引用本文： 李娜, 李巖松, 程波, 袁偉, 王強, 李爽. 腸神經膠質細胞在腸道運動功能障礙中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(3): 363-367. doi: 10.7507/1007-9424.201907102 復制
術后腸麻痹、先天性巨結腸癥、慢傳輸型便秘、炎癥性腸病、糖尿病等疾病均存在不同程度的腸道運動功能障礙，對患者生活質量或生存造成不良影響，其中腸神經系統的損傷與其發生相關，但其具體機制尚未明確。腸神經系統的重要組成部分腸神經膠質細胞（enteric glial cells，EGCs）在其中的作用越來越受到重視[1]。EGCs 參與多種腸道疾病的病理生理過程，在維持腸道黏膜屏障功能[2-3]、內分泌功能、免疫反應等過程中發揮重要作用[4-6]。越來越多的研究[7-8]顯示，EGCs 在腸道動力的調節中同樣發揮著重要作用。EGCs 位于腸壁的黏膜層、黏膜下神經叢、肌間神經叢和肌層[8]，肌間神經叢的 EGCs 與動力的調節關系密切，與星形膠質細胞相似，EGCs 可分泌多種神經營養因子促進腸神經系統的生長、發育并維持腸神經元正常生理功能，在病理條件的刺激下也可出現反應性改變增強對神經元的保護作用或促進神經元死亡；此外，EGCs 還表達多種受體及通道，對腸神經元來源的信號做出應答，通過細胞內 Ca2+ 水平的變化及縫隙連接蛋白 43（connexin-43，Cx43）通道影響腸動力。筆者現就 EGCs 在腸道運動功能障礙性疾病中的變化及其調節腸動力可能的分子機制作一綜述。
1 EGCs 及其分布、特征蛋白及功能
腸道的神經支配包括外部神經和內部神經，外部神經包括交感和副交感神經，內部神經為腸神經系統[9]。腸神經系統被認為是自主神經系統的第三條分支，可與外部神經支配相互協調，也可自主調控基本腸道功能如腸道運動、黏膜的分泌、吸收等[8, 10]，在這個局部神經回路中，除神經元外，還有大量的 EGCs 參與，在肌間神經叢中 EGCs 數量是神經元的 6～7 倍[11]。EGCs 與中樞神經系統的星形膠質細胞非常相似，它們都包裹神經元的胞體及軸突，并將突起伸入到腸壁黏膜層[9]。
EGCs 根據其形態和所在位置的不同，其可以分為 4 種細胞亞型：Ⅰ 型，呈星形位于神經節內；Ⅱ 型，更為細長跨神經節分布；Ⅲ 型，位于黏膜層；Ⅳ 型，位于平滑肌內。不同亞型 EGCs 的具體功能尚未明確，但推測不同類型的 EGCs 可能具有功能多樣性和可塑性[12]。
EGCs 也具有與星形膠質細胞相似的特異性標志物，包括膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、S100B 蛋白質及 Sox8/9/10。
關于 EGCs 的功能，以往認為其主要對腸道神經系統起骨架支撐作用，分泌膠質細胞源性神經營養因子（glial-derived neurotrophic factor，GDNF）、S-亞硝基谷胱甘肽（S-nitrosoglutathione，GSNO）等營養和保護神經元[13-14]，并在腸道功能穩態的維持中發揮重要作用[1, 8]。近年來研究[8]表明，EGCs 異常可導致胃腸道功能紊亂，并且可與腸神經元相互作用或直接參與腸動力的調控。
2 EGCs 參與腸道動力障礙性疾病的發生、發展
EGCs 對正常腸道運動功能的維持起重要作用。Aubé等[15]和 Nasser 等[16]研究者利用藥理學方法選擇性毀損 EGCs 或使其代謝靜止，或使用 EGCs 缺乏的轉基因小鼠證實 EGCs 減少后腸道動力明顯減弱，提示 EGCs 參與調控腸道運動的生理過程。
2.1 腸道運動功能障礙性疾病中出現 EGCs 數目改變
多種涉及腸道運動功能障礙的疾病均出現 EGCs 數目或性狀的改變。先天性巨結腸癥患者結腸組織的腸神經節中非成熟的 EGCs 數目明顯增多，且與凋亡的腸神經元毗鄰，這類非成熟的 EGCs 可能損傷神經元進而造成患者的腸動力障礙[17]。糖尿病動物模型發生腸動力障礙，其腸道肌間神經叢 EGCs 內質網擴張，線粒體空泡化[18]；此外，在喂食高脂飼料并隨后出現糖尿病的小鼠中，還伴有 EGCs 的凋亡增多及 microRNA 375 基因的表達增加，小腸 EGCs 的數量先于腸神經元減少[19]。體外研究[20]也證實，高血糖可誘導 EGCs 凋亡、3-磷酸肌醇依賴性激酶-1（PDK1）和 p-Akt 表達降低，而 microRNA 375 表達增加，特異性抑制 microRNA 375 表達可預防高血糖所致的 EGCs 損傷和糖尿病所致的胃腸功能障礙。慢傳輸型便秘患者存在腸神經系統的損傷，其中 EGCs 大量丟失[21]。慢性假性腸梗阻患者首先出現 EGCs 的丟失，其機制可能與視網膜瘤腫瘤抑制基因 1（Rb1）相關，在研究[22]中發現，Rb1 基因敲除小鼠發生腸梗阻及嚴重的結腸動力減弱，而回腸和結腸肌間神經叢中的 EGCs 數量加倍，同時回腸遠端表達誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的部分神經元的體積增大。以上這些研究中 EGCs 數量的變化是如何影響腸道運動的目前尚未明確。然而，可以推測，EGCs 數目異常或性狀改變會明顯損害腸道正常的運動功能。
2.2 腸道運動功能障礙性疾病中出現 EGCs 受體改變
術后腸麻痹的發生與 EGCs 中白細胞介素（IL）-1R 的激活增加相關。Stoffels 等[23]發現，IL-1R 特異性地表達在腸肌間神經叢的 EGCs 中，術后腸麻痹促使內源性 IL-1α 和 IL-1β 水平升高，敲除或阻斷 IL-1R 小鼠術后腸麻痹明顯減輕。刺激體外培養的 EGCs 上的 IL-1R 可增加 IL-6 和單核細胞趨化蛋白 1（MCP-1）的表達，從而刺激免疫細胞的增殖引起局部炎癥反應并加重術后腸麻痹。另外，研究[24-25]顯示，EGCs 還可能通過 iNOS 產生一氧化氮（NO）來促進腸梗阻。
2.3 腸道運動功能障礙性疾病中出現 EGCs 表型改變
EGCs 是一種可塑性極強的細胞，它可以對細胞外的多種分子作出應答，而其中一些分子會促使其發生表型轉化，通過轉化為“反應型的 EGCs 表型”來對腸道炎癥作出反應[26]。各種不同的事件，如炎癥性腸病、感染大腸桿菌、艱難梭菌（或病毒）均能引起 EGCs 的增殖和膠質蛋白如 GFAP、S100B 和 GDNF 的表達改變以及膠質功能的改變[27]。部分研究[28]顯示，在腸道炎癥狀態下，EGCs 還可增加神經營養因子如 GDNF、腦源性神經生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和神經生長因子（nerve growth factor，NGF）的表達發揮保護作用。另有研究[29-30]顯示，EGCs 在對致病菌的應答中轉化為反應性表型[29]，并經歷從 ATP 到 ADP 或腺苷或 UTP 信號嘌呤能轉換[30]，這可能通過改變腸神經元的功能和（或）存活狀態而破壞腸道運動神經反射。推測神經炎癥過程中 EGCs 中的 P2Y1 受體激活，觸發 EGCs 內的 Ca2+ 活動，大量 ATP 通過 EGCs 上的 Cx43 釋放，作用于神經元 P2X7 受體，導致神經元死亡[24]。此外，神經退行性疾病并發的腸動力障礙也伴有 EGCs 的異常。Clairebault 等[31-32]通過評估帕金森病患者結腸活檢組織中 GFAP 的表達和磷酸化水平，表明 EGCs 呈反應性改變；與對照組相比，這些患者的 GFAP 表達明顯升高，絲氨酸 13 區的磷酸化水平明顯降低，提示帕金森病中存在反應性 EGCs 病變。帕金森病患者 EGCs 處于炎癥狀態，可能會影響其正常功能，導致腸神經系統功能障礙并導致便秘。黏附-侵襲性大腸桿菌通過 EGCs 上的 Toll 樣受體（TLRs）和 RAGE-iNOS-NO 信號通路激活 EGCs，使 S100B 釋放增加加強了 NO 的合成，可能在克羅恩病腸動力功能障礙中起重要作用[27]。以上研究結果提示，在不同病理條件下，EGCs 本身并不是同質的，而是表現出顯著的結構、功能和表型的異質性，參與不同腸道功能障礙性疾病的發生及發展。
3 EGCs 影響腸動力的機制
腸道神經反射受腸神經元與 EGCs 之間信號調節的影響[1]。神經節內 EGCs 圍繞著腸道的神經元，并與腸神經系統中的神經回路相互作用，通過表達多種神經遞質[33-34]和腸神經膠質激活物[33, 35-36]的受體感知神經元活動[33-35, 37-38]，從而調節腸動力。此外，EGCs 激活對參與調節腸動力[33]和腸道分泌[6]的腸神經回路有重要影響，直接激活 EGCs 足以驅動腸道神經反射[6, 33, 39]。
3.1 神經遞質參與腸神經元-EGCs 信號傳遞
腸神經系統中多種神經遞質和調節因子參與 EGCs 和腸神經元的相互交流（圖 1）。EGCs 表達腺苷[40]、谷氨酸[41-42]、5-羥色胺（5-HT）[34]、去甲腎上腺素[43]等許多神經遞質的受體。因此，EGCs 可以對腸神經系統內的神經遞質和調節因子作出反應。Boesmans 等[34]利用從人類十二指腸活檢獲得的組織進行 EGCs 培養發現，EGCs 可以被所有初級的快速腸神經遞質、乙酰膽堿、血清素等物質不同程度地激活，提示 EGCs 可能“受神經支配”。Okamoto 等[44]隨即證明結腸肌間神經叢中 5-HT 能神經支配 EGCs，協調腸動力與腸道分泌和血流。研究[33]還表明，肌間神經叢中的 EGCs 也可由膽堿能神經支配。新近研究[45]顯示，GFAP 神經節內 EGCs 還表達功能性毒蕈堿受體（M3 和 M5 受體），提示 EGCs 還可能接受膽堿能神經元調控。
圖1
示 EGCs 調節腸動力機制的模式圖
EGCs 通過表達多種神經遞質和神經膠質激活物的受體感知神經元活動從而影響腸道反射調節腸動力。腸道神經反射受腸神經元與腸膠質細胞之間信號調節的影響，神經元釋放乙酰膽堿（ACh）、5-HT、ATP 等物質，引起 Ca2+ 應答激活膠質細胞，膠質細胞間不產生動作電位，而是利用 Ca2+ 波傳遞來進行細胞間通訊
3.2 嘌呤信號通路介導的腸神經元-EGCs 信號傳遞
嘌呤能信號介導 EGCs 與腸道神經元信號傳遞機制（圖 1）。腸神經元-EGCs 嘌呤能信號可以經神經元 P2X7 受體激動劑 2'-,3'-O-(4-苯甲酰基苯甲酰)-ATP（BzATP）激發，這種激動劑在腸神經元中引起強烈的 Ca2+ 應答，導致胞內 ATP 通過在腸神經元細胞膜上形成半通道的縫隙連接蛋白 pannexin-1 釋放到細胞外。隨后，通過 EGCs 細胞膜上的 eNTPDases 將細胞外 ATP 轉化成 ADP[46]。ADP 激活 EGCs 上的 P2Y1 受體，觸發 Ca2+ 信號，并通過膠質 Cx43 半通道釋放 ATP，ATP 可以反過來通過自分泌或旁分泌的方式增強 EGCs 中 Ca2+ 興奮性[47]，Ca2+ 還可通過縫隙連接與鄰近的 EGCs 發生信息傳遞。
3.3 EGCs 內 Ca2+ 信號的激活引起腸道運動反射
胞質 Ca2+ 信號活化是 EGCs 興奮的標志（圖 1）。與腸神經元相比，EGCs 不產生動作電位，僅出現較大的“被動”電流。Gabella[48]首次發現腸神經元和 EGCs 之間存在“神經-膠質連接”，這種連接表現為 EGCs 通過突觸樣或非突觸樣連接等方式形成軸向輸入，Ca2+ 信號介導的 EGCs 興奮會形成多種神經傳遞方式[49]而參與腸道運動調節。McClain 等[33]采用特效藥物完全激活的設計型受體（designer receptor exclusively activated by designer drugs，DREDD）技術，使用 GFAP∷hM3Dq 轉基因小鼠，由合成的激動劑氯氮平-N-氧化物（CNO）引起 hM3Dq 激活而導致 EGCs 胞質中的 Ca2+ 增加；與對照組相比，CNO 引起離體小鼠結腸肌肉收縮，收縮持續時間和幅度與電刺激引起的收縮相似；河豚毒素可以阻斷 CNO 的這一作用，提示 EGCs 的這種特異性作用是由腸神經元的電活動介導的；此外，GFAP∷hM3Dq 轉基因小鼠體內結腸轉運時間縮短，即腸動力增加。因此，EGCs 的 Ca2+ 信號活化促進結腸收縮，加速腸腔內容物的轉運，表明 EGCs 及其 Ca2+ 信號活化對調節腸動力的調節至關重要。
3.4 Cx43 介導 EGCs-神經元信號傳遞而影響腸道運動反射
Cx43 介導 EGCs-神經元信號傳遞對于調節腸動力非常必要。Cx43 僅表達于小鼠結腸肌間神經叢內的 EGCs 而非神經元。McClain 等[47]研究發現，EGCs 胞內 Ca2+ 信號主要由 Cx43 半通道所介導（圖 1）。Cx43 抑制劑生胃酮和 Gap26 可抑制 EGCs 中 Ca2+ 的反應性擴散能力，從而延緩整個腸道轉運速度。通過特異性消除 EGCs 上的 Cx43 基因干擾細胞間的 Ca2+ 信號傳導，會導致離體制備的結腸段及在體腸道的平滑肌收縮減弱；另外，正常小鼠老齡化會導致腸道中 Cx43 表達失調，隨年齡增長，腸動力減慢與膠質細胞中 Ca2+ 介導的反應減弱及膠質細胞中 Cx43 mRNA 轉錄和蛋白質表達的改變相關。此外，Grubi?i?等[50]發現 EGCs 中突變 Cx43G138R的（其阻礙了縫隙連接，進而增強了半通道 ATP 的釋放）表達會增強腸道蠕動，而 EGCs 中 Cx43 的選擇性敲除會降低小鼠肌間神經叢原位的 ATP 分泌，并抑制小鼠體內結腸轉運的速度。
4 小結與展望
EGCs 在腸神經系統中從其支持性角色逐步轉變為活躍的細胞組分。首先，將 EGCs 與腸道動力的研究從動物模型轉化到人類組織，從單個細胞到完整的手術腸道組織，并深入探究關于膠質細胞如何單獨或在神經膠質網絡中發揮作用，借助臨床樣本為人類生理學研究提供新的視角，并建立反應性膠質細胞與術后腸麻痹、先天性巨結腸癥、慢傳輸型便秘、神經退行性疾病合并的便秘等腸道運動功能障礙性疾病之間的關聯。其次，EGCs 與腸神經元的相互作用涉及多種分子及受體，對這些分子和受體的深入研究可能會對未來腸道運動功能障礙性疾病的治療提供新的靶點。最后，必須指出的是，在中樞神經系統，關于不同刺激下的星形膠質細胞發揮保護作用或神經毒性作用的研究已經較為成熟，那么炎癥刺激 EGCs 活化發生表型轉化，其特征及功能有何變化呢？這些內容的進一步研究對認識病理條件下 EGCs 對腸道動力的調控作用具有重要意義。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李娜負責文獻檢索、閱讀及撰寫文章；李巖松、袁偉、程波負責修改；王強、李爽負責指導論文撰寫及審校。
術后腸麻痹、先天性巨結腸癥、慢傳輸型便秘、炎癥性腸病、糖尿病等疾病均存在不同程度的腸道運動功能障礙，對患者生活質量或生存造成不良影響，其中腸神經系統的損傷與其發生相關，但其具體機制尚未明確。腸神經系統的重要組成部分腸神經膠質細胞（enteric glial cells，EGCs）在其中的作用越來越受到重視[1]。EGCs 參與多種腸道疾病的病理生理過程，在維持腸道黏膜屏障功能[2-3]、內分泌功能、免疫反應等過程中發揮重要作用[4-6]。越來越多的研究[7-8]顯示，EGCs 在腸道動力的調節中同樣發揮著重要作用。EGCs 位于腸壁的黏膜層、黏膜下神經叢、肌間神經叢和肌層[8]，肌間神經叢的 EGCs 與動力的調節關系密切，與星形膠質細胞相似，EGCs 可分泌多種神經營養因子促進腸神經系統的生長、發育并維持腸神經元正常生理功能，在病理條件的刺激下也可出現反應性改變增強對神經元的保護作用或促進神經元死亡；此外，EGCs 還表達多種受體及通道，對腸神經元來源的信號做出應答，通過細胞內 Ca2+ 水平的變化及縫隙連接蛋白 43（connexin-43，Cx43）通道影響腸動力。筆者現就 EGCs 在腸道運動功能障礙性疾病中的變化及其調節腸動力可能的分子機制作一綜述。
1 EGCs 及其分布、特征蛋白及功能
腸道的神經支配包括外部神經和內部神經，外部神經包括交感和副交感神經，內部神經為腸神經系統[9]。腸神經系統被認為是自主神經系統的第三條分支，可與外部神經支配相互協調，也可自主調控基本腸道功能如腸道運動、黏膜的分泌、吸收等[8, 10]，在這個局部神經回路中，除神經元外，還有大量的 EGCs 參與，在肌間神經叢中 EGCs 數量是神經元的 6～7 倍[11]。EGCs 與中樞神經系統的星形膠質細胞非常相似，它們都包裹神經元的胞體及軸突，并將突起伸入到腸壁黏膜層[9]。
EGCs 根據其形態和所在位置的不同，其可以分為 4 種細胞亞型：Ⅰ 型，呈星形位于神經節內；Ⅱ 型，更為細長跨神經節分布；Ⅲ 型，位于黏膜層；Ⅳ 型，位于平滑肌內。不同亞型 EGCs 的具體功能尚未明確，但推測不同類型的 EGCs 可能具有功能多樣性和可塑性[12]。
EGCs 也具有與星形膠質細胞相似的特異性標志物，包括膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、S100B 蛋白質及 Sox8/9/10。
關于 EGCs 的功能，以往認為其主要對腸道神經系統起骨架支撐作用，分泌膠質細胞源性神經營養因子（glial-derived neurotrophic factor，GDNF）、S-亞硝基谷胱甘肽（S-nitrosoglutathione，GSNO）等營養和保護神經元[13-14]，并在腸道功能穩態的維持中發揮重要作用[1, 8]。近年來研究[8]表明，EGCs 異常可導致胃腸道功能紊亂，并且可與腸神經元相互作用或直接參與腸動力的調控。
2 EGCs 參與腸道動力障礙性疾病的發生、發展
EGCs 對正常腸道運動功能的維持起重要作用。Aubé等[15]和 Nasser 等[16]研究者利用藥理學方法選擇性毀損 EGCs 或使其代謝靜止，或使用 EGCs 缺乏的轉基因小鼠證實 EGCs 減少后腸道動力明顯減弱，提示 EGCs 參與調控腸道運動的生理過程。
2.1 腸道運動功能障礙性疾病中出現 EGCs 數目改變
多種涉及腸道運動功能障礙的疾病均出現 EGCs 數目或性狀的改變。先天性巨結腸癥患者結腸組織的腸神經節中非成熟的 EGCs 數目明顯增多，且與凋亡的腸神經元毗鄰，這類非成熟的 EGCs 可能損傷神經元進而造成患者的腸動力障礙[17]。糖尿病動物模型發生腸動力障礙，其腸道肌間神經叢 EGCs 內質網擴張，線粒體空泡化[18]；此外，在喂食高脂飼料并隨后出現糖尿病的小鼠中，還伴有 EGCs 的凋亡增多及 microRNA 375 基因的表達增加，小腸 EGCs 的數量先于腸神經元減少[19]。體外研究[20]也證實，高血糖可誘導 EGCs 凋亡、3-磷酸肌醇依賴性激酶-1（PDK1）和 p-Akt 表達降低，而 microRNA 375 表達增加，特異性抑制 microRNA 375 表達可預防高血糖所致的 EGCs 損傷和糖尿病所致的胃腸功能障礙。慢傳輸型便秘患者存在腸神經系統的損傷，其中 EGCs 大量丟失[21]。慢性假性腸梗阻患者首先出現 EGCs 的丟失，其機制可能與視網膜瘤腫瘤抑制基因 1（Rb1）相關，在研究[22]中發現，Rb1 基因敲除小鼠發生腸梗阻及嚴重的結腸動力減弱，而回腸和結腸肌間神經叢中的 EGCs 數量加倍，同時回腸遠端表達誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的部分神經元的體積增大。以上這些研究中 EGCs 數量的變化是如何影響腸道運動的目前尚未明確。然而，可以推測，EGCs 數目異常或性狀改變會明顯損害腸道正常的運動功能。
2.2 腸道運動功能障礙性疾病中出現 EGCs 受體改變
術后腸麻痹的發生與 EGCs 中白細胞介素（IL）-1R 的激活增加相關。Stoffels 等[23]發現，IL-1R 特異性地表達在腸肌間神經叢的 EGCs 中，術后腸麻痹促使內源性 IL-1α 和 IL-1β 水平升高，敲除或阻斷 IL-1R 小鼠術后腸麻痹明顯減輕。刺激體外培養的 EGCs 上的 IL-1R 可增加 IL-6 和單核細胞趨化蛋白 1（MCP-1）的表達，從而刺激免疫細胞的增殖引起局部炎癥反應并加重術后腸麻痹。另外，研究[24-25]顯示，EGCs 還可能通過 iNOS 產生一氧化氮（NO）來促進腸梗阻。
2.3 腸道運動功能障礙性疾病中出現 EGCs 表型改變
EGCs 是一種可塑性極強的細胞，它可以對細胞外的多種分子作出應答，而其中一些分子會促使其發生表型轉化，通過轉化為“反應型的 EGCs 表型”來對腸道炎癥作出反應[26]。各種不同的事件，如炎癥性腸病、感染大腸桿菌、艱難梭菌（或病毒）均能引起 EGCs 的增殖和膠質蛋白如 GFAP、S100B 和 GDNF 的表達改變以及膠質功能的改變[27]。部分研究[28]顯示，在腸道炎癥狀態下，EGCs 還可增加神經營養因子如 GDNF、腦源性神經生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和神經生長因子（nerve growth factor，NGF）的表達發揮保護作用。另有研究[29-30]顯示，EGCs 在對致病菌的應答中轉化為反應性表型[29]，并經歷從 ATP 到 ADP 或腺苷或 UTP 信號嘌呤能轉換[30]，這可能通過改變腸神經元的功能和（或）存活狀態而破壞腸道運動神經反射。推測神經炎癥過程中 EGCs 中的 P2Y1 受體激活，觸發 EGCs 內的 Ca2+ 活動，大量 ATP 通過 EGCs 上的 Cx43 釋放，作用于神經元 P2X7 受體，導致神經元死亡[24]。此外，神經退行性疾病并發的腸動力障礙也伴有 EGCs 的異常。Clairebault 等[31-32]通過評估帕金森病患者結腸活檢組織中 GFAP 的表達和磷酸化水平，表明 EGCs 呈反應性改變；與對照組相比，這些患者的 GFAP 表達明顯升高，絲氨酸 13 區的磷酸化水平明顯降低，提示帕金森病中存在反應性 EGCs 病變。帕金森病患者 EGCs 處于炎癥狀態，可能會影響其正常功能，導致腸神經系統功能障礙并導致便秘。黏附-侵襲性大腸桿菌通過 EGCs 上的 Toll 樣受體（TLRs）和 RAGE-iNOS-NO 信號通路激活 EGCs，使 S100B 釋放增加加強了 NO 的合成，可能在克羅恩病腸動力功能障礙中起重要作用[27]。以上研究結果提示，在不同病理條件下，EGCs 本身并不是同質的，而是表現出顯著的結構、功能和表型的異質性，參與不同腸道功能障礙性疾病的發生及發展。
3 EGCs 影響腸動力的機制
腸道神經反射受腸神經元與 EGCs 之間信號調節的影響[1]。神經節內 EGCs 圍繞著腸道的神經元，并與腸神經系統中的神經回路相互作用，通過表達多種神經遞質[33-34]和腸神經膠質激活物[33, 35-36]的受體感知神經元活動[33-35, 37-38]，從而調節腸動力。此外，EGCs 激活對參與調節腸動力[33]和腸道分泌[6]的腸神經回路有重要影響，直接激活 EGCs 足以驅動腸道神經反射[6, 33, 39]。
3.1 神經遞質參與腸神經元-EGCs 信號傳遞
腸神經系統中多種神經遞質和調節因子參與 EGCs 和腸神經元的相互交流（圖 1）。EGCs 表達腺苷[40]、谷氨酸[41-42]、5-羥色胺（5-HT）[34]、去甲腎上腺素[43]等許多神經遞質的受體。因此，EGCs 可以對腸神經系統內的神經遞質和調節因子作出反應。Boesmans 等[34]利用從人類十二指腸活檢獲得的組織進行 EGCs 培養發現，EGCs 可以被所有初級的快速腸神經遞質、乙酰膽堿、血清素等物質不同程度地激活，提示 EGCs 可能“受神經支配”。Okamoto 等[44]隨即證明結腸肌間神經叢中 5-HT 能神經支配 EGCs，協調腸動力與腸道分泌和血流。研究[33]還表明，肌間神經叢中的 EGCs 也可由膽堿能神經支配。新近研究[45]顯示，GFAP 神經節內 EGCs 還表達功能性毒蕈堿受體（M3 和 M5 受體），提示 EGCs 還可能接受膽堿能神經元調控。
圖1
示 EGCs 調節腸動力機制的模式圖
EGCs 通過表達多種神經遞質和神經膠質激活物的受體感知神經元活動從而影響腸道反射調節腸動力。腸道神經反射受腸神經元與腸膠質細胞之間信號調節的影響，神經元釋放乙酰膽堿（ACh）、5-HT、ATP 等物質，引起 Ca2+ 應答激活膠質細胞，膠質細胞間不產生動作電位，而是利用 Ca2+ 波傳遞來進行細胞間通訊
3.2 嘌呤信號通路介導的腸神經元-EGCs 信號傳遞
嘌呤能信號介導 EGCs 與腸道神經元信號傳遞機制（圖 1）。腸神經元-EGCs 嘌呤能信號可以經神經元 P2X7 受體激動劑 2'-,3'-O-(4-苯甲酰基苯甲酰)-ATP（BzATP）激發，這種激動劑在腸神經元中引起強烈的 Ca2+ 應答，導致胞內 ATP 通過在腸神經元細胞膜上形成半通道的縫隙連接蛋白 pannexin-1 釋放到細胞外。隨后，通過 EGCs 細胞膜上的 eNTPDases 將細胞外 ATP 轉化成 ADP[46]。ADP 激活 EGCs 上的 P2Y1 受體，觸發 Ca2+ 信號，并通過膠質 Cx43 半通道釋放 ATP，ATP 可以反過來通過自分泌或旁分泌的方式增強 EGCs 中 Ca2+ 興奮性[47]，Ca2+ 還可通過縫隙連接與鄰近的 EGCs 發生信息傳遞。
3.3 EGCs 內 Ca2+ 信號的激活引起腸道運動反射
胞質 Ca2+ 信號活化是 EGCs 興奮的標志（圖 1）。與腸神經元相比，EGCs 不產生動作電位，僅出現較大的“被動”電流。Gabella[48]首次發現腸神經元和 EGCs 之間存在“神經-膠質連接”，這種連接表現為 EGCs 通過突觸樣或非突觸樣連接等方式形成軸向輸入，Ca2+ 信號介導的 EGCs 興奮會形成多種神經傳遞方式[49]而參與腸道運動調節。McClain 等[33]采用特效藥物完全激活的設計型受體（designer receptor exclusively activated by designer drugs，DREDD）技術，使用 GFAP∷hM3Dq 轉基因小鼠，由合成的激動劑氯氮平-N-氧化物（CNO）引起 hM3Dq 激活而導致 EGCs 胞質中的 Ca2+ 增加；與對照組相比，CNO 引起離體小鼠結腸肌肉收縮，收縮持續時間和幅度與電刺激引起的收縮相似；河豚毒素可以阻斷 CNO 的這一作用，提示 EGCs 的這種特異性作用是由腸神經元的電活動介導的；此外，GFAP∷hM3Dq 轉基因小鼠體內結腸轉運時間縮短，即腸動力增加。因此，EGCs 的 Ca2+ 信號活化促進結腸收縮，加速腸腔內容物的轉運，表明 EGCs 及其 Ca2+ 信號活化對調節腸動力的調節至關重要。
3.4 Cx43 介導 EGCs-神經元信號傳遞而影響腸道運動反射
Cx43 介導 EGCs-神經元信號傳遞對于調節腸動力非常必要。Cx43 僅表達于小鼠結腸肌間神經叢內的 EGCs 而非神經元。McClain 等[47]研究發現，EGCs 胞內 Ca2+ 信號主要由 Cx43 半通道所介導（圖 1）。Cx43 抑制劑生胃酮和 Gap26 可抑制 EGCs 中 Ca2+ 的反應性擴散能力，從而延緩整個腸道轉運速度。通過特異性消除 EGCs 上的 Cx43 基因干擾細胞間的 Ca2+ 信號傳導，會導致離體制備的結腸段及在體腸道的平滑肌收縮減弱；另外，正常小鼠老齡化會導致腸道中 Cx43 表達失調，隨年齡增長，腸動力減慢與膠質細胞中 Ca2+ 介導的反應減弱及膠質細胞中 Cx43 mRNA 轉錄和蛋白質表達的改變相關。此外，Grubi?i?等[50]發現 EGCs 中突變 Cx43G138R的（其阻礙了縫隙連接，進而增強了半通道 ATP 的釋放）表達會增強腸道蠕動，而 EGCs 中 Cx43 的選擇性敲除會降低小鼠肌間神經叢原位的 ATP 分泌，并抑制小鼠體內結腸轉運的速度。
4 小結與展望
EGCs 在腸神經系統中從其支持性角色逐步轉變為活躍的細胞組分。首先，將 EGCs 與腸道動力的研究從動物模型轉化到人類組織，從單個細胞到完整的手術腸道組織，并深入探究關于膠質細胞如何單獨或在神經膠質網絡中發揮作用，借助臨床樣本為人類生理學研究提供新的視角，并建立反應性膠質細胞與術后腸麻痹、先天性巨結腸癥、慢傳輸型便秘、神經退行性疾病合并的便秘等腸道運動功能障礙性疾病之間的關聯。其次，EGCs 與腸神經元的相互作用涉及多種分子及受體，對這些分子和受體的深入研究可能會對未來腸道運動功能障礙性疾病的治療提供新的靶點。最后，必須指出的是，在中樞神經系統，關于不同刺激下的星形膠質細胞發揮保護作用或神經毒性作用的研究已經較為成熟，那么炎癥刺激 EGCs 活化發生表型轉化，其特征及功能有何變化呢？這些內容的進一步研究對認識病理條件下 EGCs 對腸道動力的調控作用具有重要意義。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李娜負責文獻檢索、閱讀及撰寫文章；李巖松、袁偉、程波負責修改；王強、李爽負責指導論文撰寫及審校。
