引用本文： 譚玲珍, 許志亮, 孫圣榮. 147 例晚期乳腺癌首次轉移部位及其預后影響因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(7): 814-818. doi: 10.7507/1007-9424.201909020 復制
乳腺癌是當前女性最常見的惡性腫瘤之一，隨著乳腺癌診療水平的提高，乳腺癌術后無病生存率和總體生存率顯著提高，但其中 3%～8% 的患者初診時即為晚期[1]，即便接受了手術及規范化療，早期乳腺癌患者仍有 30%～40% 的概率出現遠處轉移，遠處轉移也是乳腺癌致死的最主要原因[2]。本回顧性研究，分析了晚期乳腺癌患者術后轉移特點及其可能相關的預后影響因素。選取 2016 年 6 月至 2018 年 6 月期間在武漢大學人民醫院乳腺甲狀腺中心及腫瘤科收治的首診轉移部位明確的 147 例晚期乳腺癌患者的臨床資料，并對這些患者的首次轉移的部位、臨床病理資料及預后生存情況進行分析，旨在為臨床改善和提高晚期乳腺癌患者的診療決策和預后評估提供一定參考價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究選取 2016 年 6 月至 2018 年 6 月期間在武漢大學人民醫院乳腺甲狀腺中心及腫瘤科首次明確診斷為晚期乳腺癌患者 166 例。納入標準：① 原始病例資料中患者的確診年齡、腫瘤大小及位置、淋巴結轉移數目、激素受體狀態、Her-2 狀態、轉移器官及數目、分子分型及術后治療方式數據明確的入院治療患者，所有患者既往均接受過改良根治術治療，且經病理學檢查診斷為浸潤性導管癌；② 如若患者多次住院進行治療，則僅納入 1 次；③ 所有死亡患者的死因均為乳腺癌。排除標準：① 兩處及以上原發腫瘤的患者；② 基本資料不全的患者；③ 失訪的患者。獲隨訪的患者共 166 例，剔除其中臨床病理資料不全的 11 例患者，5 例患者因更換聯系方式失訪，3 例患者由于是肺癌及乳腺癌雙原發，予以排除，本研究共納入 147 例病例進行分析。
1.2 隨訪
① 隨訪起點：以患者首次入院明確診斷為晚期乳腺癌為隨訪起點，對納入的所有患者每半年進行 1 次隨訪。② 隨訪方式：住院治療隨訪、門診就診隨訪、電話隨訪。③ 隨訪終點：為隨訪截止時間（2019 年 6 月 31 日）或是死亡、失訪日期。④ 隨訪內容：患者何時手術、術后是否經過化療、化療方案、化療周期、病理學分類、術后是否行內分泌及靶向治療、患者何時出現復發或者轉移、是否經過組織學或者影像學方法確診、轉移后經過何種治療、是否死亡、死亡時間及死亡原因。⑤ 轉移標準：腋下及鎖骨上淋巴結轉移均應有組織學證據，遠處轉移應有影像學證據。
1.3 分析指標
分析納入本研究患者的臨床病理資料（包括確診年齡、治療手段、發病年齡、激素受體情況、Her-2 狀態、淋巴結轉移數目、發病部位、轉移器官及數目、術后治療方式以及分子分型）與轉移后生存時間的相互關系，對上述相關因素量化賦值。
因本研究所收集的病例數較少，為防止分層過細對結果的影響，對患者的淋巴結數目、腫瘤大小等減少分層；若患者的 HER-22+，則根據患者的熒光原位雜交結果或轉移部位穿刺免疫組化結果進行區分。本組患者中接受靶向治療的患者較少，故未將靶向治療納入分析。
1.4 統計學方法
應用 SPSS20.0 軟件對相關數據進行統計學分析。患者的生存時間從患者第 1 次明確診斷為晚期乳腺癌時開始計算，運用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線、并應用 log-rank 檢驗法進行比較，明確各因素對轉移后生存時間的影響；對本組患者預后的影響因素先行單因素分析，然后采用 Cox 比例風險模型行多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 本組患者的臨床資料及隨訪結果
納入本研究獲隨訪的患者均為女性，初診乳腺癌的年齡為 25～86 歲，中位年齡 55 歲。本組患者隨訪時間為 25～86 個月，平均 54 個月；50 例患者死亡，97 例患者生存；轉移后最長生存 48 個月，最短生存 7 個月，平均 22 個月。本組 147 例患者的臨床資料見表 1。
表1
本組 147 例患者的臨床資料
2.2 本組患者生存分析結果
對納入研究的 147 例患者的生存情況進行分析，結果發現：本組患者生存時間 7～48 個月，中位生存時間為 22 個月，其生存曲線見圖 1。
圖1
示本組患者的生存曲線
2.3 首次轉移情況
本組 147 例患者中，術后首次出現單個部位轉移的患者 62 例（42.18%），多處轉移患者 85 例（57.82%）。在首次出現單個器官轉移患者中，骨轉移是最常見的單發轉移器官，有 22 例（35.48%），其次分別為肺轉移、肝轉移和腋窩淋巴結轉移，分別為 14 例（22.58%）、13 例（20.97%）和 8 例（12.90%），余 4 例為鎖骨上淋巴結轉移及 1 例單發腦轉移。在多發轉移的患者中，同樣以骨轉移為最常見，為 33 例（38.82%），其次為肺轉移，為 15 例（17.65%），余為其他器官的復合轉移。
2.4 本組患者生存時間影響因素分析結果
以患者首次出現任何部位的轉移作為研究起點，對納入研究的全部 147 例患者可能的預后影響因素先進行單因素分析，然后采用 Cox 比例風險模型進行多因素分析。
2.4.1 單因素分析結果
本研究選取可能影響晚期乳腺癌患者轉移后生存的 9 個因素，包括首次確診乳腺癌時的年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移數目、激素受體情況、HER-2 狀態、轉移器官數目、腫瘤部位、分子分型以及術后治療方式。并對各因素進行 log-rank 單因素分析。其分析結果顯示：淋巴結轉移數目、HER-2 狀態、首次復發轉移器官數目以及術后治療方式是影響本組轉移患者生存時間的因素（P<0.05），而首次確診乳腺癌時的年齡、腫瘤大小、激素受體情況、腫瘤原發部位以及分子分型對轉移后患者的生存時間無影響（P>0.05）。見表 2 和圖 2a–2d。
表2
影響本組患者生存時間的單因素分析結果
圖2
示不同淋巴結轉移數目（a）、不同器官轉移數目（b）、不同 HER-2 狀態（c）及術后不同治療方式（d）患者的生存曲線
2.4.2 多因素分析結果
對可能影響本組晚期乳腺癌患者轉移后生存的因素進一步行 Cox 多因素分析，其結果顯示：淋巴結轉移數目、轉移器官數目、HER-2 狀態及術后治療方式是影響乳腺癌復發或者轉移者預后的獨立危險因素（表 3）。
表3
影響本組患者生存時間的多因素分析結果
3 討論
乳腺癌是女性惡性腫瘤之首，乳腺癌的早發現、早診斷、早治療，是提高其治愈率、降低病死率的關鍵，2019 年美國癌癥統計指出乳腺癌的發病率占所有新發癌癥的 30%，病死率在女性腫瘤相關死亡率中占第二位，比例高達 15%，僅次于肺癌[3]。隨著乳腺癌的綜合治療水平的逐步提高，早期乳腺癌的 5 年生存率有了明顯改善，死亡率相應下降。
乳腺癌的復發及轉移仍然是乳腺癌致死的最重要原因，雖然晚期乳腺癌的治療近年來迅猛發展，新的治療手段層出不窮，但轉移性乳腺癌仍難以治愈，中位生存時間僅為 2～3 年[4]。因此，對晚期轉移性乳腺癌首發轉移模式以及影響其預后的影響因素的分析就顯得非常有意義。本研究結果顯示：淋巴結轉移數目、轉移器官數目、HER-2 狀態及術后治療方式是影響晚期乳腺癌患者生存時間的獨立危險因素。
在其他相類似的研究中，乳腺癌術后最常見的轉移部位是骨[5]，同時也是最早轉移的部位之一[6]。有數據[7]顯示：乳腺癌患者早期轉移中有 65%～75% 為骨轉移。本研究結果也顯示，骨是最常見的轉移部位，為 55 例（37.41%），其次為肺及肝，分別為 29 例（19.73%）和 24 例（16.33%），與以上研究結果基本一致。且骨轉移患者的生存時間明顯長于初次轉移在其他器官患者，有文獻[8]報道，其中位生存時間約為 28 個月，其可能機制之一是癌細胞經肋間靜脈-椎靜脈系轉移[9-11]。另有文獻[12]報道，乳腺癌術后有 10%～30% 患者最終會發展成腦轉移，腦轉移患者預后普遍較差。本研究中由于腦轉移患者樣本例數較少，因此未進行進一步分析。
有研究表明，腋窩淋巴結轉移情況更能反映患者的預后[13]，尤其是腋窩淋巴結轉移數目達 5 個及以上者[14]。也有研究[15]顯示，乳腺癌患者的總生存時間、局部復發及復發時間、遠處轉移及治療失敗均與腋窩淋巴結轉移情況關系緊密。本研究結果也顯示，淋巴結轉移數目是影響晚期乳腺癌患者生存的因素，淦錦等[16]的研究結果與此相一致。
文獻[17]報道，HER-2 位于人體第 17 號染色體上，是調節乳腺腫瘤細胞生長的關鍵因素，在乳腺癌的發生、發展及轉移全過程中均發揮著重要作用。HER-2 陽性的患者比起 HER-2 陰性的患者而言，術后更容易發生轉移[18]；且對化療相對不敏感，早期就易發生腋窩淋巴結轉移[19]；無瘤生存時間（DFS）及總生存率（OS）更短或更低[20-21]。本研究中，HER-2 狀態是影響復發轉移乳腺癌患者預后的獨立危險因素。因此，在經濟條件允許的情況下，HER-2 陽性的患者都應當盡量接受靶向治療。
乳腺癌的遠處器官轉移是影響患者生存質量的最主要原因，轉移器官的數目及部位與預后密切相關，與本研究的結果一致。有文獻[22]報道，多發性轉移及內臟轉移患者的中位生存時間較無內臟轉移者短，發生單個內臟器官的轉移是預后較好的標志。遠處轉移的器官數目越多，患者的預后越差[23]。
ER 及 PR 陽性的乳腺癌患者相較于陰性的患者，腫瘤細胞分化程度較高、惡性程度更低、侵襲性弱，并多了內分泌治療的手段。浸潤性導管癌的患者一般都接受了含蒽環及紫衫類藥物的規范化療。本研究結果顯示，若激素受體陽性的患者未接受或未堅持內分泌治療，則其預后比接受規范化內分泌治療的患者預后差很多。且有文獻[24]表明，氟維司群可以使非內臟轉移患者的 無進展生存時間（PFS） 延長，也可誘導單純肺轉移患者的 PFS 延長。因此，激素受體陽性的患者應堅持行 5～10 年的內分泌治療，即使晚期乳腺癌，也可從中獲益。
綜上所述，乳腺癌患者術后最易發生骨轉移，其次是肺轉移和肝轉移，HER-2 陰性、單個器官轉移、淋巴結轉移小于 5 個及堅持行內分泌治療，是延長晚期乳腺癌患者生存時間的獨立影響因素。目前雖仍然難以治愈，但有研究[25]表明，持續治療直到疾病出現進展能提高晚期乳腺癌患者的生活質量。據文獻報道，紫杉醇聯合洛鉑化療對復發或轉移的乳腺癌患者，治療效果較好，可將臨床有效率提升至 40%以上[26-27]。對于各器官轉移的狀況，目前均有相應的緩解措施，還可通過研發新藥物及治療模式的優化等方法來緩解患者的臨床癥狀，進一步延長患者的生存期，提高生存質量，是醫學人文關懷的體現。
重要聲明
利益沖突聲明：本人全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：譚玲珍負責數據收集、整理及論文撰寫，許志亮負責立題、數據分析和論文審校，孫圣榮負責立題和論文審校。
倫理聲明：本研究通過了武漢大學人民醫院臨床研究倫理委員會的審批。
乳腺癌是當前女性最常見的惡性腫瘤之一，隨著乳腺癌診療水平的提高，乳腺癌術后無病生存率和總體生存率顯著提高，但其中 3%～8% 的患者初診時即為晚期[1]，即便接受了手術及規范化療，早期乳腺癌患者仍有 30%～40% 的概率出現遠處轉移，遠處轉移也是乳腺癌致死的最主要原因[2]。本回顧性研究，分析了晚期乳腺癌患者術后轉移特點及其可能相關的預后影響因素。選取 2016 年 6 月至 2018 年 6 月期間在武漢大學人民醫院乳腺甲狀腺中心及腫瘤科收治的首診轉移部位明確的 147 例晚期乳腺癌患者的臨床資料，并對這些患者的首次轉移的部位、臨床病理資料及預后生存情況進行分析，旨在為臨床改善和提高晚期乳腺癌患者的診療決策和預后評估提供一定參考價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究選取 2016 年 6 月至 2018 年 6 月期間在武漢大學人民醫院乳腺甲狀腺中心及腫瘤科首次明確診斷為晚期乳腺癌患者 166 例。納入標準：① 原始病例資料中患者的確診年齡、腫瘤大小及位置、淋巴結轉移數目、激素受體狀態、Her-2 狀態、轉移器官及數目、分子分型及術后治療方式數據明確的入院治療患者，所有患者既往均接受過改良根治術治療，且經病理學檢查診斷為浸潤性導管癌；② 如若患者多次住院進行治療，則僅納入 1 次；③ 所有死亡患者的死因均為乳腺癌。排除標準：① 兩處及以上原發腫瘤的患者；② 基本資料不全的患者；③ 失訪的患者。獲隨訪的患者共 166 例，剔除其中臨床病理資料不全的 11 例患者，5 例患者因更換聯系方式失訪，3 例患者由于是肺癌及乳腺癌雙原發，予以排除，本研究共納入 147 例病例進行分析。
1.2 隨訪
① 隨訪起點：以患者首次入院明確診斷為晚期乳腺癌為隨訪起點，對納入的所有患者每半年進行 1 次隨訪。② 隨訪方式：住院治療隨訪、門診就診隨訪、電話隨訪。③ 隨訪終點：為隨訪截止時間（2019 年 6 月 31 日）或是死亡、失訪日期。④ 隨訪內容：患者何時手術、術后是否經過化療、化療方案、化療周期、病理學分類、術后是否行內分泌及靶向治療、患者何時出現復發或者轉移、是否經過組織學或者影像學方法確診、轉移后經過何種治療、是否死亡、死亡時間及死亡原因。⑤ 轉移標準：腋下及鎖骨上淋巴結轉移均應有組織學證據，遠處轉移應有影像學證據。
1.3 分析指標
分析納入本研究患者的臨床病理資料（包括確診年齡、治療手段、發病年齡、激素受體情況、Her-2 狀態、淋巴結轉移數目、發病部位、轉移器官及數目、術后治療方式以及分子分型）與轉移后生存時間的相互關系，對上述相關因素量化賦值。
因本研究所收集的病例數較少，為防止分層過細對結果的影響，對患者的淋巴結數目、腫瘤大小等減少分層；若患者的 HER-22+，則根據患者的熒光原位雜交結果或轉移部位穿刺免疫組化結果進行區分。本組患者中接受靶向治療的患者較少，故未將靶向治療納入分析。
1.4 統計學方法
應用 SPSS20.0 軟件對相關數據進行統計學分析。患者的生存時間從患者第 1 次明確診斷為晚期乳腺癌時開始計算，運用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線、并應用 log-rank 檢驗法進行比較，明確各因素對轉移后生存時間的影響；對本組患者預后的影響因素先行單因素分析，然后采用 Cox 比例風險模型行多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 本組患者的臨床資料及隨訪結果
納入本研究獲隨訪的患者均為女性，初診乳腺癌的年齡為 25～86 歲，中位年齡 55 歲。本組患者隨訪時間為 25～86 個月，平均 54 個月；50 例患者死亡，97 例患者生存；轉移后最長生存 48 個月，最短生存 7 個月，平均 22 個月。本組 147 例患者的臨床資料見表 1。
表1
本組 147 例患者的臨床資料
2.2 本組患者生存分析結果
對納入研究的 147 例患者的生存情況進行分析，結果發現：本組患者生存時間 7～48 個月，中位生存時間為 22 個月，其生存曲線見圖 1。
圖1
示本組患者的生存曲線
2.3 首次轉移情況
本組 147 例患者中，術后首次出現單個部位轉移的患者 62 例（42.18%），多處轉移患者 85 例（57.82%）。在首次出現單個器官轉移患者中，骨轉移是最常見的單發轉移器官，有 22 例（35.48%），其次分別為肺轉移、肝轉移和腋窩淋巴結轉移，分別為 14 例（22.58%）、13 例（20.97%）和 8 例（12.90%），余 4 例為鎖骨上淋巴結轉移及 1 例單發腦轉移。在多發轉移的患者中，同樣以骨轉移為最常見，為 33 例（38.82%），其次為肺轉移，為 15 例（17.65%），余為其他器官的復合轉移。
2.4 本組患者生存時間影響因素分析結果
以患者首次出現任何部位的轉移作為研究起點，對納入研究的全部 147 例患者可能的預后影響因素先進行單因素分析，然后采用 Cox 比例風險模型進行多因素分析。
2.4.1 單因素分析結果
本研究選取可能影響晚期乳腺癌患者轉移后生存的 9 個因素，包括首次確診乳腺癌時的年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移數目、激素受體情況、HER-2 狀態、轉移器官數目、腫瘤部位、分子分型以及術后治療方式。并對各因素進行 log-rank 單因素分析。其分析結果顯示：淋巴結轉移數目、HER-2 狀態、首次復發轉移器官數目以及術后治療方式是影響本組轉移患者生存時間的因素（P<0.05），而首次確診乳腺癌時的年齡、腫瘤大小、激素受體情況、腫瘤原發部位以及分子分型對轉移后患者的生存時間無影響（P>0.05）。見表 2 和圖 2a–2d。
表2
影響本組患者生存時間的單因素分析結果
圖2
示不同淋巴結轉移數目（a）、不同器官轉移數目（b）、不同 HER-2 狀態（c）及術后不同治療方式（d）患者的生存曲線
2.4.2 多因素分析結果
對可能影響本組晚期乳腺癌患者轉移后生存的因素進一步行 Cox 多因素分析，其結果顯示：淋巴結轉移數目、轉移器官數目、HER-2 狀態及術后治療方式是影響乳腺癌復發或者轉移者預后的獨立危險因素（表 3）。
表3
影響本組患者生存時間的多因素分析結果
3 討論
乳腺癌是女性惡性腫瘤之首，乳腺癌的早發現、早診斷、早治療，是提高其治愈率、降低病死率的關鍵，2019 年美國癌癥統計指出乳腺癌的發病率占所有新發癌癥的 30%，病死率在女性腫瘤相關死亡率中占第二位，比例高達 15%，僅次于肺癌[3]。隨著乳腺癌的綜合治療水平的逐步提高，早期乳腺癌的 5 年生存率有了明顯改善，死亡率相應下降。
乳腺癌的復發及轉移仍然是乳腺癌致死的最重要原因，雖然晚期乳腺癌的治療近年來迅猛發展，新的治療手段層出不窮，但轉移性乳腺癌仍難以治愈，中位生存時間僅為 2～3 年[4]。因此，對晚期轉移性乳腺癌首發轉移模式以及影響其預后的影響因素的分析就顯得非常有意義。本研究結果顯示：淋巴結轉移數目、轉移器官數目、HER-2 狀態及術后治療方式是影響晚期乳腺癌患者生存時間的獨立危險因素。
在其他相類似的研究中，乳腺癌術后最常見的轉移部位是骨[5]，同時也是最早轉移的部位之一[6]。有數據[7]顯示：乳腺癌患者早期轉移中有 65%～75% 為骨轉移。本研究結果也顯示，骨是最常見的轉移部位，為 55 例（37.41%），其次為肺及肝，分別為 29 例（19.73%）和 24 例（16.33%），與以上研究結果基本一致。且骨轉移患者的生存時間明顯長于初次轉移在其他器官患者，有文獻[8]報道，其中位生存時間約為 28 個月，其可能機制之一是癌細胞經肋間靜脈-椎靜脈系轉移[9-11]。另有文獻[12]報道，乳腺癌術后有 10%～30% 患者最終會發展成腦轉移，腦轉移患者預后普遍較差。本研究中由于腦轉移患者樣本例數較少，因此未進行進一步分析。
有研究表明，腋窩淋巴結轉移情況更能反映患者的預后[13]，尤其是腋窩淋巴結轉移數目達 5 個及以上者[14]。也有研究[15]顯示，乳腺癌患者的總生存時間、局部復發及復發時間、遠處轉移及治療失敗均與腋窩淋巴結轉移情況關系緊密。本研究結果也顯示，淋巴結轉移數目是影響晚期乳腺癌患者生存的因素，淦錦等[16]的研究結果與此相一致。
文獻[17]報道，HER-2 位于人體第 17 號染色體上，是調節乳腺腫瘤細胞生長的關鍵因素，在乳腺癌的發生、發展及轉移全過程中均發揮著重要作用。HER-2 陽性的患者比起 HER-2 陰性的患者而言，術后更容易發生轉移[18]；且對化療相對不敏感，早期就易發生腋窩淋巴結轉移[19]；無瘤生存時間（DFS）及總生存率（OS）更短或更低[20-21]。本研究中，HER-2 狀態是影響復發轉移乳腺癌患者預后的獨立危險因素。因此，在經濟條件允許的情況下，HER-2 陽性的患者都應當盡量接受靶向治療。
乳腺癌的遠處器官轉移是影響患者生存質量的最主要原因，轉移器官的數目及部位與預后密切相關，與本研究的結果一致。有文獻[22]報道，多發性轉移及內臟轉移患者的中位生存時間較無內臟轉移者短，發生單個內臟器官的轉移是預后較好的標志。遠處轉移的器官數目越多，患者的預后越差[23]。
ER 及 PR 陽性的乳腺癌患者相較于陰性的患者，腫瘤細胞分化程度較高、惡性程度更低、侵襲性弱，并多了內分泌治療的手段。浸潤性導管癌的患者一般都接受了含蒽環及紫衫類藥物的規范化療。本研究結果顯示，若激素受體陽性的患者未接受或未堅持內分泌治療，則其預后比接受規范化內分泌治療的患者預后差很多。且有文獻[24]表明，氟維司群可以使非內臟轉移患者的 無進展生存時間（PFS） 延長，也可誘導單純肺轉移患者的 PFS 延長。因此，激素受體陽性的患者應堅持行 5～10 年的內分泌治療，即使晚期乳腺癌，也可從中獲益。
綜上所述，乳腺癌患者術后最易發生骨轉移，其次是肺轉移和肝轉移，HER-2 陰性、單個器官轉移、淋巴結轉移小于 5 個及堅持行內分泌治療，是延長晚期乳腺癌患者生存時間的獨立影響因素。目前雖仍然難以治愈，但有研究[25]表明，持續治療直到疾病出現進展能提高晚期乳腺癌患者的生活質量。據文獻報道，紫杉醇聯合洛鉑化療對復發或轉移的乳腺癌患者，治療效果較好，可將臨床有效率提升至 40%以上[26-27]。對于各器官轉移的狀況，目前均有相應的緩解措施，還可通過研發新藥物及治療模式的優化等方法來緩解患者的臨床癥狀，進一步延長患者的生存期，提高生存質量，是醫學人文關懷的體現。
重要聲明
利益沖突聲明：本人全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：譚玲珍負責數據收集、整理及論文撰寫，許志亮負責立題、數據分析和論文審校，孫圣榮負責立題和論文審校。
倫理聲明：本研究通過了武漢大學人民醫院臨床研究倫理委員會的審批。
