引用本文： 張雁, 李非, 方育, 李昂, 李嘉, 曹鋒, 王曉輝, 劉殿剛. 腫瘤免疫營養指標對預測胰腺癌可切除性的價值探討. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(6): 703-707. doi: 10.7507/1007-9424.201908086 復制
胰腺癌是消化系統常見的惡性腫瘤。最新數據[1]顯示，2014 年我國胰腺癌的發病率為 6.74/10 萬，位居惡性腫瘤發病率的第 8 位；死亡率為 5.93/10 萬[2]，居惡性腫瘤死亡率的第 8 位。胰腺癌患者的預后差，5 年的生存率僅為 7.7%[3]。手術是臨床治愈胰腺癌的唯一方式，此外解剖學因素是判斷患者能否行根治性手術的主要指標。但即使手術切除后，仍有 80% 的患者快速出現復發或轉移[4]，說明解剖學因素不是影響胰腺癌預后的唯一因素。2016 年國際胰腺病年會共識提出交界可切除胰腺癌（BR-PDAC）的 ABC 標準[5]，再次強調腫瘤的可切除性評估中除了解剖學因素外，腫瘤的生物學特征及患者的全身狀況也是不可忽視的因素。目前腫瘤的生物學特征可從腫瘤標志物和淋巴結狀況進行評估，但患者的全身狀況缺乏客觀指標，靠體力狀況評分（PS）評估有一定的主觀性。故本研究旨在討患者的免疫營養狀態與胰腺癌可切除性之間的關系，希望通過客觀指標來反映患者全身狀況與可切除性的關系，為臨床胰腺癌的治療提供參考。
1 資料和方法
1.1 研究對象
本研究的納入標準：有明確病理學胰腺癌診斷，術前 1 周內有血液學檢查結果，臨床資料完整。排除標準：進行新輔助放療、化療或放化療的患者；合并重癥感染患者。
回顧性收集 2015 年 1 月至 2018 年 12 月期間就診于首都醫科大學宣武醫院且經病理學檢查確診的 55 例胰腺導管腺癌患者。根據患者具體情況決定是否行手術治療。對可切除患者，根據病灶情況選擇根治性手術方式，不能切除者行活檢、短路手術、術中放療或放射性粒子植入等治療。55 例患者中男 31 例，女 24 例；年齡 35～80 歲、（62±10）歲；22 例行根治性手術，33 例行活檢術、短路手術、術中放療或放射性粒子植入術（非根治性手術）。
1.2 臨床數據收集
① 患者的一般臨床資料：包括年齡、性別、身高、體質量和 BMI。② 術前 1 周內的血液學檢查結果：包括中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、血紅蛋白（Hb）水平、血小板計數、白蛋白（Alb）水平、前白蛋白（PA）水平、膽固醇水平和血清腫瘤標志物水平（CEA 和 CA19-9），其中 Alb、PA 和膽固醇與營養狀態相關，淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數和血小板計數與免疫狀態有關。③ 手術相關信息：包括腫瘤部位、手術方式、TNM 分期 ［依據國際抗癌聯盟（UICC）制定的第 7 版分期[6]標準，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期］。
1.3 各免疫營養評分的計算方法
① 控制營養狀況評分（COUNT）的計算方法見表 1[7]，該指標是免疫營養復合指標。② 老年營養風險評分（GNIR）：GNIR=1.489×Alb（g/L）+41.7× ［實際體質量（kg）/理想體質量（kg）］，當實際體質量/理想體質量≥1，取值設為 1[8]，該指標是營養復合指標。理想體質量：男性為身高–100–（身高–150）/4，女性為身高–100–（身高–150）/2.51，其中身高的單位是 cm。③ 預后營養指數（PNI），PNI=血清 Alb（g/dL）+5×外周血淋巴細胞計數（×109/L）[9]，該指標是免疫營養復合指標。④ 炎癥相關預后指標[10]，包括中性粒細胞計數/淋巴細胞計數比（NLR）、血小板計數/淋巴細胞計數比（PLR）和淋巴細胞計數/單核細胞計數比（LMR）。
表1
COUNT 評分計算方法
1.4 統計學方法
數據資料全部錄入 Excel。采用 SPSS 21.0 統計學軟件進行統計分析，計量資料采用兩樣本比較的 t 檢驗（正態分布資料、方差齊）或秩和檢驗（非正態分布資料）；計數資料采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評價各種指標的診斷效能。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 根治性手術組和非根治性手術組患者的臨床病理學特征比較
根治性手術組與非根治性手術組患者的性別、BMI、中性粒細胞計數、單核細胞計數、血小板計數、Hb 水平、Alb 水平、PA 水平、膽固醇水平和腫瘤部位比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的年齡、淋巴細胞計數、CEA 水平和 CA19-9 水平比較差異均有統計學意義（P<0.05），根治性手術組患者的年齡較小，淋巴細胞計數較高，CEA 和 CA19-9 水平較低。根治性切除與非根治性切除患者的手術方式和 TNM 分期一定有差別，統計學分析無臨床意義，故未做統計分析。見表 2 。
表2
2 組患者的臨床病理學特征比較
2.2 各種免疫營養評分指標對胰腺癌可切除性評估的預測價值
本研究分析了共 15 項指標與胰腺癌可切除性之間的關系，其中血液學指標共 9 個，復合指標6 個。血液學指標中，3 項指標與營養狀態相關：Alb、PA 和膽固醇；4 項指標與免疫狀態相關：淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數和血小板計數。前述指標的曲線下面積（AUC）均無統計學意義（P>0.05），不具有可切除性評估的意義。與腫瘤相關的 2 項指標：CEA 及 CA19-9 的 AUC 值均有統計學意義，可以作為可切除性的判別指標。復合指標中，3 項炎癥相關免疫指標（NLR、PLR 和 LMR）和 1 項營養相關復合指標（GNIR）的 AUC 值均無統計學意義，不具有可切除性評估的意義。2 項免疫營養復合指標中（PNI 及 COUNT），PNI 的 AUC 值無統計學意義，不具有可切除性評估的意義；而 COUNT 的 AUC 值具有統計學意義，可以作為可切除性評估的指標。無統計學意義的各指標的 AUC 值結果見圖 1，有統計學意義的 3 項指標，包括 COUNT、CEA 水平和 CA19-9 水平對胰腺癌可切除性評估的 ROC 曲線見圖 2。
圖1
示各免疫營養指標對胰腺癌可切除性評估的 AUC 值
圖2
示對胰腺癌可切除性具有評價意義的 3 項指標的 ROC 曲線
a：COUNT；b：CEA；c：CA19-9
2.3 COUNT、CEA 水平和 CA19-9 水平的診斷效能比較
表 3 為 3 項具有統計學意義的診斷指標的診斷效能結果。當最佳診斷分界點為 2.0 時，COUNT 的特異度比較高，在臨床篩選不能手術患者時可以參考；而 CEA 及 CA19-9 指標在診斷界點時靈敏度高，可以作為篩選可手術患者的參考指標。
表3
3 項指標的診斷效能
3 討論
胰腺癌是預后極差的惡性腫瘤，手術是患者獲得治愈的唯一機會[11]。既往研究[4]顯示，即使是行 R0 手術的患者，復發及轉移的概率仍高達 80%，說明胰腺癌的手術治療不僅要考慮局部解剖因素，腫瘤因素和患者因素也是需要考量的重要方面，因為腫瘤的發生與發展不僅與腫瘤組織本身原癌基因的激活及抑癌基因的突變有關系，并且與宿主的營養狀況和免疫狀態相關[3]，患者的免疫營養狀態與胰腺癌可切除性之間的關系值得探討。
對多種腫瘤的研究[12-13]顯示，患者的免疫營養狀況影響著腫瘤治療的結局。對于免疫狀況的評估，臨床上常采用淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、NLR、PLR 和 LMR 這幾項指標[14]，但遺憾的是，在本研究中，這些指標對于胰腺癌可切除性的評估并沒有顯示出良好的診斷價值。患者的營養指標也是我們常用的臨床參數，且患者的營養狀況與胃腸道腫瘤的預后明顯相關[15-16]。但在本研究中，患者術前的 Alb、PA、膽固醇水平以及 PNI 均未顯示出對胰腺癌可切除性的預測價值。這些結果說明，單獨從免疫狀況或營養狀態去評估胰腺癌的可切除性，診斷效率低，故我們又探討了二者結合的一些免疫營養指標的預測價值。
臨床上聯合評估患者免疫營養狀況的指標常用的有 PNI 和 COUNT[17-18]。這兩項指標的特點是簡單易用、價格低廉、快速測量、客觀且在手術前獲得，不需要進一步特殊的檢查。PNI 系由血清 Alb 及淋巴細胞計數計算而來，與胃癌、膀胱癌、食管癌等腫瘤的預后相關[19-21]，但本研究中 PNI 對胰腺癌可切除性評估的 AUC 值僅為 0.581，無統計學意義。COUNT 最初是由 Gonzalez 等提出，是預測住院時間的綜合營養指標[22]。COUNT 從血液學參數（包括血清 Alb 濃度、膽固醇濃度和淋巴細胞計數）計算出來[23]，這些參數分別代表患者的蛋白質代謝、脂質代謝和免疫能力。高 COUNT 表示免疫營養狀況較差。COUNT 因在多種癌癥患者中作為預后因素而受到關注，可預測結直腸癌、肺癌、胃癌等惡性腫瘤患者的圍手術期并發癥和長期預后[24-26]。本研究結果表明，COUNT 對胰腺癌患者可否行根治性手術的預測價值高于多數血液參數，且優于 PNI。這可能是由于，COUNT 中的參數除評價免疫及蛋白代謝外，還加入了評價脂代謝的參數，由于胰腺是脂代謝較關鍵的器官，故該指標更適合評價胰腺癌患者。同時，本研究又評價了這一指標的診斷價值。與血清學指標 CEA 及 CA19-9 相比，COUNT 的特異性較高，當評分高時，患者的免疫營養狀況差，故手術耐受性差，可以篩選不宜手術的患者。而我們熟知的 CEA 及 CA19-9 這兩項指標的靈敏度高，將兩者結合應用，則對手術患者的篩選將更精確。
當然，本研究也存在不足之處：僅采用了單中心數據，病例數也較少，僅 55 例，結論具有片面性，可能存在偏差，需要在臨床上增加樣本例數進行進一步確認。
綜上，胰腺癌能否切除要依靠影像學判斷，同時反映患者免疫營養狀況的 COUNT 可作為預測胰腺癌可切除性的一個臨床參考指標。COUNT 和血清腫瘤標志物（CEA 及 CA19-9）需綜合應用，它可以幫助臨床更好地判斷胰腺癌的手術指征。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張雁和李非，負責文章的設計、數據分析以及文章撰寫；方育、李昂、李嘉、曹鋒、王曉輝和劉殿剛，負責數據采集、數據分析和整理。
倫理聲明：本研究通過了首都醫科大學宣武醫院倫理委員會的審批 ［批準文號：臨研審（2019）035號］。
胰腺癌是消化系統常見的惡性腫瘤。最新數據[1]顯示，2014 年我國胰腺癌的發病率為 6.74/10 萬，位居惡性腫瘤發病率的第 8 位；死亡率為 5.93/10 萬[2]，居惡性腫瘤死亡率的第 8 位。胰腺癌患者的預后差，5 年的生存率僅為 7.7%[3]。手術是臨床治愈胰腺癌的唯一方式，此外解剖學因素是判斷患者能否行根治性手術的主要指標。但即使手術切除后，仍有 80% 的患者快速出現復發或轉移[4]，說明解剖學因素不是影響胰腺癌預后的唯一因素。2016 年國際胰腺病年會共識提出交界可切除胰腺癌（BR-PDAC）的 ABC 標準[5]，再次強調腫瘤的可切除性評估中除了解剖學因素外，腫瘤的生物學特征及患者的全身狀況也是不可忽視的因素。目前腫瘤的生物學特征可從腫瘤標志物和淋巴結狀況進行評估，但患者的全身狀況缺乏客觀指標，靠體力狀況評分（PS）評估有一定的主觀性。故本研究旨在討患者的免疫營養狀態與胰腺癌可切除性之間的關系，希望通過客觀指標來反映患者全身狀況與可切除性的關系，為臨床胰腺癌的治療提供參考。
1 資料和方法
1.1 研究對象
本研究的納入標準：有明確病理學胰腺癌診斷，術前 1 周內有血液學檢查結果，臨床資料完整。排除標準：進行新輔助放療、化療或放化療的患者；合并重癥感染患者。
回顧性收集 2015 年 1 月至 2018 年 12 月期間就診于首都醫科大學宣武醫院且經病理學檢查確診的 55 例胰腺導管腺癌患者。根據患者具體情況決定是否行手術治療。對可切除患者，根據病灶情況選擇根治性手術方式，不能切除者行活檢、短路手術、術中放療或放射性粒子植入等治療。55 例患者中男 31 例，女 24 例；年齡 35～80 歲、（62±10）歲；22 例行根治性手術，33 例行活檢術、短路手術、術中放療或放射性粒子植入術（非根治性手術）。
1.2 臨床數據收集
① 患者的一般臨床資料：包括年齡、性別、身高、體質量和 BMI。② 術前 1 周內的血液學檢查結果：包括中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、血紅蛋白（Hb）水平、血小板計數、白蛋白（Alb）水平、前白蛋白（PA）水平、膽固醇水平和血清腫瘤標志物水平（CEA 和 CA19-9），其中 Alb、PA 和膽固醇與營養狀態相關，淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數和血小板計數與免疫狀態有關。③ 手術相關信息：包括腫瘤部位、手術方式、TNM 分期 ［依據國際抗癌聯盟（UICC）制定的第 7 版分期[6]標準，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期］。
1.3 各免疫營養評分的計算方法
① 控制營養狀況評分（COUNT）的計算方法見表 1[7]，該指標是免疫營養復合指標。② 老年營養風險評分（GNIR）：GNIR=1.489×Alb（g/L）+41.7× ［實際體質量（kg）/理想體質量（kg）］，當實際體質量/理想體質量≥1，取值設為 1[8]，該指標是營養復合指標。理想體質量：男性為身高–100–（身高–150）/4，女性為身高–100–（身高–150）/2.51，其中身高的單位是 cm。③ 預后營養指數（PNI），PNI=血清 Alb（g/dL）+5×外周血淋巴細胞計數（×109/L）[9]，該指標是免疫營養復合指標。④ 炎癥相關預后指標[10]，包括中性粒細胞計數/淋巴細胞計數比（NLR）、血小板計數/淋巴細胞計數比（PLR）和淋巴細胞計數/單核細胞計數比（LMR）。
表1
COUNT 評分計算方法
1.4 統計學方法
數據資料全部錄入 Excel。采用 SPSS 21.0 統計學軟件進行統計分析，計量資料采用兩樣本比較的 t 檢驗（正態分布資料、方差齊）或秩和檢驗（非正態分布資料）；計數資料采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評價各種指標的診斷效能。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 根治性手術組和非根治性手術組患者的臨床病理學特征比較
根治性手術組與非根治性手術組患者的性別、BMI、中性粒細胞計數、單核細胞計數、血小板計數、Hb 水平、Alb 水平、PA 水平、膽固醇水平和腫瘤部位比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的年齡、淋巴細胞計數、CEA 水平和 CA19-9 水平比較差異均有統計學意義（P<0.05），根治性手術組患者的年齡較小，淋巴細胞計數較高，CEA 和 CA19-9 水平較低。根治性切除與非根治性切除患者的手術方式和 TNM 分期一定有差別，統計學分析無臨床意義，故未做統計分析。見表 2 。
表2
2 組患者的臨床病理學特征比較
2.2 各種免疫營養評分指標對胰腺癌可切除性評估的預測價值
本研究分析了共 15 項指標與胰腺癌可切除性之間的關系，其中血液學指標共 9 個，復合指標6 個。血液學指標中，3 項指標與營養狀態相關：Alb、PA 和膽固醇；4 項指標與免疫狀態相關：淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數和血小板計數。前述指標的曲線下面積（AUC）均無統計學意義（P>0.05），不具有可切除性評估的意義。與腫瘤相關的 2 項指標：CEA 及 CA19-9 的 AUC 值均有統計學意義，可以作為可切除性的判別指標。復合指標中，3 項炎癥相關免疫指標（NLR、PLR 和 LMR）和 1 項營養相關復合指標（GNIR）的 AUC 值均無統計學意義，不具有可切除性評估的意義。2 項免疫營養復合指標中（PNI 及 COUNT），PNI 的 AUC 值無統計學意義，不具有可切除性評估的意義；而 COUNT 的 AUC 值具有統計學意義，可以作為可切除性評估的指標。無統計學意義的各指標的 AUC 值結果見圖 1，有統計學意義的 3 項指標，包括 COUNT、CEA 水平和 CA19-9 水平對胰腺癌可切除性評估的 ROC 曲線見圖 2。
圖1
示各免疫營養指標對胰腺癌可切除性評估的 AUC 值
圖2
示對胰腺癌可切除性具有評價意義的 3 項指標的 ROC 曲線
a：COUNT；b：CEA；c：CA19-9
2.3 COUNT、CEA 水平和 CA19-9 水平的診斷效能比較
表 3 為 3 項具有統計學意義的診斷指標的診斷效能結果。當最佳診斷分界點為 2.0 時，COUNT 的特異度比較高，在臨床篩選不能手術患者時可以參考；而 CEA 及 CA19-9 指標在診斷界點時靈敏度高，可以作為篩選可手術患者的參考指標。
表3
3 項指標的診斷效能
3 討論
胰腺癌是預后極差的惡性腫瘤，手術是患者獲得治愈的唯一機會[11]。既往研究[4]顯示，即使是行 R0 手術的患者，復發及轉移的概率仍高達 80%，說明胰腺癌的手術治療不僅要考慮局部解剖因素，腫瘤因素和患者因素也是需要考量的重要方面，因為腫瘤的發生與發展不僅與腫瘤組織本身原癌基因的激活及抑癌基因的突變有關系，并且與宿主的營養狀況和免疫狀態相關[3]，患者的免疫營養狀態與胰腺癌可切除性之間的關系值得探討。
對多種腫瘤的研究[12-13]顯示，患者的免疫營養狀況影響著腫瘤治療的結局。對于免疫狀況的評估，臨床上常采用淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、NLR、PLR 和 LMR 這幾項指標[14]，但遺憾的是，在本研究中，這些指標對于胰腺癌可切除性的評估并沒有顯示出良好的診斷價值。患者的營養指標也是我們常用的臨床參數，且患者的營養狀況與胃腸道腫瘤的預后明顯相關[15-16]。但在本研究中，患者術前的 Alb、PA、膽固醇水平以及 PNI 均未顯示出對胰腺癌可切除性的預測價值。這些結果說明，單獨從免疫狀況或營養狀態去評估胰腺癌的可切除性，診斷效率低，故我們又探討了二者結合的一些免疫營養指標的預測價值。
臨床上聯合評估患者免疫營養狀況的指標常用的有 PNI 和 COUNT[17-18]。這兩項指標的特點是簡單易用、價格低廉、快速測量、客觀且在手術前獲得，不需要進一步特殊的檢查。PNI 系由血清 Alb 及淋巴細胞計數計算而來，與胃癌、膀胱癌、食管癌等腫瘤的預后相關[19-21]，但本研究中 PNI 對胰腺癌可切除性評估的 AUC 值僅為 0.581，無統計學意義。COUNT 最初是由 Gonzalez 等提出，是預測住院時間的綜合營養指標[22]。COUNT 從血液學參數（包括血清 Alb 濃度、膽固醇濃度和淋巴細胞計數）計算出來[23]，這些參數分別代表患者的蛋白質代謝、脂質代謝和免疫能力。高 COUNT 表示免疫營養狀況較差。COUNT 因在多種癌癥患者中作為預后因素而受到關注，可預測結直腸癌、肺癌、胃癌等惡性腫瘤患者的圍手術期并發癥和長期預后[24-26]。本研究結果表明，COUNT 對胰腺癌患者可否行根治性手術的預測價值高于多數血液參數，且優于 PNI。這可能是由于，COUNT 中的參數除評價免疫及蛋白代謝外，還加入了評價脂代謝的參數，由于胰腺是脂代謝較關鍵的器官，故該指標更適合評價胰腺癌患者。同時，本研究又評價了這一指標的診斷價值。與血清學指標 CEA 及 CA19-9 相比，COUNT 的特異性較高，當評分高時，患者的免疫營養狀況差，故手術耐受性差，可以篩選不宜手術的患者。而我們熟知的 CEA 及 CA19-9 這兩項指標的靈敏度高，將兩者結合應用，則對手術患者的篩選將更精確。
當然，本研究也存在不足之處：僅采用了單中心數據，病例數也較少，僅 55 例，結論具有片面性，可能存在偏差，需要在臨床上增加樣本例數進行進一步確認。
綜上，胰腺癌能否切除要依靠影像學判斷，同時反映患者免疫營養狀況的 COUNT 可作為預測胰腺癌可切除性的一個臨床參考指標。COUNT 和血清腫瘤標志物（CEA 及 CA19-9）需綜合應用，它可以幫助臨床更好地判斷胰腺癌的手術指征。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張雁和李非，負責文章的設計、數據分析以及文章撰寫；方育、李昂、李嘉、曹鋒、王曉輝和劉殿剛，負責數據采集、數據分析和整理。
倫理聲明：本研究通過了首都醫科大學宣武醫院倫理委員會的審批 ［批準文號：臨研審（2019）035號］。
