二附屬醫院對于 PVT 患者住院期間使用 LMWH 抗凝，出院后改用口服利伐沙班，并未出現明顯并發癥。
3.4.4 新型口服抗凝劑（DOAC）
該類藥物是作用于凝血過程中的特殊靶點，但其在臨床上并無大量佐證來闡述其適應證及臨床療效，且在目前的研究中剔除了肝損害患者，因此筆者認為，此藥物并不適合運用于 PVT 的抗凝治療。
3.5 肝硬變 PVT 的預防
有學者[38-39]根據動物實驗，發現Ⅹa因子和Ⅱ因子與肝纖維化有關，通過抑制這些因子可以延緩肝硬變進程。相關研究者[40]對預防性抗凝治療的安全性和有效性進行了研究，70 例肝硬變患者被隨機分為治療組（依諾肝素 4 000 U/d，48 周）和非治療組。結果抗凝治療組的 PVT 發生率、肝功能失代償發生率和病死率均明顯低于非治療組，差異具有統計學意義（P<0.05），且無治療相關的出血并發癥發生。由于肝硬變門靜脈高壓行脾切除患者的 PVT 發生率較高，且癥狀不明顯，使得漏診率較高，然其發生率較高且后果較重，因此預防治療是非常必要的。
3.6 肝硬變 PVT 治療的風險
對于未行脾切除聯合賁門周圍血管離斷術的患者，目前抗凝治療最大的風險就是食管胃底靜脈曲張破裂出血（EVB），門靜脈壓力增加是致 EVB 的主要決定因素，而肝病引起的凝血功能異常或抗凝治療在靜脈曲張出血中的作用不大。有效的抗凝治療可以使門靜脈再通，降低門靜脈壓力，從而減少曲張靜脈出血風險，這在既往的研究中已經得到證實[20, 31, 33-34]。Basili 等[5]的研究顯示，19 例患者平均接受華法林治療 8.1 個月，只有 1 例患者出現出血情況，且出血經過內鏡套扎得到控制。
3.7 脾切除術后 PVT 的抗凝治療進展
研究[20]表明，脾切除后出現 PVT 的發生率為 9.79%～47.87%，患者往往因癥狀不明顯而錯過了最佳的治療機會。對于該類患者，除了要在圍手術期做好預防血栓的治療外，術后應復查門靜脈彩超或 CT 檢查，及早地發現血栓并給予相關的治療措施。北京佑安醫院使用的抗凝預防方案是：術后第 1 天使用 LMWH，同時服用華法林、阿司匹林等抗凝藥物，維持 INR 在 1.25～1.50[41]。部分醫院根據患者術后血液檢查結果來制定方案，當 PLT>300×109/L，APTT 超過正常值 2 倍時開始口服阿司匹林和靜脈右旋糖酐直至指標恢復正常范圍[42]。還有學者[43]根據引流管中未見血性液體即開始皮下注射 LMWH 預防血栓。南昌大學第二附屬醫院一般是術后第 1 天開始每天 1 次皮下注射 LMWH12 500 U，持續 1 周，經過近幾年的觀察，發現此種方案是安全有效的。對于脾切除患者，筆者建議早期抗凝，因手術對血管的損傷、氣腹狀態及術后血流動力學的改變將大大增加 PVT 的形成風險。早期的抗凝治療有利于預防 PVT 的形成，大大減少患者的預后風險。
3.8 溶栓方式選擇
現在對 PVT 的處理方案包括藥物、介入及手術 3 種治療方式，其最終目標是實現血管再通，進而防止血栓的進一步惡化。筆者觀點是應以藥物抗凝為主，但遺憾的是，現在并無明確的指南來指導抗凝用藥。對一些較大且已經機化的血栓，介入治療是比較好的選擇，現在臨床上有經 SMA、經頸靜脈、經皮肝穿刺等方式溶栓。對于介入治療目前存在較大爭議。有學者[44]認為：介入治療效果并不比抗凝治療好，且并發癥發生率及病死率明顯高于抗凝治療。當患者突然腹痛難忍并出現休克癥狀時我們應考慮是否有缺血性腸壞死，早期手術是其唯一治療方案，我們應切除壞死腸段并取出血栓。
4 肝硬變合并 PVT 抗凝治療的結論及展望
盡管對于肝硬變患者是否治療 PVT 尚未達成一致意見，但以下情況可考慮抗凝治療：① 準備肝移植患者：② 準備侵入性手術；③ 腸系膜上靜脈血栓患者；④ 出現肝功能失代償的急性癥狀（無論是否有部分或完全 PVT）；⑤ 患有血栓形成傾向。然而，應該努力在開始抗凝之前識別并去除可引起出血的且可改變的危險因素，例如對于存在食管或胃靜脈曲張的患者筆者不建議抗凝治療。此外對于無癥狀 PVT 的患者，考慮到即使在沒有抗凝的情況下，部分患者可自發消退[45]，對于此類患者在排除上述抗凝指征的情況下筆者也不建議抗凝治療。然而，有研究[46]報道，自發性再通后復發性 PVT 的發生率為 21.3%～45%。因此，繼續深入調查研究復發 PVT 的危險因素是必要的。
肝硬變 PVT 的抗凝治療是較為棘手的臨床問題之一，其安全性和有效性還有待進一步研究，正因充滿挑戰性，臨床至今（2019 年）仍爭議不斷。今后，需要更多的臨床研究數據來制定規范的抗凝治療方案，因此需要前瞻性大樣本隨機對照試驗研究以明確抗凝治療的安全性及有效性，讓更多肝硬變 PVT 患者得到規范的治療。此外，目前國內有多家醫院在預計開展多中心臨床研究，旨在評估抗凝治療在肝硬變合并門靜脈血栓患者中的安全性和有效性，期待相關研究結果。
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