Williams 綜合征是一種先天性多系統疾病，由彈性蛋白缺乏引起的心血管異常是 Williams 綜合征患者發病和死亡的主要原因。近期研究發現，80% 的 Williams 綜合征患者存在心血管異常，其中大多數為動脈狹窄，尤以主動脈瓣上狹窄和肺動脈狹窄多見。手術是治療動脈狹窄的主要手段，而且多數中心的主動脈瓣上狹窄手術結果良好，但經導管介入治療動脈狹窄的效果仍不明顯，肺動脈重建對周圍肺動脈狹窄有良好的治療效果。遺傳診斷、手術技術和治療方案的進步有望顯著改善這些患者的心血管結局。本文就 Williams 綜合征合并心血管病的最新研究進展作一綜述。
引用本文： 周建榮, 陳寄梅. Williams綜合征合并心血管疾病研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(8): 972-976. doi: 10.7507/1007-4848.201908013 復制
Williams 綜合征（Williams syndrome，WS）也被稱為 Williams-Beuren 綜合征（Williams-Beuren syndrome，WBS），是一種先天性疾病，涉及心血管系統、內分泌系統和中樞神經系統等多個系統，活產嬰兒的發病率約為 1/10 000[1]。該綜合征由 7 號染色體長臂近端（7q11.23）缺失引起，常見缺失區域約為 1.55～1.83 Mb[2]，涉及包括 ELN 在內的 26～28 個基因，幾乎都是新發病例，偶爾有家族史的報道[3]。
1 Williams 綜合征的遺傳學機制
Williams 綜合征患者缺失的染色體被稱為 Williams 綜合征染色體區域，該區域兩側是由高度同源的基因簇和假基因組成的低復制重復區域，由于這些側翼重復區域之間高度的序列同源性以及它們之間的鄰近性，使得配子在減數分裂過程中容易發生錯位；如果出現不對等交叉，則該區域就會被刪除[4]。這種缺失要么父源性，要么母源性。
盡管目前在遺傳方面 Williams 綜合征取得了研究進展，但仍然無法解釋在患者中觀察到的顯著的表型差異，可能與未缺失等位基因的多態性、缺失對鄰近基因表達的影響及修飾基因有關。
2 彈性蛋白在心血管中的作用
編碼彈性蛋白的 ELN 基因通常位于染色體缺失區域的中間，缺失一個 ELN 等位基因引起彈性蛋白表達下降是導致 Williams 綜合征心血管異常的主要原因[5]。彈性蛋白約占主動脈干重的 50%，是動脈血管壁的主要組成部分之一。彈性蛋白具有擴張和回縮作用，使得動脈在心臟收縮期擴張以儲存能量，并在心臟舒張后回縮釋放儲存的能量。彈性蛋白的這一特性通過 Windkessel 效應提高心血管系統的效率。Windkessel 效應是一種物理現象，通過這種物理現象，人體動脈可以將不連續的、脈沖式的能量儲存起來，然后以連續流動的形式釋放出來[6]。此外 Windkessel 效應可降低心臟的后負荷，對舒張期冠狀動脈灌注至關重要，從而影響心室功能。
已有研究[7-8]報道稱彈性蛋白單倍體功能不全導致血管平滑肌細胞增生并向血管內皮下遷移，引起血管腔阻塞和動脈狹窄。然而，Jiao 等[9]的研究表明，在彈性蛋白單倍體功能不全和中度血管病變的情況下，主動脈腔狹窄的主要決定因素是周向生長受限，而不是血管平滑肌細胞的增殖。這代表著對 Williams 綜合征動脈狹窄病理生理學的理解發生了重大轉變，這可能會改變未來的醫學治療方法。
3 Williams 綜合征心血管病變
Williams 綜合征患者的心血管異常大多數為狹窄性病變，是患者發病和死亡的主要原因[3]。大約 80% 的 Williams 綜合征患者存在心血管缺陷，在 1 歲以內的患者群體中比例增加到 93%[10]。
主動脈瓣上狹窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS）是 Williams 綜合征患者最常見的心血管異常[11]。據報道，Williams 綜合征患者的 SVAS 發生率為 45%～75%[11-14]，其中最常見的兩種類型為：主動脈竇管連接處局限性沙漏樣狹窄和升主動脈彌漫性長段狹窄[15]，以前者更為常見，占 75%[16]。雖然 SVAS 可以單獨發生，但它常常合并其它心血管病變，Hornik 等[17]的研究顯示 75% 的 SVAS 患者合并≥1 個相關的先天性心臟異常。Pham 等[18]在對 242 例 Williams 綜合征患者進行心導管置入術或手術的報道中發現，58% 的 Williams 綜合征兒童 SVAS 與肺動脈狹窄（pulmonary artery stenosis，PAS）或主動脈弓異常同時存在。在多達 45% 的 Williams 綜合征患者中可見 SVAS 合并冠狀動脈異常，包括冠狀動脈開口狹窄和血管擴張[11]，這可能是導致 Williams 綜合征患者猝死的原因之一[19]。
PAS 是 Williams 綜合征中另一常見的心血管異常[11]。Williams 綜合征患者 PAS 的發病率取決于患者的年齡，在出生后的第 1 年發病率最高[10]。據報告，Williams 綜合征患者的 PAS 發病率為 37%～75%，大多數研究[11, 20]報告的發病率約為 40%。PAS 最常見于分支和周圍肺動脈，也可發生肺動脈瓣上狹窄，但較少見，約有 12% 的 Williams 綜合征患者發生肺動脈瓣上狹窄[11]，其中 20% 發生在出生后第 1 年[10]。研究[21]表明，Williams 綜合征患者左室流出道狹窄可保持穩定，但也可出現進展，尤其是在出生后的前 5 年。然而，右室流出道梗阻，尤其是周圍性 PAS，往往會自行消退[22]，這可能與出生后動脈內張力的變化有關。正常情況下，肺血管阻力恢復正常時，肺動脈彈性蛋白的濃度在出生后的幾個月內逐漸下降。從理論上講，肺動脈壓力的降低使肺動脈內側張力下降，降低了彈性蛋白的作用。隨著患者的成長，動脈狹窄得到改善。
其它非結構性心血管問題在 Williams 綜合征患者中也很常見。其中，高血壓是最常見的，發生在 40%～50% 的 Williams 綜合征患者中[23]。腎動脈狹窄可能是高血壓的一個重要原因，約 7%～58% 的 Williams 綜合征患者發生腎動脈狹窄[11, 24-25]。然而，仍有相當一部分患者患高血壓的病因未明確[26]。值得注意的是，NCF1 基因的缺失可使患者患高血壓的風險降低[27]。另一個不太常見但應高度關注的問題是 Williams 綜合征患者猝死的風險顯著增加，其猝死的發生率是普通人群的 25～100 倍[28]，其原因尚不完全清楚。13% 的 Williams 綜合征患者心電圖上校正的 QT（QTc）間期延長[29]，這可能是冠狀動脈異常外的又一個導致猝死風險增加的因素[30]。Williams 綜合征患者在出生后的前 5 年心血管病情變化較大，故應注意監測，同時還應重視預防患者發生猝死。此外 NCF1 基因的發現也為高血壓患者的治療提供了新的研究思路。
4 遺傳學診斷
由于 Williams 綜合征患者臨床表型差異大，而且有些患者表型不典型，僅依靠臨床評分系統（Lowery 評分法和美國兒科學診斷評分法）難以確診，故目前依舊通過更加快速、準確的遺傳學檢查來確診。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技術仍是目前實驗室使用最廣泛的檢測方法，其它檢測方法還包括：染色體芯片分析（chromosomal microarray analysis，CMA）技術、多重鏈接探針擴增（multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA）技術、定量聚合酶鏈式反應（quantitative polymerase chain reaction assay，qPCR）技術，其中 CMA 技術可檢出存在“非典型”缺失患者的缺失基因。隨著技術的發展，目前已實現快速產前診斷的能力[31]。
5 治療
5.1 藥物治療
藥物治療 Williams 綜合征心血管疾病主要是針對高血壓的治療。在考慮高血壓及其后續治療時，必須確定是否存在腎動脈狹窄。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）通常是普通人群高血壓的一線治療方法，但腎動脈狹窄是 ACEI 的相對禁忌證，因為 ACEI 有導致腎功能不全的風險[32]。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑通常是治療 Williams 綜合征高血壓的一線藥物，因為它們能有效控制血壓，而且當存在腎動脈狹窄時沒有風險[33]。β 受體阻滯劑是高血壓治療的另一種選擇，它們能降低潛在的心律失常和猝死的風險。最近，Owens 等[34]報道了在彈性蛋白基因雜合子（ELN–/+）小鼠模型中對腎血流動力學和血壓的研究中得出的重要發現：盡管雜合子小鼠的血壓與野生型對照組小鼠相似，但腎血管阻力增加，腎血流量降低，所以在治療時應盡量避免使用會影響腎功能的藥物。
到目前為止，針對 Williams 綜合征患者動脈狹窄相關的血管異常的藥物療效及安全性仍需進一步研究。然而，最近對彈性蛋白單倍性不足小鼠模型的多項研究[35-37]結果表明有希望為患者就彈性蛋白不足引起的動脈狹窄提供有效的藥物治療。
5.2 外科治療
針對 Williams 綜合征中出現的各種心血管異常，目前主要行外科或導管治療，其中 75% 的患者在 5 歲之前就接受過外科治療[11]。
5.2.1 手術指征
在 SVAS 不伴隨冠狀動脈異常和主動脈瓣反流時的手術指征為左心室流出道壓差>50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[38]。在合并其它心血管畸形時應綜合考慮患者情況再決定是否手術，總的原則是盡量在左心室出現代償性肥厚重構之前進行外科手術干預。
5.2.2 手術方式
常用手術方法包括：（1）McGoon 修補法：即單竇法，切開 SVAS 部位至無冠竇中點，將補片修剪成菱形連續縫合擴大狹窄的主動脈及無冠竇。（2）Doty 修補法：即雙竇法，采用倒 Y 型切口切開無冠竇、右冠竇，人工補片修剪成褲衩形狀，連續縫合重建主動脈竇部，同時可根據主動脈狹窄范圍延長補片修補，改善狹窄。（3）3-patch 修補法：Brom 等對三個主動脈竇均行補片修補擴大，方法是將三個人工補片修剪成三角形，分別擴大各個主動脈竇。（4）主動脈切除、吻合法：Myers 等為了避免使用人工補片進行主動脈重建，在切除狹窄的主動脈后，分別在主動脈竇部以及升主動脈行縱行切口，將主動脈旋轉進行吻合。
5.2.3 手術效果對比
理論上講 3-patch 修補法使得主動脈竇修補更具有對稱性，術后出現主動脈瓣反流和殘余壓差的幾率降低[39]。但是，最近 Roemers 等[40]報道了 49 例（49% 診斷為 Williams 綜合征）患者接受 SVAS 修復并隨訪長達 52 年的單中心經驗，他們發現對稱手術（3-patch 修補法）與非對稱手術（McGoon 修補法和 Doty 修補法）的結果并沒有差異。無論采用哪種手術方法，影響手術效果的關鍵還是補片的大小[41]。如果補片過大，會減小主動脈瓣對合面積，術后出現瓣膜反流，甚至壓迫肺動脈；如果補片過小，可能會出現主動脈再次狹窄，增加再次手術的風險。手術后主動脈根部直徑應該與正常 Z 值相近，壓差應該<20 mm Hg，并且主動脈瓣反流盡可能小。
5.2.4 手術預后
在一個含有 41% Williams 綜合征患者的隊列研究[39]中，Williams 綜合征合并 SVAS 患者術后 5 年、10 年和 20 年生存率分別為 90%±7%、84%±9%、82%±10%。對于彌漫型 SVAS，一些文獻報道多達 35% 的患者需要再次手術干預。與普通人群行相同手術相比，接受心臟手術的 Williams 綜合征患者發生重大心血管不良事件（院內死亡、心臟驟停或術后機械循環支持）的風險顯著增加[17]。Williams 綜合征合并 SVAS，外科手術矯治療效肯定，不合并肺動脈遠端狹窄者遠期療效滿意，合并肺動脈遠端狹窄者，手術效果差，應慎重選擇是否手術治療[42]。
對 PAS 的干預主要是經導管治療[11]，Geggel 等[43]首次報道了一組 Williams 綜合征患者采用該方法。然而，文獻報道稱對 Williams 綜合征患者行導管擴張治療 PAS 并沒有獲得特別令人信服的益處。在 Geggel 的報告中，通過對狹窄的肺動脈行球囊擴張，患者的平均右心室壓力并沒有改變，此外，在 39 例因 PAS 行經導管肺動脈擴張術的患者中，右心室壓力與主動脈壓力的比值僅在 4 例患者中下降超過 20%。隨后，Cunningham 等[44]報道了 69 例（含 23 例 Williams 綜合征）患者因 PAS 行經導管擴張，結果在 Williams 綜合征患者中，右心室壓力與主動脈壓力的比值并沒有改變。Williams 綜合征患者經導管支架植入術常引起明顯的新內膜增生反應，導致更嚴重的動脈狹窄[45]。因此，Williams 綜合征患者應盡量避免支架植入。與經導管介入治療的結果相比，經外科多層肺動脈重建應是 Williams 綜合征患者治療 PAS 的首選策略[46]。
心臟移植是許多先天性心臟病患者的一種治療選擇。直到 2016 年，González-López 等[47]才報道了首例 Williams 綜合征患者心臟移植病例。但由于 Williams 綜合征患者常合并嚴重的 PAS 和 SVAS 而明顯增加心臟后負荷，因此大多數 Williams 綜合征患者并不適合行心臟移植術。
6 總結與展望
絕大多數 Williams 綜合征患者都存在心血管異常，且常需要外科手術干預。外科技術的進步顯著減輕了這類患者的心血管疾病負擔，并改善了患者的生活質量和預后。最近多項相關動物模型研究結果表明，動脈狹窄有望得到有效的藥物治療。同時組織工程血管正在研發中，或許將成為外科治療嚴重動脈狹窄的新選擇。此外，隨著基因檢測技術的不斷提高，未來可能會從基因水平預測患者的病情變化與結局，進一步明確病情發生發展機制及患者臨床表型差異大等問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：周建榮負責論文設計及初稿撰寫；陳寄梅負責論文審稿及修改。
Williams 綜合征（Williams syndrome，WS）也被稱為 Williams-Beuren 綜合征（Williams-Beuren syndrome，WBS），是一種先天性疾病，涉及心血管系統、內分泌系統和中樞神經系統等多個系統，活產嬰兒的發病率約為 1/10 000[1]。該綜合征由 7 號染色體長臂近端（7q11.23）缺失引起，常見缺失區域約為 1.55～1.83 Mb[2]，涉及包括 ELN 在內的 26～28 個基因，幾乎都是新發病例，偶爾有家族史的報道[3]。
1 Williams 綜合征的遺傳學機制
Williams 綜合征患者缺失的染色體被稱為 Williams 綜合征染色體區域，該區域兩側是由高度同源的基因簇和假基因組成的低復制重復區域，由于這些側翼重復區域之間高度的序列同源性以及它們之間的鄰近性，使得配子在減數分裂過程中容易發生錯位；如果出現不對等交叉，則該區域就會被刪除[4]。這種缺失要么父源性，要么母源性。
盡管目前在遺傳方面 Williams 綜合征取得了研究進展，但仍然無法解釋在患者中觀察到的顯著的表型差異，可能與未缺失等位基因的多態性、缺失對鄰近基因表達的影響及修飾基因有關。
2 彈性蛋白在心血管中的作用
編碼彈性蛋白的 ELN 基因通常位于染色體缺失區域的中間，缺失一個 ELN 等位基因引起彈性蛋白表達下降是導致 Williams 綜合征心血管異常的主要原因[5]。彈性蛋白約占主動脈干重的 50%，是動脈血管壁的主要組成部分之一。彈性蛋白具有擴張和回縮作用，使得動脈在心臟收縮期擴張以儲存能量，并在心臟舒張后回縮釋放儲存的能量。彈性蛋白的這一特性通過 Windkessel 效應提高心血管系統的效率。Windkessel 效應是一種物理現象，通過這種物理現象，人體動脈可以將不連續的、脈沖式的能量儲存起來，然后以連續流動的形式釋放出來[6]。此外 Windkessel 效應可降低心臟的后負荷，對舒張期冠狀動脈灌注至關重要，從而影響心室功能。
已有研究[7-8]報道稱彈性蛋白單倍體功能不全導致血管平滑肌細胞增生并向血管內皮下遷移，引起血管腔阻塞和動脈狹窄。然而，Jiao 等[9]的研究表明，在彈性蛋白單倍體功能不全和中度血管病變的情況下，主動脈腔狹窄的主要決定因素是周向生長受限，而不是血管平滑肌細胞的增殖。這代表著對 Williams 綜合征動脈狹窄病理生理學的理解發生了重大轉變，這可能會改變未來的醫學治療方法。
3 Williams 綜合征心血管病變
Williams 綜合征患者的心血管異常大多數為狹窄性病變，是患者發病和死亡的主要原因[3]。大約 80% 的 Williams 綜合征患者存在心血管缺陷，在 1 歲以內的患者群體中比例增加到 93%[10]。
主動脈瓣上狹窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS）是 Williams 綜合征患者最常見的心血管異常[11]。據報道，Williams 綜合征患者的 SVAS 發生率為 45%～75%[11-14]，其中最常見的兩種類型為：主動脈竇管連接處局限性沙漏樣狹窄和升主動脈彌漫性長段狹窄[15]，以前者更為常見，占 75%[16]。雖然 SVAS 可以單獨發生，但它常常合并其它心血管病變，Hornik 等[17]的研究顯示 75% 的 SVAS 患者合并≥1 個相關的先天性心臟異常。Pham 等[18]在對 242 例 Williams 綜合征患者進行心導管置入術或手術的報道中發現，58% 的 Williams 綜合征兒童 SVAS 與肺動脈狹窄（pulmonary artery stenosis，PAS）或主動脈弓異常同時存在。在多達 45% 的 Williams 綜合征患者中可見 SVAS 合并冠狀動脈異常，包括冠狀動脈開口狹窄和血管擴張[11]，這可能是導致 Williams 綜合征患者猝死的原因之一[19]。
PAS 是 Williams 綜合征中另一常見的心血管異常[11]。Williams 綜合征患者 PAS 的發病率取決于患者的年齡，在出生后的第 1 年發病率最高[10]。據報告，Williams 綜合征患者的 PAS 發病率為 37%～75%，大多數研究[11, 20]報告的發病率約為 40%。PAS 最常見于分支和周圍肺動脈，也可發生肺動脈瓣上狹窄，但較少見，約有 12% 的 Williams 綜合征患者發生肺動脈瓣上狹窄[11]，其中 20% 發生在出生后第 1 年[10]。研究[21]表明，Williams 綜合征患者左室流出道狹窄可保持穩定，但也可出現進展，尤其是在出生后的前 5 年。然而，右室流出道梗阻，尤其是周圍性 PAS，往往會自行消退[22]，這可能與出生后動脈內張力的變化有關。正常情況下，肺血管阻力恢復正常時，肺動脈彈性蛋白的濃度在出生后的幾個月內逐漸下降。從理論上講，肺動脈壓力的降低使肺動脈內側張力下降，降低了彈性蛋白的作用。隨著患者的成長，動脈狹窄得到改善。
其它非結構性心血管問題在 Williams 綜合征患者中也很常見。其中，高血壓是最常見的，發生在 40%～50% 的 Williams 綜合征患者中[23]。腎動脈狹窄可能是高血壓的一個重要原因，約 7%～58% 的 Williams 綜合征患者發生腎動脈狹窄[11, 24-25]。然而，仍有相當一部分患者患高血壓的病因未明確[26]。值得注意的是，NCF1 基因的缺失可使患者患高血壓的風險降低[27]。另一個不太常見但應高度關注的問題是 Williams 綜合征患者猝死的風險顯著增加，其猝死的發生率是普通人群的 25～100 倍[28]，其原因尚不完全清楚。13% 的 Williams 綜合征患者心電圖上校正的 QT（QTc）間期延長[29]，這可能是冠狀動脈異常外的又一個導致猝死風險增加的因素[30]。Williams 綜合征患者在出生后的前 5 年心血管病情變化較大，故應注意監測，同時還應重視預防患者發生猝死。此外 NCF1 基因的發現也為高血壓患者的治療提供了新的研究思路。
4 遺傳學診斷
由于 Williams 綜合征患者臨床表型差異大，而且有些患者表型不典型，僅依靠臨床評分系統（Lowery 評分法和美國兒科學診斷評分法）難以確診，故目前依舊通過更加快速、準確的遺傳學檢查來確診。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技術仍是目前實驗室使用最廣泛的檢測方法，其它檢測方法還包括：染色體芯片分析（chromosomal microarray analysis，CMA）技術、多重鏈接探針擴增（multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA）技術、定量聚合酶鏈式反應（quantitative polymerase chain reaction assay，qPCR）技術，其中 CMA 技術可檢出存在“非典型”缺失患者的缺失基因。隨著技術的發展，目前已實現快速產前診斷的能力[31]。
5 治療
5.1 藥物治療
藥物治療 Williams 綜合征心血管疾病主要是針對高血壓的治療。在考慮高血壓及其后續治療時，必須確定是否存在腎動脈狹窄。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）通常是普通人群高血壓的一線治療方法，但腎動脈狹窄是 ACEI 的相對禁忌證，因為 ACEI 有導致腎功能不全的風險[32]。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑通常是治療 Williams 綜合征高血壓的一線藥物，因為它們能有效控制血壓，而且當存在腎動脈狹窄時沒有風險[33]。β 受體阻滯劑是高血壓治療的另一種選擇，它們能降低潛在的心律失常和猝死的風險。最近，Owens 等[34]報道了在彈性蛋白基因雜合子（ELN–/+）小鼠模型中對腎血流動力學和血壓的研究中得出的重要發現：盡管雜合子小鼠的血壓與野生型對照組小鼠相似，但腎血管阻力增加，腎血流量降低，所以在治療時應盡量避免使用會影響腎功能的藥物。
到目前為止，針對 Williams 綜合征患者動脈狹窄相關的血管異常的藥物療效及安全性仍需進一步研究。然而，最近對彈性蛋白單倍性不足小鼠模型的多項研究[35-37]結果表明有希望為患者就彈性蛋白不足引起的動脈狹窄提供有效的藥物治療。
5.2 外科治療
針對 Williams 綜合征中出現的各種心血管異常，目前主要行外科或導管治療，其中 75% 的患者在 5 歲之前就接受過外科治療[11]。
5.2.1 手術指征
在 SVAS 不伴隨冠狀動脈異常和主動脈瓣反流時的手術指征為左心室流出道壓差>50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[38]。在合并其它心血管畸形時應綜合考慮患者情況再決定是否手術，總的原則是盡量在左心室出現代償性肥厚重構之前進行外科手術干預。
5.2.2 手術方式
常用手術方法包括：（1）McGoon 修補法：即單竇法，切開 SVAS 部位至無冠竇中點，將補片修剪成菱形連續縫合擴大狹窄的主動脈及無冠竇。（2）Doty 修補法：即雙竇法，采用倒 Y 型切口切開無冠竇、右冠竇，人工補片修剪成褲衩形狀，連續縫合重建主動脈竇部，同時可根據主動脈狹窄范圍延長補片修補，改善狹窄。（3）3-patch 修補法：Brom 等對三個主動脈竇均行補片修補擴大，方法是將三個人工補片修剪成三角形，分別擴大各個主動脈竇。（4）主動脈切除、吻合法：Myers 等為了避免使用人工補片進行主動脈重建，在切除狹窄的主動脈后，分別在主動脈竇部以及升主動脈行縱行切口，將主動脈旋轉進行吻合。
5.2.3 手術效果對比
理論上講 3-patch 修補法使得主動脈竇修補更具有對稱性，術后出現主動脈瓣反流和殘余壓差的幾率降低[39]。但是，最近 Roemers 等[40]報道了 49 例（49% 診斷為 Williams 綜合征）患者接受 SVAS 修復并隨訪長達 52 年的單中心經驗，他們發現對稱手術（3-patch 修補法）與非對稱手術（McGoon 修補法和 Doty 修補法）的結果并沒有差異。無論采用哪種手術方法，影響手術效果的關鍵還是補片的大小[41]。如果補片過大，會減小主動脈瓣對合面積，術后出現瓣膜反流，甚至壓迫肺動脈；如果補片過小，可能會出現主動脈再次狹窄，增加再次手術的風險。手術后主動脈根部直徑應該與正常 Z 值相近，壓差應該<20 mm Hg，并且主動脈瓣反流盡可能小。
5.2.4 手術預后
在一個含有 41% Williams 綜合征患者的隊列研究[39]中，Williams 綜合征合并 SVAS 患者術后 5 年、10 年和 20 年生存率分別為 90%±7%、84%±9%、82%±10%。對于彌漫型 SVAS，一些文獻報道多達 35% 的患者需要再次手術干預。與普通人群行相同手術相比，接受心臟手術的 Williams 綜合征患者發生重大心血管不良事件（院內死亡、心臟驟停或術后機械循環支持）的風險顯著增加[17]。Williams 綜合征合并 SVAS，外科手術矯治療效肯定，不合并肺動脈遠端狹窄者遠期療效滿意，合并肺動脈遠端狹窄者，手術效果差，應慎重選擇是否手術治療[42]。
對 PAS 的干預主要是經導管治療[11]，Geggel 等[43]首次報道了一組 Williams 綜合征患者采用該方法。然而，文獻報道稱對 Williams 綜合征患者行導管擴張治療 PAS 并沒有獲得特別令人信服的益處。在 Geggel 的報告中，通過對狹窄的肺動脈行球囊擴張，患者的平均右心室壓力并沒有改變，此外，在 39 例因 PAS 行經導管肺動脈擴張術的患者中，右心室壓力與主動脈壓力的比值僅在 4 例患者中下降超過 20%。隨后，Cunningham 等[44]報道了 69 例（含 23 例 Williams 綜合征）患者因 PAS 行經導管擴張，結果在 Williams 綜合征患者中，右心室壓力與主動脈壓力的比值并沒有改變。Williams 綜合征患者經導管支架植入術常引起明顯的新內膜增生反應，導致更嚴重的動脈狹窄[45]。因此，Williams 綜合征患者應盡量避免支架植入。與經導管介入治療的結果相比，經外科多層肺動脈重建應是 Williams 綜合征患者治療 PAS 的首選策略[46]。
心臟移植是許多先天性心臟病患者的一種治療選擇。直到 2016 年，González-López 等[47]才報道了首例 Williams 綜合征患者心臟移植病例。但由于 Williams 綜合征患者常合并嚴重的 PAS 和 SVAS 而明顯增加心臟后負荷，因此大多數 Williams 綜合征患者并不適合行心臟移植術。
6 總結與展望
絕大多數 Williams 綜合征患者都存在心血管異常，且常需要外科手術干預。外科技術的進步顯著減輕了這類患者的心血管疾病負擔，并改善了患者的生活質量和預后。最近多項相關動物模型研究結果表明，動脈狹窄有望得到有效的藥物治療。同時組織工程血管正在研發中，或許將成為外科治療嚴重動脈狹窄的新選擇。此外，隨著基因檢測技術的不斷提高，未來可能會從基因水平預測患者的病情變化與結局，進一步明確病情發生發展機制及患者臨床表型差異大等問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：周建榮負責論文設計及初稿撰寫；陳寄梅負責論文審稿及修改。