引用本文: 張靖, 宋君, 徐衛云, 張曉紅, 趙麗娟. MRI檢查預測乳腺癌新輔助化療后病理完全緩解的準確性分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(8): 975-979. doi: 10.7507/1007-9424.201909006 復制
新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)已被廣泛應用于局部晚期乳腺癌患者的治療[1],它也適用于降期后的可保乳患者。研究[2]顯示,NAC 可使多達 30% 的乳腺癌患者達到病理完全緩解(pCR),并且這些患者的預后更好。因此,如何在術前對 NAC 的有效性進行合理的評估,是制定外科手術和選擇治療方案的一個重要問題。然而,NAC 后達到臨床完全緩解的患者仍然需要乳房手術以切除可能殘留的惡性腫瘤。目前,一些研究人員正致力于對 NAC 后達到臨床完全緩解的患者是否需要行手術治療進行深入的研究[3-6]。而 MRI 檢查是目前公認的用于 NAC 后評估療效的可靠工具。雖然 MRI 檢查具有較高的準確性,但仍存在假陽性和假陰性的問題[7]。MRI 檢查是否可以作為 NAC 后 pCR 的可靠預測手段,特別是哪些參數可能造成 MRI 出現假陽性或者假陰性預測,目前國內還鮮有報道。因此,本研究的目的是探討 NAC 后 MRI 檢查預測 pCR 的準確性,分析 MRI 參數對預測誤差的影響。
1 資料與方法
1.1 納入及排除標準
納入標準:① 術前經乳腺空芯針穿刺、病理學檢查明確為ⅡB~ⅢC 期乳腺浸潤性導管癌的患者;② NAC 前后有完整乳腺 MRI 數據的患者;③ NAC 后經保乳或乳腺癌改良根治術取得明確病理學資料的患者。排除標準:① 不愿意行 MRI 檢查或有嚴重疾病不適合入組的患者;② 不能取得 NAC 前后乳腺 MRI 數據及數據不齊全的患者。
1.2 臨床資料
回顧性收集 2017 年 1 月至 2019 年 1 月期間綿陽市中心醫院收治的、符合納入標準的 157 例患者的臨床資料。所有患者均為女性,年齡 28~75 歲,平均年齡為 47 歲。
1.3 治療方案
所有患者根據美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)乳腺癌臨床實踐指南標準[8],接受 4 周期阿霉素加環磷酰胺(AC)或 4 周期阿霉素、環磷酰胺加多西他賽(TAC)的 NAC 治療后,再進行保乳手術或乳腺癌改良根治手術。
1.4 MRI 技術
患者均應用 GE1.5T Sign Twin Speed withexcite 單梯度超導型磁共振掃描儀進行 MRI 檢查。患者俯臥于專用的乳腺相控陣表面線圈上,使雙側乳房自然懸垂于線圈洞內。常規三平面定位掃描后,采用快速自旋回波(FSE)T1WI [TR 480 ms,TE 10 ms,回波鏈長度(ETL)=2] 和 T2WI 加脂肪抑制(TR 3 200 ms,TE 85 ms)橫斷位掃描,層厚 5 mm,層間隔 l mm,矩陣 256×160,激勵次數為 4 次。動態增強掃描采用多時相增強乳腺容積成像(volume imaging for breast asessment,VIBRANT),對雙乳分別進行勻場和脂肪抑制參數調整(TR 3.9 ms,TE 1.1 ms,TI 14 ms,層厚 3.2 mm,無間距,掃描層數為 116 層,翻轉角 15°),視野 32 cm,矩陣 416×288,激勵次數為 1 次。動態增強掃描前,用 12G 靜脈留置針建立靜脈通道,于 10 s 內快速團注造影劑釓噴酸二甲葡胺(德國先靈公司),用量 0.2 mmoL/kg,繼而快速推注 10 mL 生理鹽水。分別于注藥前掃蒙片,注藥后間隔 30 s 掃描,包括蒙片共行 6 個時相掃描,單時相掃描時間為 58 s。
1.5 MRI 參數收集
本研究收集的 MRI 參數包括 NAC 前后的腫瘤直徑、腫瘤形狀、背景實質強化、乳腺組織密度、腫瘤邊緣強化、非腫塊強化、多病灶、T2 加權高信號、腫瘤周圍水腫,以及 NAC 后放射完全緩解(rCR)情況。所有患者 NAC 前后的 MRI 數據都由兩位放射醫師根據第 5 版超聲檢查乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)指南[9]進行采集,如不一致,則由第 3 位醫師審查確定。本研究對于 rCR 的定義為:不存在早期(在第 1 個對照序列中觀察到)和晚期(在最后 1 個對照序列中觀察到)強化灶[10]。
1.6 病理學評價
對所有手術標本行常規固定、染色、包埋和切片,由 1 名從事乳腺疾病診斷的高年資病理科醫師對所有病理學切片進行診斷,以評價 NAC 后乳腺原發腫瘤的病理反應,結果分為 pCR 和非 pCR,其中 pCR 的標準為所有切片均無腫瘤殘留或僅存導管原位癌成分[11]。本研究假陽性定義為:同一患者 NAC 后 MRI 評價未達到 rCR,但術后病理學檢查顯示達到 pCR;假陰性定義為:同一患者 NAC 后 MRI 評價達到 rCR,但術后病理學檢查顯示未達到 pCR。
1.7 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件進行處理。pCR 組和非 pCR組、真陽性組和假陽性組、真陰性組和假陰性組的影像參數比較的統計方法采用成組 χ2檢驗,并計算 rCR 預測 pCR 的準確率、靈敏度及特異度。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 NAC 前患者的 MRI 參數與 pCR 間的關系
157 例患者中,NAC 后獲得 pCR 37 例(表 1),未獲得 pCR 120 例。pCR 組與非 pCR 組患者行 NAC 前的各項 MRI 參數比較差異均無統計學意義(P>0.05),包括腫瘤直徑、背景實質強化程度、乳腺組織密度、腫瘤形狀、腫瘤邊緣強化、非腫塊強化、多灶性、T2 加權高信號和腫瘤周圍水腫。

2.2 NAC 后 MRI 的評估情況
157 例患者經過 NAC 后,經 MRI 評估,33 例(21.0%)達到 rCR,124 例(79.0%)患者的 MRI 圖像顯示仍有殘余惡性腫瘤。術后病理學檢查顯示37 例(23.6%)經過 NAC 后達到 pCR。25 例患者化療后的 MRI 檢查提示有惡性腫瘤殘留但術后病理學檢查達到 pCR,出現預測假陽性(圖 1a 和圖 1b)。21 例患者化療后的 MRI 圖像提示達到 rCR 但術后病理學檢查顯示未達到 pCR,出現預測假陰性(圖 1c 和圖 1d)。rCR 預測 pCR 的準確率為 70.7%(111/157),靈敏度為 82.5%(99/120),特異度為 32.4%(12/37),假陽性率為 67.6%(25/37),假陰性率為 17.5%(21/120),見表 2。

a 和 b:一 41 歲女性右乳浸潤性導管癌患者 NAC 前(a)的增強抑制序列圖像上可見不規則強化腫塊(白箭),NAC 后(b)未達到 rCR(白箭),術后病理學檢查達到 pCR,出現假陽性;c 和 d:一 60 歲女性左乳浸潤性導管癌患者 NAC 前(c)的增強抑制序列圖像上可見不規則強化腫塊(白箭),NAC 后(d)達到 rCR(白箭),但術后病理學檢查證實存在浸潤性癌殘留,出現假陰性

2.3 MRI 參數與預測假陽性和假陰性之間的關系
在 MRI 參數中,腫瘤直徑(P=0.039)、腫瘤周圍水腫(P=0.024)和背景實質強化(P=0.021)與 MRI 檢查的假陽性結果相關,見表 3。乳腺組織密度(P=0.012)和腫瘤邊緣強化(P=0.003)與 MRI 檢查的假陰性結果相關,見表 4。


3 討論
與乳腺彩超及乳腺鉬靶 X 線攝片相比,MRI 檢查被認為是評估 NAC 后癌殘留程度和預測 pCR 最可靠的影像學檢查[12-13]。在本實驗中,NAC 后有 37 例(23.6%)達到 pCR。這與 Su 等[14]的報道結果相符。Mukhtar 等[15]的研究認為,治療前的 MRI 參數與 NAC 后是否達到 pCR 關系密切,但本研究結果顯示兩者無明顯關系,這可能是由于研究終點不同造成的。但 Bae 等[16]的關于 MRI 檢查對三陰乳腺癌 NAC 后 pCR 的預測研究中,得出了與本研究一致的結果。
本研究結果顯示,MRI 檢查預測 NAC 術后 pCR 的準確率達到 70.7%,這與相關研究[17-20]基本一致。其中 25 例患者在 NAC 后經 MRI 評估為有惡性腫瘤殘留,但術后病理學檢查證實為 pCR,即預測假陽性。進一步對比后筆者發現,在 25 例假陽性患者中,9 例術后病理學檢查提示為導管原位癌。因此,筆者推斷,此誤差可能與 pCR 的定義有關。如本研究的 pCR 定義為完全沒有浸潤性癌和導管原位癌成分,則本研究的預測假陽性例數將會明顯減少。此外,21 例患者在 NAC 后經 MRI 評估達到 rCR,但術后病理學檢查提示未達到 pCR,即預測假陰性。結合術后病理學檢查結果,筆者發現,多數殘余腫瘤的病灶直徑均小于 1 cm。有研究[10]顯示,對于乳腺癌 NAC 后退縮較快且偏小的腫瘤病灶,MRI 檢查的檢出率相對偏低。這可能是本研究假陰性率較高的原因之一。
此外,本研究結果還顯示,腫瘤周圍水腫和背景實質強化與 MRI 檢查的預測假陽性結果關系密切,乳腺組織密度和腫瘤邊緣強化與 MRI 檢查的預測假陰性存在相關性。腫瘤周圍水腫是惡性腫瘤常見的影像學征象。MRI 圖像上主要定義為 T1WI 低信號,T2WI 衰減反轉恢復序列高信號,增強后腫瘤周圍無明顯強化區域。劉紅宇等[21]對三陰乳腺癌危險因素的分析結果表明,腫瘤周圍水腫是影響三陰乳腺癌預后的獨立危險因素,但是否影響 MRI 檢查對 pCR 的預測,尚不太清楚。本研究結果顯示,腫瘤周圍水腫與 MRI 圖像的假陽性結果有關,可能是由于腫瘤周圍水腫與腫瘤信號相近造成的。此外本研究還發現,背景實質強化也與 MRI 假陽性預測有關,背景實質強化程度越高,出現 MRI 假陽性越多。有研究[22]顯示,背景實質強化除了受月經與年齡的影響以外,還與乳腺的血管以及對比劑的滲透性密切相關,乳腺背景強化程度可能會增加乳腺癌的患病風險。因此,筆者推測,腫瘤周圍水腫及背景實質強化越重,會影響閱片醫師對化療后腫瘤病灶的判斷,更容易產生假陽性的預測結果。乳腺組織密度現已證實是乳腺癌的獨立危險因素。筆者團隊在以往的研究[23-24]中發現,隨著乳腺組織密度的增加,乳腺鉬靶 X 線攝片對乳腺癌的診斷率是不斷下降的。本研究結果表明,MRI 檢查的所有假陰性預測都發生在致密型乳腺中,該結果暗示在 MRI 檢查下可能也存在這種遮擋效應。有學者[25]通過研究指出,腫塊邊緣強化程度與腫瘤中心纖維化、瘢痕形成以及中心壞死呈正相關。本研究結果顯示,腫塊邊緣強化程度越高,產生假陰性預測越多。這可能與 NAC 后腫瘤實質產生纖維化或壞死有關,具體機制需要進一步研究。
綜上所述,筆者認為,MRI 檢查可作為臨床上預測乳腺癌 NAC 后 pCR 的重要手段,影響其準確性的參數主要有腫瘤周圍水腫、背景實質強化、乳腺組織密度和腫瘤邊緣強化。臨床醫師應該注意這些影響因素,從而提高 MRI 預測 pCR 的準確性。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:張靖負責收集、整理資料及撰寫論文;宋君負責收集、分析數據及在論文撰寫中提出修改意見;張曉紅和趙麗娟提出研究思路并在論文撰寫中提出修改意見;徐衛云提出研究思路、審閱文章及提出修改意見。
倫理聲明:本研究已通過綿陽市中心醫院倫理委員會的倫理審核批準(批準文號:P2019015)。
新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)已被廣泛應用于局部晚期乳腺癌患者的治療[1],它也適用于降期后的可保乳患者。研究[2]顯示,NAC 可使多達 30% 的乳腺癌患者達到病理完全緩解(pCR),并且這些患者的預后更好。因此,如何在術前對 NAC 的有效性進行合理的評估,是制定外科手術和選擇治療方案的一個重要問題。然而,NAC 后達到臨床完全緩解的患者仍然需要乳房手術以切除可能殘留的惡性腫瘤。目前,一些研究人員正致力于對 NAC 后達到臨床完全緩解的患者是否需要行手術治療進行深入的研究[3-6]。而 MRI 檢查是目前公認的用于 NAC 后評估療效的可靠工具。雖然 MRI 檢查具有較高的準確性,但仍存在假陽性和假陰性的問題[7]。MRI 檢查是否可以作為 NAC 后 pCR 的可靠預測手段,特別是哪些參數可能造成 MRI 出現假陽性或者假陰性預測,目前國內還鮮有報道。因此,本研究的目的是探討 NAC 后 MRI 檢查預測 pCR 的準確性,分析 MRI 參數對預測誤差的影響。
1 資料與方法
1.1 納入及排除標準
納入標準:① 術前經乳腺空芯針穿刺、病理學檢查明確為ⅡB~ⅢC 期乳腺浸潤性導管癌的患者;② NAC 前后有完整乳腺 MRI 數據的患者;③ NAC 后經保乳或乳腺癌改良根治術取得明確病理學資料的患者。排除標準:① 不愿意行 MRI 檢查或有嚴重疾病不適合入組的患者;② 不能取得 NAC 前后乳腺 MRI 數據及數據不齊全的患者。
1.2 臨床資料
回顧性收集 2017 年 1 月至 2019 年 1 月期間綿陽市中心醫院收治的、符合納入標準的 157 例患者的臨床資料。所有患者均為女性,年齡 28~75 歲,平均年齡為 47 歲。
1.3 治療方案
所有患者根據美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)乳腺癌臨床實踐指南標準[8],接受 4 周期阿霉素加環磷酰胺(AC)或 4 周期阿霉素、環磷酰胺加多西他賽(TAC)的 NAC 治療后,再進行保乳手術或乳腺癌改良根治手術。
1.4 MRI 技術
患者均應用 GE1.5T Sign Twin Speed withexcite 單梯度超導型磁共振掃描儀進行 MRI 檢查。患者俯臥于專用的乳腺相控陣表面線圈上,使雙側乳房自然懸垂于線圈洞內。常規三平面定位掃描后,采用快速自旋回波(FSE)T1WI [TR 480 ms,TE 10 ms,回波鏈長度(ETL)=2] 和 T2WI 加脂肪抑制(TR 3 200 ms,TE 85 ms)橫斷位掃描,層厚 5 mm,層間隔 l mm,矩陣 256×160,激勵次數為 4 次。動態增強掃描采用多時相增強乳腺容積成像(volume imaging for breast asessment,VIBRANT),對雙乳分別進行勻場和脂肪抑制參數調整(TR 3.9 ms,TE 1.1 ms,TI 14 ms,層厚 3.2 mm,無間距,掃描層數為 116 層,翻轉角 15°),視野 32 cm,矩陣 416×288,激勵次數為 1 次。動態增強掃描前,用 12G 靜脈留置針建立靜脈通道,于 10 s 內快速團注造影劑釓噴酸二甲葡胺(德國先靈公司),用量 0.2 mmoL/kg,繼而快速推注 10 mL 生理鹽水。分別于注藥前掃蒙片,注藥后間隔 30 s 掃描,包括蒙片共行 6 個時相掃描,單時相掃描時間為 58 s。
1.5 MRI 參數收集
本研究收集的 MRI 參數包括 NAC 前后的腫瘤直徑、腫瘤形狀、背景實質強化、乳腺組織密度、腫瘤邊緣強化、非腫塊強化、多病灶、T2 加權高信號、腫瘤周圍水腫,以及 NAC 后放射完全緩解(rCR)情況。所有患者 NAC 前后的 MRI 數據都由兩位放射醫師根據第 5 版超聲檢查乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)指南[9]進行采集,如不一致,則由第 3 位醫師審查確定。本研究對于 rCR 的定義為:不存在早期(在第 1 個對照序列中觀察到)和晚期(在最后 1 個對照序列中觀察到)強化灶[10]。
1.6 病理學評價
對所有手術標本行常規固定、染色、包埋和切片,由 1 名從事乳腺疾病診斷的高年資病理科醫師對所有病理學切片進行診斷,以評價 NAC 后乳腺原發腫瘤的病理反應,結果分為 pCR 和非 pCR,其中 pCR 的標準為所有切片均無腫瘤殘留或僅存導管原位癌成分[11]。本研究假陽性定義為:同一患者 NAC 后 MRI 評價未達到 rCR,但術后病理學檢查顯示達到 pCR;假陰性定義為:同一患者 NAC 后 MRI 評價達到 rCR,但術后病理學檢查顯示未達到 pCR。
1.7 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件進行處理。pCR 組和非 pCR組、真陽性組和假陽性組、真陰性組和假陰性組的影像參數比較的統計方法采用成組 χ2檢驗,并計算 rCR 預測 pCR 的準確率、靈敏度及特異度。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 NAC 前患者的 MRI 參數與 pCR 間的關系
157 例患者中,NAC 后獲得 pCR 37 例(表 1),未獲得 pCR 120 例。pCR 組與非 pCR 組患者行 NAC 前的各項 MRI 參數比較差異均無統計學意義(P>0.05),包括腫瘤直徑、背景實質強化程度、乳腺組織密度、腫瘤形狀、腫瘤邊緣強化、非腫塊強化、多灶性、T2 加權高信號和腫瘤周圍水腫。

2.2 NAC 后 MRI 的評估情況
157 例患者經過 NAC 后,經 MRI 評估,33 例(21.0%)達到 rCR,124 例(79.0%)患者的 MRI 圖像顯示仍有殘余惡性腫瘤。術后病理學檢查顯示37 例(23.6%)經過 NAC 后達到 pCR。25 例患者化療后的 MRI 檢查提示有惡性腫瘤殘留但術后病理學檢查達到 pCR,出現預測假陽性(圖 1a 和圖 1b)。21 例患者化療后的 MRI 圖像提示達到 rCR 但術后病理學檢查顯示未達到 pCR,出現預測假陰性(圖 1c 和圖 1d)。rCR 預測 pCR 的準確率為 70.7%(111/157),靈敏度為 82.5%(99/120),特異度為 32.4%(12/37),假陽性率為 67.6%(25/37),假陰性率為 17.5%(21/120),見表 2。

a 和 b:一 41 歲女性右乳浸潤性導管癌患者 NAC 前(a)的增強抑制序列圖像上可見不規則強化腫塊(白箭),NAC 后(b)未達到 rCR(白箭),術后病理學檢查達到 pCR,出現假陽性;c 和 d:一 60 歲女性左乳浸潤性導管癌患者 NAC 前(c)的增強抑制序列圖像上可見不規則強化腫塊(白箭),NAC 后(d)達到 rCR(白箭),但術后病理學檢查證實存在浸潤性癌殘留,出現假陰性

2.3 MRI 參數與預測假陽性和假陰性之間的關系
在 MRI 參數中,腫瘤直徑(P=0.039)、腫瘤周圍水腫(P=0.024)和背景實質強化(P=0.021)與 MRI 檢查的假陽性結果相關,見表 3。乳腺組織密度(P=0.012)和腫瘤邊緣強化(P=0.003)與 MRI 檢查的假陰性結果相關,見表 4。


3 討論
與乳腺彩超及乳腺鉬靶 X 線攝片相比,MRI 檢查被認為是評估 NAC 后癌殘留程度和預測 pCR 最可靠的影像學檢查[12-13]。在本實驗中,NAC 后有 37 例(23.6%)達到 pCR。這與 Su 等[14]的報道結果相符。Mukhtar 等[15]的研究認為,治療前的 MRI 參數與 NAC 后是否達到 pCR 關系密切,但本研究結果顯示兩者無明顯關系,這可能是由于研究終點不同造成的。但 Bae 等[16]的關于 MRI 檢查對三陰乳腺癌 NAC 后 pCR 的預測研究中,得出了與本研究一致的結果。
本研究結果顯示,MRI 檢查預測 NAC 術后 pCR 的準確率達到 70.7%,這與相關研究[17-20]基本一致。其中 25 例患者在 NAC 后經 MRI 評估為有惡性腫瘤殘留,但術后病理學檢查證實為 pCR,即預測假陽性。進一步對比后筆者發現,在 25 例假陽性患者中,9 例術后病理學檢查提示為導管原位癌。因此,筆者推斷,此誤差可能與 pCR 的定義有關。如本研究的 pCR 定義為完全沒有浸潤性癌和導管原位癌成分,則本研究的預測假陽性例數將會明顯減少。此外,21 例患者在 NAC 后經 MRI 評估達到 rCR,但術后病理學檢查提示未達到 pCR,即預測假陰性。結合術后病理學檢查結果,筆者發現,多數殘余腫瘤的病灶直徑均小于 1 cm。有研究[10]顯示,對于乳腺癌 NAC 后退縮較快且偏小的腫瘤病灶,MRI 檢查的檢出率相對偏低。這可能是本研究假陰性率較高的原因之一。
此外,本研究結果還顯示,腫瘤周圍水腫和背景實質強化與 MRI 檢查的預測假陽性結果關系密切,乳腺組織密度和腫瘤邊緣強化與 MRI 檢查的預測假陰性存在相關性。腫瘤周圍水腫是惡性腫瘤常見的影像學征象。MRI 圖像上主要定義為 T1WI 低信號,T2WI 衰減反轉恢復序列高信號,增強后腫瘤周圍無明顯強化區域。劉紅宇等[21]對三陰乳腺癌危險因素的分析結果表明,腫瘤周圍水腫是影響三陰乳腺癌預后的獨立危險因素,但是否影響 MRI 檢查對 pCR 的預測,尚不太清楚。本研究結果顯示,腫瘤周圍水腫與 MRI 圖像的假陽性結果有關,可能是由于腫瘤周圍水腫與腫瘤信號相近造成的。此外本研究還發現,背景實質強化也與 MRI 假陽性預測有關,背景實質強化程度越高,出現 MRI 假陽性越多。有研究[22]顯示,背景實質強化除了受月經與年齡的影響以外,還與乳腺的血管以及對比劑的滲透性密切相關,乳腺背景強化程度可能會增加乳腺癌的患病風險。因此,筆者推測,腫瘤周圍水腫及背景實質強化越重,會影響閱片醫師對化療后腫瘤病灶的判斷,更容易產生假陽性的預測結果。乳腺組織密度現已證實是乳腺癌的獨立危險因素。筆者團隊在以往的研究[23-24]中發現,隨著乳腺組織密度的增加,乳腺鉬靶 X 線攝片對乳腺癌的診斷率是不斷下降的。本研究結果表明,MRI 檢查的所有假陰性預測都發生在致密型乳腺中,該結果暗示在 MRI 檢查下可能也存在這種遮擋效應。有學者[25]通過研究指出,腫塊邊緣強化程度與腫瘤中心纖維化、瘢痕形成以及中心壞死呈正相關。本研究結果顯示,腫塊邊緣強化程度越高,產生假陰性預測越多。這可能與 NAC 后腫瘤實質產生纖維化或壞死有關,具體機制需要進一步研究。
綜上所述,筆者認為,MRI 檢查可作為臨床上預測乳腺癌 NAC 后 pCR 的重要手段,影響其準確性的參數主要有腫瘤周圍水腫、背景實質強化、乳腺組織密度和腫瘤邊緣強化。臨床醫師應該注意這些影響因素,從而提高 MRI 預測 pCR 的準確性。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:張靖負責收集、整理資料及撰寫論文;宋君負責收集、分析數據及在論文撰寫中提出修改意見;張曉紅和趙麗娟提出研究思路并在論文撰寫中提出修改意見;徐衛云提出研究思路、審閱文章及提出修改意見。
倫理聲明:本研究已通過綿陽市中心醫院倫理委員會的倫理審核批準(批準文號:P2019015)。