孤立性三尖瓣反流是指不合并左心瓣膜病變及肺動脈高壓情況下單獨出現的三尖瓣反流病變。隨著心房顫動（房顫）發病率的上升及心內起搏器的使用增加，該疾病發病率逐年上升，若進展至重度將嚴重影響患者的生存率及生活質量。外科手術作為目前主要治療手段，受限于較高的圍術期死亡率而較少開展。介入治療方興未艾，有效性及安全性尚未得到驗證。本文嘗試對孤立性三尖瓣反流的病因、自然病程及不良后果、當前的治療策略、手術指征、術式選擇、療效評價、手術預后影響因素及介入治療進展等進行綜述，以期為廣大心血管病醫師提供參考，并為進一步研究提供思路。
引用本文： 胡元裕, 孫寒松. 孤立性三尖瓣反流的治療研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(6): 704-709. doi: 10.7507/1007-4848.201910025 復制
不合并左心疾病或肺動脈高壓的三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）病變稱為孤立性三尖瓣反流（isolated tricuspid regurgitation，ITR）。與左心瓣膜病患者容易出現氣促、咳嗽甚至急性左心衰竭不同的是，TR 患者通常具有較好的耐受性，癥狀出現時間較晚，導致其危害及診治長期被輕視，因此三尖瓣（tricuspid valve，TV）又被稱為“被遺忘的瓣膜”[1]。隨著心房顫動（房顫）的流行及植入式心內起搏器的應用增加，ITR 的發病率不斷上升而逐步受到應有的重視[2-4]。目前研究表明重度 ITR 患者預后較差，隨著 TR 進展，患者生存率及生活質量受到嚴重的不利影響[5]，但現有瓣膜疾病指南對 ITR 的診治管理給出的建議非常有限。本文將就 ITR 的病因、自然病程及不良后果、術前評估、治療策略及手術指征、手術方式、療效評價、手術預后影響因素、介入治療進展等方面進行綜述。
1 病因
TR 的病因分為原發性和繼發性。原發性瓣膜病因通常包括先天畸形（如 Ebstein 畸形）、瓣葉脫垂、風濕性心臟病、感染性心內膜炎、良性腫瘤、胸部外傷造成的腱索斷裂、右心室心肌活檢及心內起搏器植入[6-8]。繼發性 TR 又稱功能性 TR，約占所有 TR 的 80%[9]，通常繼發于左心疾病或原發肺血管疾病導致的肺動脈高壓。TR 還可繼發于擴張型心肌病、右心室（right ventricle，RV）梗死及慢性 RV 高容量負荷等以 RV 擴張為主要機制的疾病中。此外，約 10% 無法明確病因的繼發性 TR 被稱為特發性 TR[3, 7-8]。本文所討論的 ITR 是指無左心瓣膜疾病及肺血管疾病情況下出現的 TR 病變，通常由三尖瓣原發性瓣膜病變引起。
2 自然病程及不良后果
2.1 自然病程
2014 年美國心臟協會/美國心臟病學會（AHA/ACC）瓣膜疾病指南根據三尖瓣反流面積對 TR 分級：輕度為反流面積<5.0 cm2，中度為 5.0～10.0 cm2，重度為>10.0 cm2。輕中度 TR 的臨床癥狀及體征均不明顯，即使是重度 TR 患者也沒有明顯的體征，唯一陽性體征可能是頸靜脈搏動波[9]。重度 TR 患者常出現頸靜脈怒張、肝腫大、全身水腫和腹水等右心衰竭癥狀及以疲勞為主要表現的低心排血量癥狀。部分重度 TR 患者可出現勞力性呼吸困難癥狀，可能是由于擴張的 RV 導致左心室（left ventricle，LV）順應性降低而影響左心收縮引起的[10]。肝、腎衰竭則是由靜脈淤血和低灌注壓力引起的[11-12]。對于重度 ITR 患者，盡管 LV 收縮功能正常，左室瓣膜功能正常，肺動脈壓力正常，仍可能出現右心衰竭。
2.2 不良后果
關注 TR 的不良后果是從發現左心瓣膜病合并 TR 導致患者生存率下降開始的[13]。在一個回顧性研究（5 223 例患者）中，隨訪超過 4 年后發現重度 TR（HR=1.31，95%CI 1.05～1.66）是獨立于年齡、肺動脈壓力及左室射血分數之外的生存率下降的獨立危險因素[2]。在另一個包含 708 例二尖瓣置換術后患者的研究中，中重度 TR 是心功能（NYHA）Ⅲ～Ⅳ 級、心力衰竭相關死亡及全因死亡的獨立危險因素[14]。一個針對 TV 腱索斷裂患者的小樣本研究發現全因死亡率每年增加 3.8%（P=0.02）[15]。H?ke 等[6]在一個針對心內裝置植入后 TR 患者（ITR 的一種）的觀察研究中，中度及以上 TR 是全因死亡的獨立危險因素（HR=1.75，95%CI 1.01～3.02，P=0.047）。一個多因素分析研究提示對于確診 ITR 的患者，5 年死亡率為 47.8%，而同期人口學統計的死亡率 36.3%，多因素分析提示下腔靜脈擴大、不合并肺部病變及血肌酐值>1.6 mg/dL 是 ITR 患者死亡的危險因素[16]。一個日本的研究提示右心房及右心室擴大等右心衰竭表現對房顫所致 ITR 患者的不良預后具有較好的預測作用[17]。由此可見，即便不合并其它心肺疾病，ITR 自然進展也會對患者生存產生嚴重的負面影響，醫療干預應及時介入。
3 術前評估
超聲心動圖目前仍是觀察心臟瓣膜形態、瓣葉活動情況的最可靠方法，二維和多普勒超聲心動圖可明確 TR 診斷并有助于明確病因。行超聲心動圖檢查時除了測定反流束面積、瓣膜血流動力學、右房及右室內徑及肺動脈壓力等指標外，還應評估右心功能。重度 TR 的超聲心動圖標準包括：中央噴射區>10 cm2，近端等速表面區域>0.9 cm，下腔靜脈收縮期直徑>0.7 cm，反流束口面積≥40 mm2 及反流量≥45 mL[18-19]。心臟核磁共振（CMR）也用于評估 TR，它在測定瓣膜反流量及右心功能方面比超聲心動圖精確性更好，但因時空分辨率受限及難以用于術中評估，其應用遠不如超聲心動圖。其測量精確性可能有助于三尖瓣反流量與預后關系的研究，為手術時機的確定提供可靠依據，在未手術的輕中度 TR 患者的隨訪中價值更大。
4 治療策略及手術指征
4.1 治療策略
目前有癥狀的 TR 治療方法有二：一是外科手術直接干預疾病發展過程；二是以利尿劑為主的藥物治療。利尿劑可解決右心室高容量負荷，暫時緩解癥狀，但目前尚不清楚它們能否改變 TR 的自然進展過程。在介入治療最終被證實切實可行前，手術依然是有癥狀的重度 TR 患者僅有的選擇。
4.2 手術指征
2012 年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）心臟瓣膜病指南[20]建議：重度的原發或繼發 TR 在行左心手術時都推薦手術處理 TV（Ⅰ）；重度 ITR，只要出現臨床癥狀，無論是否有右心功能不全證據都推薦手術干預（Ⅰ）；中度原發性 TR，在行左心瓣膜手術時可考慮同時手術處理（Ⅱa）；無癥狀或癥狀輕微的重度孤立性 TR，合并右心室擴大或右心功能不全時可考慮手術干預（Ⅱa）；2014 年 AHA/ACC 心臟瓣膜病指南[21]與之相比主要不同在：對于重度的無癥狀或癥狀輕微的原發 TR，若患者藥物治療依從性差（Ⅱa）或出現中度以上右心室擴張或右心功能不全（Ⅱb），推薦手術干預。2017 年 ESC/EACTS 指南及 AHA/ACC 指南均未對 TR 診療建議做出修改，而主動脈瓣及二尖瓣疾病則有較大幅度的修改。與左心瓣膜病治療研究不斷推進相比，關于 TR 治療的臨床研究進展相對緩慢。目前指南建議大多都是針對同期進行左心瓣膜手術的患者，可能無法直接推廣到 ITR 患者中。指南對于 ITR 患者的手術建議很少，目前僅有的建議也主要基于 TV 腱索斷裂患者的小樣本數據[15]，而房顫或植入心內裝置導致的 ITR 患者與之相比年齡更大，并且有更多的合并癥，因而指南的適用范圍也相對受限。
5 手術方式
5.1 成形 vs. 置換
三尖瓣成形術（tricuspid valvuloplasty，TVP）或三尖瓣置換術（tricuspid valve replacement，TVR）的選擇很大程度上取決于解剖因素，包括小葉損傷的程度和瓣環擴張的程度。在兩者均可選擇的情況下，考慮到假體瓣膜血栓形成、生物假體瓣膜變性和長期抗凝的風險，可首選 TVP[22-23]。在同時行左心瓣膜手術的患者中，TR 多為繼發性，瓣葉結構基本完好，通常選擇更簡單快捷的 TVP 以縮短體外循環時間[24]。不少研究提示 TVP 術后復發率相對高[25-26]。TR 術后一旦復發，再次手術風險極高，有研究報道高達 37% 的圍術期死亡率[23, 26]。對于瓣環擴張嚴重、TV 修復失敗或瓣葉異常的患者，TVR 可能是更佳選擇[24, 27]。不少文獻報道 TVR 術后圍術期死亡率高于 TVP，這可能是由于 TVR 患者 TV 病變本身較重不能行 TVP 而選擇 TVR 或者 TVR 患者合并癥比 TVP 患者多[22, 28-29]。有研究提示兩者長期生存率無差異，表明置換手術仍具有較高的價值，尤其是對于瓣膜病變重、修復困難大的患者[30]。
5.2 人工瓣環成形術 vs. 線性成形技術
人工瓣環成形術是目前國內外大多數心臟中心治療 TR 的最常用術式。人工瓣環主要包括軟環及硬環，其中軟環使用更多。有研究提示使用硬環的患者術后 TR 復發率低于使用軟環的患者，但其人工瓣環撕脫發生率更高[31-32]。對于 TR 嚴重，右心功能不全的患者，使用硬環可能降低 TR 復發風險。對于 TR 較輕，右心功能尚可的患者，選用軟環可能降低術后發生人工瓣環撕脫風險。TV 線性成形技術主要包括 De Vega 瓣環成形術及 Kay 瓣環成形術，De Vega 成形技術應用最廣泛。作為 TR 治療的兩個重要術式，人工瓣環成形術及 De Vega 成形術孰優孰劣尚無一致結論，前者療效優于、不優于或不如后者的研究結果均存在[33-35]。與人工瓣環成形技術相比，De Vega 瓣環成形術可有效縮短手術時間，但該術式學習曲線長、術者間療效差異大，術后反流率可能更高[33]。
5.3 生物瓣 vs. 機械瓣
與機械瓣相比，生物瓣血栓形成風險低且無需抗凝，但是術后生物瓣膜退化的風險高。兩者的優劣性比較目前尚無一致結論，已發表研究得出了生物瓣與機械瓣的存活率相似、更差或更好等彼此矛盾的結論[36-38]。從目前的結果來看，機械瓣與生物瓣相比并沒有明確生存獲益，具體選擇應由患者和醫生共同決定。對有高出血風險等抗凝禁忌或抗凝治療依從性差的患者，生物瓣膜更合適。
目前關于 ITR 手術方式的研究極少，大部分是對左心瓣膜手術時同期行 TV 手術的研究，其中僅部分研究中包含了 ITR 患者。因此上述結論可能難以直接用于 ITR 術式選擇決策。
6 療效評價
雖然目前手術是治療 ITR 的有限治療方法之一，但目前臨床開展卻非常少。在美國，大約 80% 的 TV 手術是在行左心瓣膜手術時同時進行的。單獨進行的 TV 手術僅占 20%，其中許多還是針對心內膜炎等絕對適應證而進行的[25, 39]。2004～2013 年的 10 年間，全美 ITR 手術從 290 例/年增長至 780 例/年，其中圍術期死亡率及遠期生存率隨著時間的推移無明顯變化[29]。ITR 手術治療的研究最早開始于一個只包含 15 例風濕性心臟所致三尖瓣病變（包括狹窄及反流）患者的研究中，全部患者均行單獨 TVR 手術，術后 30 d 死亡率高達 20%[27]。另一個針對 60 例 TV 腱索斷裂患者的研究卻得出了相對滿意的結果，圍術期死亡率僅為 3%，術后癥狀改善率達到 88%，但其研究對象明顯更年輕，合并癥更少[15]。其它針對單獨 TV 手術的研究，大多都包括了 ITR 之外的繼發性 TR 患者。盡管近期有單中心研究數據表明 ITR 的手術圍術期死亡率及遠期生存率有明顯提高，單獨對 ITR 進行的手術依然并不常規開展[40-41]，高居不下的圍術期死亡率和不確定的遠期療效仍是制約其開展的主要因素。ITR 手術療效的研究通常是針對非常特殊的研究對象，各研究結果的異質性可能來源于研究對象的差異性。有不少研究先后表明手術可以改善患者癥狀[15, 42]，但關于術后長期生存的研究非常有限。既往大部分研究都只關注不同的手術方式下的術后生存率差異，而比較藥物治療與手術治療長期生存率的研究非常少。迄今為止，只有兩項研究比較了藥物和手術治療 ITR 患者的長期生存率。在一個傾向評分匹配分析研究中（45 例因 TR 單獨進行 TV 手術患者與藥物治療患者進行匹配，其中繼發性 TR 占 66%，原發性 TR 占 33%），盡管沒有得出顯著性差異的結果，但研究人員傾向于認為手術患者的生存率高于藥物治療組（HR=0.29，95%CI 0.08～1.10，P=0.07）[43]。另一項包括了 3 276 例重度 ITR 患者的單中心回顧性隊列研究引入糾正時間偏倚的統計方法，針對整個隊列及 62 對傾向性匹配評分患者組成的隊列進行分析都得出了手術治療生存率不優于藥物治療的結論[44]。但有其他學者認為該研究為回顧性研究，并且還混雜了不少左心瓣膜術后殘留 TR 的患者，在這種情況下得出如此顛覆目前治療理念的結論難免有所草率 [45]。盡管如此，上述兩個研究也至少說明了 ITR 手術治療的長期生存獲益是值得懷疑的。因此，盡管難度巨大，ITR 手術與藥物治療療效比較的前瞻性隨機對照試驗也應盡快提上日程，畢竟這是各種術式療效比較的前提條件。
7 手術預后影響因素
ITR 患者早期癥狀較輕時，因擔心手術風險太高，猶豫不決而延誤最佳手術時機，而延遲手術進一步增加了圍術期死亡率，因為當患者癥狀明顯而決定準備手術時，RV 功能障礙及終末器官損傷已發生[21]。術后 TR 得以糾正，但 RV 功能卻因心肌已經發生重構而無法恢復。對于主動脈瓣和二尖瓣，手術時機是根據癥狀、疾病嚴重程度和左室擴張或心功能不全的標志物來綜合決定的。然而對重度 TR 患者，特別是 ITR 患者，能用于指導手術時機選擇的研究數據匱乏。有研究顯示術前 RA 壓力和 RV 功能是決定術后預后的關鍵因素，術前患者癥狀嚴重程度與不良近遠期結局均相關[46]。
8 介入治療研究進展
在外科治療開展有限的情況下，經皮介入治療給手術高風險的 ITR 患者提供了一個可選的療法。目前針對 TR 的介入治療可分為經導管 TVR 及經導管 TVP。用于經導管 TVR 的瓣膜主要有 Sapien 主動脈瓣、NaviGate 生物瓣膜及 LuX-Valve 瓣膜等[47]。對于外科應用生物瓣膜行 TVR 的患者，若出現生物瓣膜退化，再手術風險非常高，此時經導管 TVR 可能是合適的選擇，殘留的人工瓣環可為經導管 TVR 的“瓣中瓣”技術提供瓣膜支架的錨定區。經導管 TVP 的成形裝置可分為瓣膜接合成形裝置及瓣環成形裝置。接合成形裝置的基本原理是提高瓣葉之間或瓣葉與裝置之間的對合程度。瓣環成形裝置主要分為縫合式瓣環成形裝置及人工瓣環植入式瓣環成形裝置，其基本原理與外科瓣環成形術類似。但上述大多數介入治療多為個案研究，其臨床有效性及安全性有待驗證[48-49]。
9 總結
重度的 ITR 可導致右心衰竭，對患者遠期生存帶來極為不利的影響。目前手術治療仍是切實可行的治療方法，但由于圍術期死亡率高而很少開展。針對 ITR 手術方式及療效的研究較少，僅有的研究存在樣本量小、研究對象特殊、手術時間跨度大等問題，能用于指導 ITR 治療的研究數據非常有限。無癥狀 TR 不建議手術，利尿治療或房顫復律治療都可能延緩 TR 進展。對于重度 ITR，在發生 RV 功能障礙及終末器官損害前，手術風險較低，手術治療可能是合理的。雖然外科手術對 ITR 患者的長期生存獲益尚不明確，但改善癥狀的作用是相對明確的。經皮導管介入治療可能在高手術風險的 TR 患者中取代手術治療的地位，但其有效性及安全性尚待進一步研究證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：胡元裕完成文獻查閱及綜述撰寫；孫寒松完成論文的審核及校正。
不合并左心疾病或肺動脈高壓的三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）病變稱為孤立性三尖瓣反流（isolated tricuspid regurgitation，ITR）。與左心瓣膜病患者容易出現氣促、咳嗽甚至急性左心衰竭不同的是，TR 患者通常具有較好的耐受性，癥狀出現時間較晚，導致其危害及診治長期被輕視，因此三尖瓣（tricuspid valve，TV）又被稱為“被遺忘的瓣膜”[1]。隨著心房顫動（房顫）的流行及植入式心內起搏器的應用增加，ITR 的發病率不斷上升而逐步受到應有的重視[2-4]。目前研究表明重度 ITR 患者預后較差，隨著 TR 進展，患者生存率及生活質量受到嚴重的不利影響[5]，但現有瓣膜疾病指南對 ITR 的診治管理給出的建議非常有限。本文將就 ITR 的病因、自然病程及不良后果、術前評估、治療策略及手術指征、手術方式、療效評價、手術預后影響因素、介入治療進展等方面進行綜述。
1 病因
TR 的病因分為原發性和繼發性。原發性瓣膜病因通常包括先天畸形（如 Ebstein 畸形）、瓣葉脫垂、風濕性心臟病、感染性心內膜炎、良性腫瘤、胸部外傷造成的腱索斷裂、右心室心肌活檢及心內起搏器植入[6-8]。繼發性 TR 又稱功能性 TR，約占所有 TR 的 80%[9]，通常繼發于左心疾病或原發肺血管疾病導致的肺動脈高壓。TR 還可繼發于擴張型心肌病、右心室（right ventricle，RV）梗死及慢性 RV 高容量負荷等以 RV 擴張為主要機制的疾病中。此外，約 10% 無法明確病因的繼發性 TR 被稱為特發性 TR[3, 7-8]。本文所討論的 ITR 是指無左心瓣膜疾病及肺血管疾病情況下出現的 TR 病變，通常由三尖瓣原發性瓣膜病變引起。
2 自然病程及不良后果
2.1 自然病程
2014 年美國心臟協會/美國心臟病學會（AHA/ACC）瓣膜疾病指南根據三尖瓣反流面積對 TR 分級：輕度為反流面積<5.0 cm2，中度為 5.0～10.0 cm2，重度為>10.0 cm2。輕中度 TR 的臨床癥狀及體征均不明顯，即使是重度 TR 患者也沒有明顯的體征，唯一陽性體征可能是頸靜脈搏動波[9]。重度 TR 患者常出現頸靜脈怒張、肝腫大、全身水腫和腹水等右心衰竭癥狀及以疲勞為主要表現的低心排血量癥狀。部分重度 TR 患者可出現勞力性呼吸困難癥狀，可能是由于擴張的 RV 導致左心室（left ventricle，LV）順應性降低而影響左心收縮引起的[10]。肝、腎衰竭則是由靜脈淤血和低灌注壓力引起的[11-12]。對于重度 ITR 患者，盡管 LV 收縮功能正常，左室瓣膜功能正常，肺動脈壓力正常，仍可能出現右心衰竭。
2.2 不良后果
關注 TR 的不良后果是從發現左心瓣膜病合并 TR 導致患者生存率下降開始的[13]。在一個回顧性研究（5 223 例患者）中，隨訪超過 4 年后發現重度 TR（HR=1.31，95%CI 1.05～1.66）是獨立于年齡、肺動脈壓力及左室射血分數之外的生存率下降的獨立危險因素[2]。在另一個包含 708 例二尖瓣置換術后患者的研究中，中重度 TR 是心功能（NYHA）Ⅲ～Ⅳ 級、心力衰竭相關死亡及全因死亡的獨立危險因素[14]。一個針對 TV 腱索斷裂患者的小樣本研究發現全因死亡率每年增加 3.8%（P=0.02）[15]。H?ke 等[6]在一個針對心內裝置植入后 TR 患者（ITR 的一種）的觀察研究中，中度及以上 TR 是全因死亡的獨立危險因素（HR=1.75，95%CI 1.01～3.02，P=0.047）。一個多因素分析研究提示對于確診 ITR 的患者，5 年死亡率為 47.8%，而同期人口學統計的死亡率 36.3%，多因素分析提示下腔靜脈擴大、不合并肺部病變及血肌酐值>1.6 mg/dL 是 ITR 患者死亡的危險因素[16]。一個日本的研究提示右心房及右心室擴大等右心衰竭表現對房顫所致 ITR 患者的不良預后具有較好的預測作用[17]。由此可見，即便不合并其它心肺疾病，ITR 自然進展也會對患者生存產生嚴重的負面影響，醫療干預應及時介入。
3 術前評估
超聲心動圖目前仍是觀察心臟瓣膜形態、瓣葉活動情況的最可靠方法，二維和多普勒超聲心動圖可明確 TR 診斷并有助于明確病因。行超聲心動圖檢查時除了測定反流束面積、瓣膜血流動力學、右房及右室內徑及肺動脈壓力等指標外，還應評估右心功能。重度 TR 的超聲心動圖標準包括：中央噴射區>10 cm2，近端等速表面區域>0.9 cm，下腔靜脈收縮期直徑>0.7 cm，反流束口面積≥40 mm2 及反流量≥45 mL[18-19]。心臟核磁共振（CMR）也用于評估 TR，它在測定瓣膜反流量及右心功能方面比超聲心動圖精確性更好，但因時空分辨率受限及難以用于術中評估，其應用遠不如超聲心動圖。其測量精確性可能有助于三尖瓣反流量與預后關系的研究，為手術時機的確定提供可靠依據，在未手術的輕中度 TR 患者的隨訪中價值更大。
4 治療策略及手術指征
4.1 治療策略
目前有癥狀的 TR 治療方法有二：一是外科手術直接干預疾病發展過程；二是以利尿劑為主的藥物治療。利尿劑可解決右心室高容量負荷，暫時緩解癥狀，但目前尚不清楚它們能否改變 TR 的自然進展過程。在介入治療最終被證實切實可行前，手術依然是有癥狀的重度 TR 患者僅有的選擇。
4.2 手術指征
2012 年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）心臟瓣膜病指南[20]建議：重度的原發或繼發 TR 在行左心手術時都推薦手術處理 TV（Ⅰ）；重度 ITR，只要出現臨床癥狀，無論是否有右心功能不全證據都推薦手術干預（Ⅰ）；中度原發性 TR，在行左心瓣膜手術時可考慮同時手術處理（Ⅱa）；無癥狀或癥狀輕微的重度孤立性 TR，合并右心室擴大或右心功能不全時可考慮手術干預（Ⅱa）；2014 年 AHA/ACC 心臟瓣膜病指南[21]與之相比主要不同在：對于重度的無癥狀或癥狀輕微的原發 TR，若患者藥物治療依從性差（Ⅱa）或出現中度以上右心室擴張或右心功能不全（Ⅱb），推薦手術干預。2017 年 ESC/EACTS 指南及 AHA/ACC 指南均未對 TR 診療建議做出修改，而主動脈瓣及二尖瓣疾病則有較大幅度的修改。與左心瓣膜病治療研究不斷推進相比，關于 TR 治療的臨床研究進展相對緩慢。目前指南建議大多都是針對同期進行左心瓣膜手術的患者，可能無法直接推廣到 ITR 患者中。指南對于 ITR 患者的手術建議很少，目前僅有的建議也主要基于 TV 腱索斷裂患者的小樣本數據[15]，而房顫或植入心內裝置導致的 ITR 患者與之相比年齡更大，并且有更多的合并癥，因而指南的適用范圍也相對受限。
5 手術方式
5.1 成形 vs. 置換
三尖瓣成形術（tricuspid valvuloplasty，TVP）或三尖瓣置換術（tricuspid valve replacement，TVR）的選擇很大程度上取決于解剖因素，包括小葉損傷的程度和瓣環擴張的程度。在兩者均可選擇的情況下，考慮到假體瓣膜血栓形成、生物假體瓣膜變性和長期抗凝的風險，可首選 TVP[22-23]。在同時行左心瓣膜手術的患者中，TR 多為繼發性，瓣葉結構基本完好，通常選擇更簡單快捷的 TVP 以縮短體外循環時間[24]。不少研究提示 TVP 術后復發率相對高[25-26]。TR 術后一旦復發，再次手術風險極高，有研究報道高達 37% 的圍術期死亡率[23, 26]。對于瓣環擴張嚴重、TV 修復失敗或瓣葉異常的患者，TVR 可能是更佳選擇[24, 27]。不少文獻報道 TVR 術后圍術期死亡率高于 TVP，這可能是由于 TVR 患者 TV 病變本身較重不能行 TVP 而選擇 TVR 或者 TVR 患者合并癥比 TVP 患者多[22, 28-29]。有研究提示兩者長期生存率無差異，表明置換手術仍具有較高的價值，尤其是對于瓣膜病變重、修復困難大的患者[30]。
5.2 人工瓣環成形術 vs. 線性成形技術
人工瓣環成形術是目前國內外大多數心臟中心治療 TR 的最常用術式。人工瓣環主要包括軟環及硬環，其中軟環使用更多。有研究提示使用硬環的患者術后 TR 復發率低于使用軟環的患者，但其人工瓣環撕脫發生率更高[31-32]。對于 TR 嚴重，右心功能不全的患者，使用硬環可能降低 TR 復發風險。對于 TR 較輕，右心功能尚可的患者，選用軟環可能降低術后發生人工瓣環撕脫風險。TV 線性成形技術主要包括 De Vega 瓣環成形術及 Kay 瓣環成形術，De Vega 成形技術應用最廣泛。作為 TR 治療的兩個重要術式，人工瓣環成形術及 De Vega 成形術孰優孰劣尚無一致結論，前者療效優于、不優于或不如后者的研究結果均存在[33-35]。與人工瓣環成形技術相比，De Vega 瓣環成形術可有效縮短手術時間，但該術式學習曲線長、術者間療效差異大，術后反流率可能更高[33]。
5.3 生物瓣 vs. 機械瓣
與機械瓣相比，生物瓣血栓形成風險低且無需抗凝，但是術后生物瓣膜退化的風險高。兩者的優劣性比較目前尚無一致結論，已發表研究得出了生物瓣與機械瓣的存活率相似、更差或更好等彼此矛盾的結論[36-38]。從目前的結果來看，機械瓣與生物瓣相比并沒有明確生存獲益，具體選擇應由患者和醫生共同決定。對有高出血風險等抗凝禁忌或抗凝治療依從性差的患者，生物瓣膜更合適。
目前關于 ITR 手術方式的研究極少，大部分是對左心瓣膜手術時同期行 TV 手術的研究，其中僅部分研究中包含了 ITR 患者。因此上述結論可能難以直接用于 ITR 術式選擇決策。
6 療效評價
雖然目前手術是治療 ITR 的有限治療方法之一，但目前臨床開展卻非常少。在美國，大約 80% 的 TV 手術是在行左心瓣膜手術時同時進行的。單獨進行的 TV 手術僅占 20%，其中許多還是針對心內膜炎等絕對適應證而進行的[25, 39]。2004～2013 年的 10 年間，全美 ITR 手術從 290 例/年增長至 780 例/年，其中圍術期死亡率及遠期生存率隨著時間的推移無明顯變化[29]。ITR 手術治療的研究最早開始于一個只包含 15 例風濕性心臟所致三尖瓣病變（包括狹窄及反流）患者的研究中，全部患者均行單獨 TVR 手術，術后 30 d 死亡率高達 20%[27]。另一個針對 60 例 TV 腱索斷裂患者的研究卻得出了相對滿意的結果，圍術期死亡率僅為 3%，術后癥狀改善率達到 88%，但其研究對象明顯更年輕，合并癥更少[15]。其它針對單獨 TV 手術的研究，大多都包括了 ITR 之外的繼發性 TR 患者。盡管近期有單中心研究數據表明 ITR 的手術圍術期死亡率及遠期生存率有明顯提高，單獨對 ITR 進行的手術依然并不常規開展[40-41]，高居不下的圍術期死亡率和不確定的遠期療效仍是制約其開展的主要因素。ITR 手術療效的研究通常是針對非常特殊的研究對象，各研究結果的異質性可能來源于研究對象的差異性。有不少研究先后表明手術可以改善患者癥狀[15, 42]，但關于術后長期生存的研究非常有限。既往大部分研究都只關注不同的手術方式下的術后生存率差異，而比較藥物治療與手術治療長期生存率的研究非常少。迄今為止，只有兩項研究比較了藥物和手術治療 ITR 患者的長期生存率。在一個傾向評分匹配分析研究中（45 例因 TR 單獨進行 TV 手術患者與藥物治療患者進行匹配，其中繼發性 TR 占 66%，原發性 TR 占 33%），盡管沒有得出顯著性差異的結果，但研究人員傾向于認為手術患者的生存率高于藥物治療組（HR=0.29，95%CI 0.08～1.10，P=0.07）[43]。另一項包括了 3 276 例重度 ITR 患者的單中心回顧性隊列研究引入糾正時間偏倚的統計方法，針對整個隊列及 62 對傾向性匹配評分患者組成的隊列進行分析都得出了手術治療生存率不優于藥物治療的結論[44]。但有其他學者認為該研究為回顧性研究，并且還混雜了不少左心瓣膜術后殘留 TR 的患者，在這種情況下得出如此顛覆目前治療理念的結論難免有所草率 [45]。盡管如此，上述兩個研究也至少說明了 ITR 手術治療的長期生存獲益是值得懷疑的。因此，盡管難度巨大，ITR 手術與藥物治療療效比較的前瞻性隨機對照試驗也應盡快提上日程，畢竟這是各種術式療效比較的前提條件。
7 手術預后影響因素
ITR 患者早期癥狀較輕時，因擔心手術風險太高，猶豫不決而延誤最佳手術時機，而延遲手術進一步增加了圍術期死亡率，因為當患者癥狀明顯而決定準備手術時，RV 功能障礙及終末器官損傷已發生[21]。術后 TR 得以糾正，但 RV 功能卻因心肌已經發生重構而無法恢復。對于主動脈瓣和二尖瓣，手術時機是根據癥狀、疾病嚴重程度和左室擴張或心功能不全的標志物來綜合決定的。然而對重度 TR 患者，特別是 ITR 患者，能用于指導手術時機選擇的研究數據匱乏。有研究顯示術前 RA 壓力和 RV 功能是決定術后預后的關鍵因素，術前患者癥狀嚴重程度與不良近遠期結局均相關[46]。
8 介入治療研究進展
在外科治療開展有限的情況下，經皮介入治療給手術高風險的 ITR 患者提供了一個可選的療法。目前針對 TR 的介入治療可分為經導管 TVR 及經導管 TVP。用于經導管 TVR 的瓣膜主要有 Sapien 主動脈瓣、NaviGate 生物瓣膜及 LuX-Valve 瓣膜等[47]。對于外科應用生物瓣膜行 TVR 的患者，若出現生物瓣膜退化，再手術風險非常高，此時經導管 TVR 可能是合適的選擇，殘留的人工瓣環可為經導管 TVR 的“瓣中瓣”技術提供瓣膜支架的錨定區。經導管 TVP 的成形裝置可分為瓣膜接合成形裝置及瓣環成形裝置。接合成形裝置的基本原理是提高瓣葉之間或瓣葉與裝置之間的對合程度。瓣環成形裝置主要分為縫合式瓣環成形裝置及人工瓣環植入式瓣環成形裝置，其基本原理與外科瓣環成形術類似。但上述大多數介入治療多為個案研究，其臨床有效性及安全性有待驗證[48-49]。
9 總結
重度的 ITR 可導致右心衰竭，對患者遠期生存帶來極為不利的影響。目前手術治療仍是切實可行的治療方法，但由于圍術期死亡率高而很少開展。針對 ITR 手術方式及療效的研究較少，僅有的研究存在樣本量小、研究對象特殊、手術時間跨度大等問題，能用于指導 ITR 治療的研究數據非常有限。無癥狀 TR 不建議手術，利尿治療或房顫復律治療都可能延緩 TR 進展。對于重度 ITR，在發生 RV 功能障礙及終末器官損害前，手術風險較低，手術治療可能是合理的。雖然外科手術對 ITR 患者的長期生存獲益尚不明確，但改善癥狀的作用是相對明確的。經皮導管介入治療可能在高手術風險的 TR 患者中取代手術治療的地位，但其有效性及安全性尚待進一步研究證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：胡元裕完成文獻查閱及綜述撰寫；孫寒松完成論文的審核及校正。