引用本文： 于永揚, 陳海寧, 周總光. 我國結直腸癌的現狀、制約瓶頸與反思. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(8): 897-902. doi: 10.7507/1007-9424.201907061 復制
結直腸癌（CRC）是全球排位第 3 的最常見惡性腫瘤，其發病率和死亡率在發達國家與經濟轉型期國家間存在巨大差異，近年來，CRC 在全球范圍的疾病負擔仍在持續加劇[1-4]。因此，從國際視野了解 CRC 診療模式及其演變，對我國 CRC 的防控及減輕 CRC 負擔至關重要。
中國經濟高速發展而腫瘤防控未能同步，形成了轉型期中國特有的 CRC 模式：農村城市化，城鄉差距縮小；飲食模式及構成改變，肉類和脂肪的攝入量急劇增加；對于吸煙、飲酒、肥胖、缺少運動鍛煉等癌癥危險因素無防范，導致我國 CRC 的發病率與死亡率持續增高[5-6]。
中國 CRC 的防控形勢嚴峻，對惡性腫瘤的監控地域間存在嚴重不平衡，缺乏全國范圍的 CRC 的有效防控體系，國家腫瘤登記中心覆蓋人口不足 30%。我們應清醒認識到，盡管在 WHO 全球惡性腫瘤負擔年度分析中，我國 CRC 的發病率在世界各國僅處于中等偏上水平[7]，但實際情況遠非如此樂觀。已有國際研究[8]指出，在一些經濟轉型期欠發達國家中，其肺癌和結腸癌的發病率和死亡率事實上已超過了美國和其他西方國家。事實上，全球只有 1/3 的極高人類發展指數（human development index，HDI）和 1/5 的最高 HDI 國家，能提供具備可比性、有效性、及時性和完整性 4 個維度的發病率和死亡率的高質量數據[9-11]。因此，我國應借鑒發達國家經驗，調整防治策略，早診早治；構建 CRC 專病信息數據庫及隨訪體系，探索適應中國國情的 CRC 診療模式，方能使我國的 CRC 嚴峻形勢得到有效控制。
1 CRC 現狀、發病率與死亡率模式
美國癌癥研究所（AICR）和 WHO 國際癌癥研究署（IARC）最新公布的數據顯示，CRC 是男性第 3 位常見癌癥，女性第 2 位常見癌癥[5]。2018 年全球新增病例超過 180 萬例，到 2030 年，全球 CRC 負擔預計將增加 60%，達 220 多萬例新病例和 110 萬例死亡病例。2017“全球行動計劃”提出了通過癌癥的預防和治療，實現到 2030 年減少 1/3 癌癥的過早死亡率，被譽為全球控制癌癥的又一個里程碑[2,7]。為了更好地推進 CRC 的預防與疾病負擔的降低，IARC 通過對 184 個國家 CRC 發病率和死亡率的地域差異以及 37 個國家時間趨勢的研究，將 CRC 發病率和死亡率趨勢分為 3 種模式[9]：① 發病率和死亡率同時增加，發生在近 10 年發展較快的轉型期國家，屬中-高 HDI 國家，包括波羅的海國家、俄羅斯、中國和巴西；② 發病率增加伴死亡率的減少，發生在非常高的 HDI 國家，如加拿大、英國、丹麥和新加坡；③ 發病率和死亡率同時降低，發生在 HDI 最高的國家，這些國家發達程度處于全球最高水平，包括美國、日本和法國。在欠發達經濟轉型的國家中，不健康的生活方式，食用加工肉類、紅肉和乙醇飲料，缺乏運動鍛煉，人口老齡化，農村城市化，污染等因素，使 CRC 的發病率與死亡率均呈上升趨勢[1, 9-12]。
另一趨勢是 CRC 的發病年齡前移，最新研究[1, 13-15]表明，在北美、澳大利亞和中國，20～40 歲低年齡段的 CRC 受試者發病率有所增加；美國癌癥協會最近建議將篩查的起始年齡從 50 歲降低到 45 歲。
2 中國經濟高速發展的轉型期 CRC 模式
2.1 CRC 發病率和死亡率持續增高
30 多年來我國經濟高速發展，CRC 的發病率與死亡率急劇增長。流行病學資料[6]顯示：我國 CRC 發病率從 20 世紀 80 年代初的 7/10 萬，上升至 2015 年的全國 28.20/10 萬，北京 43.12/10 萬（2017），上海 60.41/10 萬（2015），廣州 42.35/10 萬（2015）[16-18]。這說明除遺傳因素外，生活與環境對腫瘤的發生產生了重要影響。流行病學資料[5, 9]顯示，CRC 的發生率與人均動物脂肪及蛋白的攝入量呈正相關。動物脂肪與肉類攝入的增多與谷物纖維膳食的減少導致腸道菌群及微環境的改變，促進了 CRC 的發生與發展。新近研究[19-21]證實了腸道菌群和飲食對 DNA 甲基化與 CRC 的發生產生影響，抑癌基因啟動子甲基化后其表達受抑制、喪失了抑癌功能，從而促進癌癥的發生；其中具核梭桿菌（fusobacterium nucleatum）被認為在 CRC 發生過程中扮演著關鍵角色，并成為 CRC 化療抵抗的重要原因[22]。一項研究[23]對 137 000 名個體的飲食進行長達 10 年的追蹤，并且對 1 000 份 CRC 腫瘤樣本進行具核梭桿菌的檢測，發現富含全谷物和纖維飲食能夠有效降低個體患 CRC 的風險。
2.2 農村城市化，CRC 發病率和死亡率的城鄉差距持續縮小
我國 CRC 發病率和死亡率持續增高，城鄉差距持續縮小。農村生活方式城市化，導致生活方式與飲食結構的城市化，肉類與動物脂肪攝入增多，而纖維膳食減少。2010 年，CRC 發病率城市為 26.70/10 萬，農村為 15.01/10 萬；城市農村比約 1.78∶1。2015 年 CRC 發病率城市為 33.51/10 萬，農村為 21.41/10 萬；城市農村比約 1.57∶1。2015 年上海市區 CRC 發病率為 69.02/10 萬，死亡率為 25.23/10 萬，居前 10 位惡性腫瘤排位的第 2；上海郊區 CRC 發病率為 54.06/10 萬，死亡率為 22.30/10 萬，居前 10 位惡性腫瘤排位的第 3；發病率城市農村比約 1.27∶1，死亡率城市農村比約 1.13∶1[16-18]。
2.3 CRC 發病率及死亡率男性高于女性，差距持續增大
在世界范圍內 CRC 發病率及死亡率男性高于女性，男女比為1.2∶1。2012 年我國 CRC 發病率男性 13.13/10 萬，女性 10.34/10 萬，男女比為 1.27∶1；2015 年我國 CRC 發病率男性為 31.96/10 萬，女性為 24.25/10 萬，男女比為 1.32∶1。北京市 CRC 發病率：男性 49.01/10 萬，女性 37.23/10 萬，男女比為 1.32∶1；上海市 CRC 發病率：男性 68.46/10 萬，女性 52.48/10 萬，男女比為 1.31∶1；廣州市 CRC 發病率：男性 47.85/10 萬，女性 36.79/10 萬，男女比為 1.30∶1[16-18]。而 JAMA Oncol 于 2017 年公布了我國 2015 年的一組數據[7]：CRC 發病率男性 15.19/10 萬，女性 8.82/10 萬，男女比為 1.72∶1；CRC 死亡率男性 10.91/10 萬，女性 6.39/10 萬，男女比為 1.71∶1。WHO 2018 年公布數據：我國 2018 年 CRC 發病率男性為 30.39/10 萬，女性 21.76/10 萬，男女比為 1.40∶1；CRC 死亡率男性 14.25/10 萬，女性 10.50/10 萬，男女比為 1.35∶1[24]。我國在 CRC 新發病例數、死亡病例數、發病率及死亡率上，呈現女性低于男性差距持續增大之趨勢。
2.4 轉型期特有的中國飲食與娛樂文化模式背景
隨著中國經濟高速發展，出現了經濟轉型期特有的中國飲食與娛樂模式，是導致我國 CRC 發病率與死亡率持續增高直接關聯的物質基礎。
2.4.1 轉型期不健康飲食模式
我國改革開放帶來的經濟增長，與之伴隨的是生活飲食習慣的改變，其突出表現在飲食模式和飲食總體構成發生了根本變化：從過去糧油肉類供給嚴重不足到目前豐足的糧油水果、大魚大肉，以城市尤為突出；經濟發展水平與疾病防控力度未能同步，飲食與疾病、飲食與惡性腫瘤預防的科普宣傳匱乏；“三世富貴方知飲食”之傳統俗說等因素，促進了我國經濟轉型期不健康飲食模式的形成。國家計劃經濟困難年代時，粗茶淡飯纖維膳食的記憶讓幾代人刻骨銘心，民眾認為，小康富足的生活應首先體現在飲食的改善，標志就是每天應有充足的肉食瓜果，請客必須大魚大肉，席桌餐盤見底即被視為寒酸，這些是中國特有的時代產物。然而，正是此類以高動物肉類尤其是紅肉和脂肪蛋白的攝入量增多、谷物瓜果蔬菜纖維膳食減少為特點的“富貴飲食模式”，導致了我國 CRC 發病率和死亡率的增加[5-6, 9, 11]。
2.4.2 轉型期有益的娛樂健身文化模式
中國經濟的發展，出現了全世界唯中國特有的廣場健身娛樂文化—廣場舞，幾乎遍布全國城鄉每一角落，40 歲以上的中老年女性是主體。這種中國特有、集精神文化需求和健身鍛煉運動于一體的社會現象，無疑直接帶給我國中老年女性群體在身心健康與疾病防治方面的雙重獲益。廣場舞通過鍛煉運動，燃燒脂肪保持體質量、改善心肺功能、促進血液循環、加速新陳代謝、維系骨關節功能、增進人體的免疫力、調節情緒、緩解焦慮、融入社會，從而對包括 CRC 在內的疾病起到積極的預防與治療作用[2, 5]。這一中老年女性廣泛參與、深入人心的娛樂運動，積極地從多個層面對抗或消除了 CRC 癌癥危險因素[25]，是我國女性 CRC 發病率與死亡率遠低于男性、比例持續增大的重要因素，值得男性群體借鑒；這對我國全民癌癥的預防、CRC 負擔的減少、政府投入的減輕、社會壓力的緩解等多方面均具有重大意義，影響深遠。
3 中國 CRC 現狀與嚴峻形勢
3.1 惡性腫瘤的監控地域間存在嚴重不平衡
我國缺乏 CRC 有效防控體系，早診率很低；多數患者就診時已是中晚期。發達國家有完備的腫瘤登記體系，美國腫瘤登記人口覆蓋率接近 100%[26]，英國 100%[27]、韓國 98.2%[28]、日本 100%[29]。我國癌癥監控體系起步晚，目前，國家腫瘤登記覆蓋區域人口低，2019 年納入分析的 368 個登記處共覆蓋人口僅約 3 億[6]，占全國總人口的 22%。IARC 將人口登記分為 3 級[30]：Ⅰ級，是高質量 PBCRs（以人口為基礎的國家或區域登記處），有覆蓋全國 100% 人口的注冊機構；Ⅱ級，是具有全國代表性 PBCRs，有覆蓋全國 50% 以上人口的注冊機構；Ⅲ級，具有區域代表性，國家或區域登記處人口覆蓋率<50%，屬于正在或即將成為以人口為基礎的國家或區域登記處。
我國對惡性腫瘤的監控存在地域間的嚴重不平衡，北京、上海、廣州等發達城市具有較完備的腫瘤登記體系、流行病學數據庫及數據系統，其數據分析結果具有區域的代表性，對腫瘤防控策略的制定具有重要價值及指導意義。而其余多數地區仍缺乏有效的監控，難以獲得可信的數據分析結果。因此，在我國國家腫瘤年度報告，乃至 WHO 和 IARC 的惡性腫瘤年度報告及全球疾病負擔分析中，中國的數據還尚不具備全國的代表性，不能樂觀認為“中國惡性腫瘤的發病率和死亡率位居國際中等偏上水平”，實際上，我國惡性腫瘤的現狀非常嚴峻。IARC 研究指出，由于不健康的生活方式，如吸煙、缺乏身體活動以及消費高熱量食物，一些經濟轉型欠發達國家的肺癌和結腸癌的發病率已經超過了美國和其他西方國家[8-9]。目前，全球僅 1/6 人口進行了腫瘤注冊，僅 1/3 有死亡證明；只有 1/3 的極高 HDI 和 1/5 的最高 HDI 的國家，能提供高質量的發病率和死亡率數據，具有可比性、有效性、及時性和完整性[9]。我國也只有上海、廣州、北京等少數極高 HDI 的發達中心城市其腫瘤防控體系構建趨于成熟，能夠相對精準地反映區域性（包括市郊農村）的 CRC 現狀，在一定程度上側面揭示我國 CRC 防控的嚴峻形勢[15-17]。
3.2 CRC 新發病例和死亡病例數居全球之首，CRC 經濟負擔居惡性腫瘤之首
IARC 預計到 2025 年，全球將有 2 000 多萬新發病例，其中 4/5 的負擔落在低收入和中等收入國家[30]，我國無疑將是全球 CRC 負擔最重的國家。由于人口基數較大，長期以來我國CRC 新發病例和死亡病例數均居全球之首；而近 70% 的農民人口占比決定了 2/3 以上的 CRC 將落在中、低等收入家庭，診療形勢嚴峻。由于我國尚缺乏完善的防控體系，多數 CRC 患者就診時已是疾病的中晚期，臨床療效差、經濟負擔重。2012–2014 年蓋茨和梅琳達基金會（GBD，CanSPUC），對我國 13 個省市 37 家三級醫院 3 532 517 例患者進行了橫斷面研究，其中包括 14 594 例肺癌、乳腺癌、CRC、食管癌、肝癌和胃癌患者，結果顯示：我國 CRC 的經濟負擔在所有惡性腫瘤中最高，自費比例高達 78.8%，其后依次為食管癌、肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等[31-33]。我國醫療保險體系尚不健全，CRC 患者的經濟承受能力在沿海發達城市與中西部地區間存在兩極分化。國際 CRC 診療指南和新輔助化療/放化療基本方案的實施，在我國約 2/3 患者不能得以保障；美國國家癌癥網（NCCN）、美國癌癥聯合委員會（AJCC）、歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）、日本結直腸癌學會（JSCCR）等著名學會指南僅適用于經濟發達地區人群；而個體化精準靶向/免疫治療僅用于少數人群。近年，國家正積極推進健康中國 2030 國家發展戰略，充分發揮基本醫保、大病保險、醫療救助、醫藥愛心扶貧基金以及衛生扶貧救助基金的作用。目前，CRC 被納入精準扶貧專項救治 9 大病種，情況正逐步得到改善[33]。
4 突破我國 CRC 制約瓶頸的策略
4.1 借鑒發達國家經驗，調整防治策略，早診早治
美國對癌癥的早期篩查非常重視，投入巨大，僅 2010 年投入達 140 億美元，到 2020 年投入達 200 億美元。美國癌癥協會（American Cancer Society，ACS）在 1996 年就為美國的癌癥早篩設定宏偉目標，即到 2015 年時，癌癥死亡率與 1990 年相比需下降 50%，目前這個目標已實現。美國很早就提出 CRC 可以預防的理念，美國預防服務工作組（USPSTF）的 CRC 篩查指南 8 年更新 1 次，2008 年推薦兩種檢查：大便潛血檢查和乙狀結腸鏡或全結腸鏡，篩查年齡為 50～75 歲，并以纖維結腸鏡作為 CRC 篩查的金標準。2016 年，USPSTF 更新指南[34]，首次推出全新 CRC 篩查方式，將糞便 DNA 檢測納入新版 CRC 一類篩查，同時將被譽為 CRC 篩查方法學革命的 Epi proColon 血清學檢驗列入 CRC 篩查選項，CRC 人群篩查的依從性顯著提升。篩查=預防+早診；預防=切除腺瘤、降低發病率；早診=死亡率降低、5 年生存率提高。該策略使發達國家從中獲益巨大，是奠定其目前格局的基礎[35-38]。
我國處于經濟發展轉型期，應爭取多層面、多途徑支持，整體規劃，分期分階段推進我國區域人群的 CRC 篩查。區域中心醫療衛生機構，應積極爭取各種基金/項目支持，對本地區易感/高危人群實施 CRC 專項篩查；肛門指檢、乙狀結腸鏡檢等簡單而最有效的篩查手段應當納入 45 歲以上人群的常規體檢；CRC 篩查、早診早治，應該逐漸成為改變我國 CRC 現狀、降低發病率和死亡率的重要策略[39]。
4.2 重視臨床研究，構建符合國情的 CRC 診療模式
目前，我國 CRC 的臨床實踐多基于發達國家 CRC 診療指南。然而，我們必須認識到，NCCN、AJCC、ESMO、JSCCR 等著名指南，是以發達國家國情的高級別臨床研究證據為基礎，而這些國際指南多缺乏針對中國 CRC 現狀特點而建立的治療方案。近年，雖有不少國內 CRC 指南、專家共識及專病診療國家標準出現，但其主體內容均依據國際指南，缺乏基于中國 CRC 國情的高級別臨床研究證據。我國開展 CRC 臨床研究尚有若干問題亟待解決：① 臨床研究方法學缺陷是致命傷，需方法學專業團隊介入；② 研究核心問題及切入點需觸及中國國情，如 CRC 輔助/新輔助放化療方案，應與我國臨床 CRC 現狀和醫療衛生經濟學相符合；③ 瞄準國際 CRC 尚未解決的國際前沿問題，如微創 CRC 根治術與術后 5 年生存率、中低位直腸癌側方淋巴結轉移診斷標準與疑診標準及其局部復發風險相關性等。只有重視 CRC 源頭預防篩查，重視 CRC 專病信息數據庫及隨訪體系的建設，開展符合中國國情的 CRC 臨床研究及臨床轉化研究，并基于高級別證據形成適合中國國情的 CRC 診療指南，才能真正實現 CRC 患者獲益的最大化。
4.3 規范 CRC 治療，加快自主新藥研發創制
4.3.1 規范 CRC 治療
當前 CRC 的治療仍然是以手術切除為主，輔助、新輔助化療、放化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療為輔的個體化原則。外科手術是 CRC 治療的重要環節，近 20 年來，CRC 手術的微創化和功能性根治術已成為趨勢。當西方 CRC 腔鏡技術尚處于限制性臨床應用的時候，我國 CRC 腔鏡技術業已成熟，并在各級醫院普及推廣，技術優勢突顯。然而，支持技術優勢的高級別證據不足是目前的短板，只有重視并加快推進相關臨床研究，方能實現外科經驗的循證轉化。另一方面，我國微創技術的高速發展使 CRC 腔鏡手術質量與安全面臨嚴峻挑戰，表現為手術指征不符、過度治療、風險增大，手術操作不規范、并發癥發生率、非計劃再手術率、術后死亡率呈上升趨勢，醫療投訴與醫療事故增多； 腹腔鏡外科規范化培訓、腔鏡手術的質量控制及腹腔鏡專病手術質量評估體系的建立迫在眉睫。中國醫師協會腹腔鏡外科培訓學院、腹腔鏡外科培訓基地，將在規范行業行為、消除腹腔鏡外科手術質量與安全隱患的過程中發揮重要作用。
4.3.2 加快 CRC 自主新藥研發，造福 CRC 患者
單獨或者聯合使用一種類似尿嘧啶（FU）的藥物—氟尿嘧啶，一直是 CRC 臨床主要的化療方案，然而，腫瘤的耐藥性嚴重限制了其療效[22, 40]。盡管近年國際領域在 CRC 的藥物靶向治療及免疫治療方面取得較大進展，然而 CRC 患者的 KRAS、NRAS、BRAF、MSI/MMR、PIK3CA/PIK3CB 等基因狀態檢測提示，能從藥物的靶向治療及免疫治療之中成功獲益的患者尚不足 1/3，其中能從 PD-1 獲益的患者不足 8%。臨床上大多數Ⅲ、Ⅳ期 CRC 患者尚缺乏有效的靶向和免疫治療藥物，該現狀提示，藥物的研發遠不能滿足目前 CRC 的臨床需求，還有潛在的若干針對中晚期 CRC 患者的有效藥物作用靶點尚未發現，臨床對 CRC 的新藥研發還有巨大空間。長期以來，國內抗腫瘤藥物研發能力遠落后于發達國家，臨床主流抗腫瘤藥物多依靠進口。近年我國生物藥創新能力持續增強，相繼出現抗腫瘤重大新藥創制專項成果，已有多項我國自主研發的靶向抗 CRC 新藥和 CRC 轉移淋巴靶向納米新藥取得動物實驗的顯著療效[41-42]。在不遠的將來，這些自主研發新藥有望使我國 CRC 患者在臨床治療中有更大獲益，并推動我國自主創新的抗癌藥進入國際市場的競爭，對改善我國的 CRC 治療現狀具有重要的臨床意義。
近 1/3～1/2 的癌癥是完全可以預防的，1/3 的癌癥可以通過早期發現得到根治，1/3 的癌癥可以通過科學的治療延長患者生命、改善生命質量[9, 43-45]。發達國家已從乳腺癌、宮頸癌、口腔癌、CRC 等常見癌癥的有效防控中顯著獲益[35-38, 46-48]。我國 CRC 的防控應從控制源頭的危險因素開始，減少動物脂肪蛋白攝入，增加谷物纖維膳食，增加健身鍛煉，減少環境污染；還應從專業和科普的角度提高全民的 CRC 防范意識，大力宣傳 CRC 可以預防的理念。隨著國家“健康中國 2030 國家發展戰略”的實施，CRC 防控體系的不斷完善，防治策略的調整，重心向預防傾斜，我國 CRC 現狀將會得到極大的改善。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周總光，負責文章內容的審閱及提出修改意見；于永揚和陳海寧，負責文章的初稿撰寫，以及根據周總光教授的修改意見修改初稿得出終稿。
結直腸癌（CRC）是全球排位第 3 的最常見惡性腫瘤，其發病率和死亡率在發達國家與經濟轉型期國家間存在巨大差異，近年來，CRC 在全球范圍的疾病負擔仍在持續加劇[1-4]。因此，從國際視野了解 CRC 診療模式及其演變，對我國 CRC 的防控及減輕 CRC 負擔至關重要。
中國經濟高速發展而腫瘤防控未能同步，形成了轉型期中國特有的 CRC 模式：農村城市化，城鄉差距縮小；飲食模式及構成改變，肉類和脂肪的攝入量急劇增加；對于吸煙、飲酒、肥胖、缺少運動鍛煉等癌癥危險因素無防范，導致我國 CRC 的發病率與死亡率持續增高[5-6]。
中國 CRC 的防控形勢嚴峻，對惡性腫瘤的監控地域間存在嚴重不平衡，缺乏全國范圍的 CRC 的有效防控體系，國家腫瘤登記中心覆蓋人口不足 30%。我們應清醒認識到，盡管在 WHO 全球惡性腫瘤負擔年度分析中，我國 CRC 的發病率在世界各國僅處于中等偏上水平[7]，但實際情況遠非如此樂觀。已有國際研究[8]指出，在一些經濟轉型期欠發達國家中，其肺癌和結腸癌的發病率和死亡率事實上已超過了美國和其他西方國家。事實上，全球只有 1/3 的極高人類發展指數（human development index，HDI）和 1/5 的最高 HDI 國家，能提供具備可比性、有效性、及時性和完整性 4 個維度的發病率和死亡率的高質量數據[9-11]。因此，我國應借鑒發達國家經驗，調整防治策略，早診早治；構建 CRC 專病信息數據庫及隨訪體系，探索適應中國國情的 CRC 診療模式，方能使我國的 CRC 嚴峻形勢得到有效控制。
1 CRC 現狀、發病率與死亡率模式
美國癌癥研究所（AICR）和 WHO 國際癌癥研究署（IARC）最新公布的數據顯示，CRC 是男性第 3 位常見癌癥，女性第 2 位常見癌癥[5]。2018 年全球新增病例超過 180 萬例，到 2030 年，全球 CRC 負擔預計將增加 60%，達 220 多萬例新病例和 110 萬例死亡病例。2017“全球行動計劃”提出了通過癌癥的預防和治療，實現到 2030 年減少 1/3 癌癥的過早死亡率，被譽為全球控制癌癥的又一個里程碑[2,7]。為了更好地推進 CRC 的預防與疾病負擔的降低，IARC 通過對 184 個國家 CRC 發病率和死亡率的地域差異以及 37 個國家時間趨勢的研究，將 CRC 發病率和死亡率趨勢分為 3 種模式[9]：① 發病率和死亡率同時增加，發生在近 10 年發展較快的轉型期國家，屬中-高 HDI 國家，包括波羅的海國家、俄羅斯、中國和巴西；② 發病率增加伴死亡率的減少，發生在非常高的 HDI 國家，如加拿大、英國、丹麥和新加坡；③ 發病率和死亡率同時降低，發生在 HDI 最高的國家，這些國家發達程度處于全球最高水平，包括美國、日本和法國。在欠發達經濟轉型的國家中，不健康的生活方式，食用加工肉類、紅肉和乙醇飲料，缺乏運動鍛煉，人口老齡化，農村城市化，污染等因素，使 CRC 的發病率與死亡率均呈上升趨勢[1, 9-12]。
另一趨勢是 CRC 的發病年齡前移，最新研究[1, 13-15]表明，在北美、澳大利亞和中國，20～40 歲低年齡段的 CRC 受試者發病率有所增加；美國癌癥協會最近建議將篩查的起始年齡從 50 歲降低到 45 歲。
2 中國經濟高速發展的轉型期 CRC 模式
2.1 CRC 發病率和死亡率持續增高
30 多年來我國經濟高速發展，CRC 的發病率與死亡率急劇增長。流行病學資料[6]顯示：我國 CRC 發病率從 20 世紀 80 年代初的 7/10 萬，上升至 2015 年的全國 28.20/10 萬，北京 43.12/10 萬（2017），上海 60.41/10 萬（2015），廣州 42.35/10 萬（2015）[16-18]。這說明除遺傳因素外，生活與環境對腫瘤的發生產生了重要影響。流行病學資料[5, 9]顯示，CRC 的發生率與人均動物脂肪及蛋白的攝入量呈正相關。動物脂肪與肉類攝入的增多與谷物纖維膳食的減少導致腸道菌群及微環境的改變，促進了 CRC 的發生與發展。新近研究[19-21]證實了腸道菌群和飲食對 DNA 甲基化與 CRC 的發生產生影響，抑癌基因啟動子甲基化后其表達受抑制、喪失了抑癌功能，從而促進癌癥的發生；其中具核梭桿菌（fusobacterium nucleatum）被認為在 CRC 發生過程中扮演著關鍵角色，并成為 CRC 化療抵抗的重要原因[22]。一項研究[23]對 137 000 名個體的飲食進行長達 10 年的追蹤，并且對 1 000 份 CRC 腫瘤樣本進行具核梭桿菌的檢測，發現富含全谷物和纖維飲食能夠有效降低個體患 CRC 的風險。
2.2 農村城市化，CRC 發病率和死亡率的城鄉差距持續縮小
我國 CRC 發病率和死亡率持續增高，城鄉差距持續縮小。農村生活方式城市化，導致生活方式與飲食結構的城市化，肉類與動物脂肪攝入增多，而纖維膳食減少。2010 年，CRC 發病率城市為 26.70/10 萬，農村為 15.01/10 萬；城市農村比約 1.78∶1。2015 年 CRC 發病率城市為 33.51/10 萬，農村為 21.41/10 萬；城市農村比約 1.57∶1。2015 年上海市區 CRC 發病率為 69.02/10 萬，死亡率為 25.23/10 萬，居前 10 位惡性腫瘤排位的第 2；上海郊區 CRC 發病率為 54.06/10 萬，死亡率為 22.30/10 萬，居前 10 位惡性腫瘤排位的第 3；發病率城市農村比約 1.27∶1，死亡率城市農村比約 1.13∶1[16-18]。
2.3 CRC 發病率及死亡率男性高于女性，差距持續增大
在世界范圍內 CRC 發病率及死亡率男性高于女性，男女比為1.2∶1。2012 年我國 CRC 發病率男性 13.13/10 萬，女性 10.34/10 萬，男女比為 1.27∶1；2015 年我國 CRC 發病率男性為 31.96/10 萬，女性為 24.25/10 萬，男女比為 1.32∶1。北京市 CRC 發病率：男性 49.01/10 萬，女性 37.23/10 萬，男女比為 1.32∶1；上海市 CRC 發病率：男性 68.46/10 萬，女性 52.48/10 萬，男女比為 1.31∶1；廣州市 CRC 發病率：男性 47.85/10 萬，女性 36.79/10 萬，男女比為 1.30∶1[16-18]。而 JAMA Oncol 于 2017 年公布了我國 2015 年的一組數據[7]：CRC 發病率男性 15.19/10 萬，女性 8.82/10 萬，男女比為 1.72∶1；CRC 死亡率男性 10.91/10 萬，女性 6.39/10 萬，男女比為 1.71∶1。WHO 2018 年公布數據：我國 2018 年 CRC 發病率男性為 30.39/10 萬，女性 21.76/10 萬，男女比為 1.40∶1；CRC 死亡率男性 14.25/10 萬，女性 10.50/10 萬，男女比為 1.35∶1[24]。我國在 CRC 新發病例數、死亡病例數、發病率及死亡率上，呈現女性低于男性差距持續增大之趨勢。
2.4 轉型期特有的中國飲食與娛樂文化模式背景
隨著中國經濟高速發展，出現了經濟轉型期特有的中國飲食與娛樂模式，是導致我國 CRC 發病率與死亡率持續增高直接關聯的物質基礎。
2.4.1 轉型期不健康飲食模式
我國改革開放帶來的經濟增長，與之伴隨的是生活飲食習慣的改變，其突出表現在飲食模式和飲食總體構成發生了根本變化：從過去糧油肉類供給嚴重不足到目前豐足的糧油水果、大魚大肉，以城市尤為突出；經濟發展水平與疾病防控力度未能同步，飲食與疾病、飲食與惡性腫瘤預防的科普宣傳匱乏；“三世富貴方知飲食”之傳統俗說等因素，促進了我國經濟轉型期不健康飲食模式的形成。國家計劃經濟困難年代時，粗茶淡飯纖維膳食的記憶讓幾代人刻骨銘心，民眾認為，小康富足的生活應首先體現在飲食的改善，標志就是每天應有充足的肉食瓜果，請客必須大魚大肉，席桌餐盤見底即被視為寒酸，這些是中國特有的時代產物。然而，正是此類以高動物肉類尤其是紅肉和脂肪蛋白的攝入量增多、谷物瓜果蔬菜纖維膳食減少為特點的“富貴飲食模式”，導致了我國 CRC 發病率和死亡率的增加[5-6, 9, 11]。
2.4.2 轉型期有益的娛樂健身文化模式
中國經濟的發展，出現了全世界唯中國特有的廣場健身娛樂文化—廣場舞，幾乎遍布全國城鄉每一角落，40 歲以上的中老年女性是主體。這種中國特有、集精神文化需求和健身鍛煉運動于一體的社會現象，無疑直接帶給我國中老年女性群體在身心健康與疾病防治方面的雙重獲益。廣場舞通過鍛煉運動，燃燒脂肪保持體質量、改善心肺功能、促進血液循環、加速新陳代謝、維系骨關節功能、增進人體的免疫力、調節情緒、緩解焦慮、融入社會，從而對包括 CRC 在內的疾病起到積極的預防與治療作用[2, 5]。這一中老年女性廣泛參與、深入人心的娛樂運動，積極地從多個層面對抗或消除了 CRC 癌癥危險因素[25]，是我國女性 CRC 發病率與死亡率遠低于男性、比例持續增大的重要因素，值得男性群體借鑒；這對我國全民癌癥的預防、CRC 負擔的減少、政府投入的減輕、社會壓力的緩解等多方面均具有重大意義，影響深遠。
3 中國 CRC 現狀與嚴峻形勢
3.1 惡性腫瘤的監控地域間存在嚴重不平衡
我國缺乏 CRC 有效防控體系，早診率很低；多數患者就診時已是中晚期。發達國家有完備的腫瘤登記體系，美國腫瘤登記人口覆蓋率接近 100%[26]，英國 100%[27]、韓國 98.2%[28]、日本 100%[29]。我國癌癥監控體系起步晚，目前，國家腫瘤登記覆蓋區域人口低，2019 年納入分析的 368 個登記處共覆蓋人口僅約 3 億[6]，占全國總人口的 22%。IARC 將人口登記分為 3 級[30]：Ⅰ級，是高質量 PBCRs（以人口為基礎的國家或區域登記處），有覆蓋全國 100% 人口的注冊機構；Ⅱ級，是具有全國代表性 PBCRs，有覆蓋全國 50% 以上人口的注冊機構；Ⅲ級，具有區域代表性，國家或區域登記處人口覆蓋率<50%，屬于正在或即將成為以人口為基礎的國家或區域登記處。
我國對惡性腫瘤的監控存在地域間的嚴重不平衡，北京、上海、廣州等發達城市具有較完備的腫瘤登記體系、流行病學數據庫及數據系統，其數據分析結果具有區域的代表性，對腫瘤防控策略的制定具有重要價值及指導意義。而其余多數地區仍缺乏有效的監控，難以獲得可信的數據分析結果。因此，在我國國家腫瘤年度報告，乃至 WHO 和 IARC 的惡性腫瘤年度報告及全球疾病負擔分析中，中國的數據還尚不具備全國的代表性，不能樂觀認為“中國惡性腫瘤的發病率和死亡率位居國際中等偏上水平”，實際上，我國惡性腫瘤的現狀非常嚴峻。IARC 研究指出，由于不健康的生活方式，如吸煙、缺乏身體活動以及消費高熱量食物，一些經濟轉型欠發達國家的肺癌和結腸癌的發病率已經超過了美國和其他西方國家[8-9]。目前，全球僅 1/6 人口進行了腫瘤注冊，僅 1/3 有死亡證明；只有 1/3 的極高 HDI 和 1/5 的最高 HDI 的國家，能提供高質量的發病率和死亡率數據，具有可比性、有效性、及時性和完整性[9]。我國也只有上海、廣州、北京等少數極高 HDI 的發達中心城市其腫瘤防控體系構建趨于成熟，能夠相對精準地反映區域性（包括市郊農村）的 CRC 現狀，在一定程度上側面揭示我國 CRC 防控的嚴峻形勢[15-17]。
3.2 CRC 新發病例和死亡病例數居全球之首，CRC 經濟負擔居惡性腫瘤之首
IARC 預計到 2025 年，全球將有 2 000 多萬新發病例，其中 4/5 的負擔落在低收入和中等收入國家[30]，我國無疑將是全球 CRC 負擔最重的國家。由于人口基數較大，長期以來我國CRC 新發病例和死亡病例數均居全球之首；而近 70% 的農民人口占比決定了 2/3 以上的 CRC 將落在中、低等收入家庭，診療形勢嚴峻。由于我國尚缺乏完善的防控體系，多數 CRC 患者就診時已是疾病的中晚期，臨床療效差、經濟負擔重。2012–2014 年蓋茨和梅琳達基金會（GBD，CanSPUC），對我國 13 個省市 37 家三級醫院 3 532 517 例患者進行了橫斷面研究，其中包括 14 594 例肺癌、乳腺癌、CRC、食管癌、肝癌和胃癌患者，結果顯示：我國 CRC 的經濟負擔在所有惡性腫瘤中最高，自費比例高達 78.8%，其后依次為食管癌、肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等[31-33]。我國醫療保險體系尚不健全，CRC 患者的經濟承受能力在沿海發達城市與中西部地區間存在兩極分化。國際 CRC 診療指南和新輔助化療/放化療基本方案的實施，在我國約 2/3 患者不能得以保障；美國國家癌癥網（NCCN）、美國癌癥聯合委員會（AJCC）、歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）、日本結直腸癌學會（JSCCR）等著名學會指南僅適用于經濟發達地區人群；而個體化精準靶向/免疫治療僅用于少數人群。近年，國家正積極推進健康中國 2030 國家發展戰略，充分發揮基本醫保、大病保險、醫療救助、醫藥愛心扶貧基金以及衛生扶貧救助基金的作用。目前，CRC 被納入精準扶貧專項救治 9 大病種，情況正逐步得到改善[33]。
4 突破我國 CRC 制約瓶頸的策略
4.1 借鑒發達國家經驗，調整防治策略，早診早治
美國對癌癥的早期篩查非常重視，投入巨大，僅 2010 年投入達 140 億美元，到 2020 年投入達 200 億美元。美國癌癥協會（American Cancer Society，ACS）在 1996 年就為美國的癌癥早篩設定宏偉目標，即到 2015 年時，癌癥死亡率與 1990 年相比需下降 50%，目前這個目標已實現。美國很早就提出 CRC 可以預防的理念，美國預防服務工作組（USPSTF）的 CRC 篩查指南 8 年更新 1 次，2008 年推薦兩種檢查：大便潛血檢查和乙狀結腸鏡或全結腸鏡，篩查年齡為 50～75 歲，并以纖維結腸鏡作為 CRC 篩查的金標準。2016 年，USPSTF 更新指南[34]，首次推出全新 CRC 篩查方式，將糞便 DNA 檢測納入新版 CRC 一類篩查，同時將被譽為 CRC 篩查方法學革命的 Epi proColon 血清學檢驗列入 CRC 篩查選項，CRC 人群篩查的依從性顯著提升。篩查=預防+早診；預防=切除腺瘤、降低發病率；早診=死亡率降低、5 年生存率提高。該策略使發達國家從中獲益巨大，是奠定其目前格局的基礎[35-38]。
我國處于經濟發展轉型期，應爭取多層面、多途徑支持，整體規劃，分期分階段推進我國區域人群的 CRC 篩查。區域中心醫療衛生機構，應積極爭取各種基金/項目支持，對本地區易感/高危人群實施 CRC 專項篩查；肛門指檢、乙狀結腸鏡檢等簡單而最有效的篩查手段應當納入 45 歲以上人群的常規體檢；CRC 篩查、早診早治，應該逐漸成為改變我國 CRC 現狀、降低發病率和死亡率的重要策略[39]。
4.2 重視臨床研究，構建符合國情的 CRC 診療模式
目前，我國 CRC 的臨床實踐多基于發達國家 CRC 診療指南。然而，我們必須認識到，NCCN、AJCC、ESMO、JSCCR 等著名指南，是以發達國家國情的高級別臨床研究證據為基礎，而這些國際指南多缺乏針對中國 CRC 現狀特點而建立的治療方案。近年，雖有不少國內 CRC 指南、專家共識及專病診療國家標準出現，但其主體內容均依據國際指南，缺乏基于中國 CRC 國情的高級別臨床研究證據。我國開展 CRC 臨床研究尚有若干問題亟待解決：① 臨床研究方法學缺陷是致命傷，需方法學專業團隊介入；② 研究核心問題及切入點需觸及中國國情，如 CRC 輔助/新輔助放化療方案，應與我國臨床 CRC 現狀和醫療衛生經濟學相符合；③ 瞄準國際 CRC 尚未解決的國際前沿問題，如微創 CRC 根治術與術后 5 年生存率、中低位直腸癌側方淋巴結轉移診斷標準與疑診標準及其局部復發風險相關性等。只有重視 CRC 源頭預防篩查，重視 CRC 專病信息數據庫及隨訪體系的建設，開展符合中國國情的 CRC 臨床研究及臨床轉化研究，并基于高級別證據形成適合中國國情的 CRC 診療指南，才能真正實現 CRC 患者獲益的最大化。
4.3 規范 CRC 治療，加快自主新藥研發創制
4.3.1 規范 CRC 治療
當前 CRC 的治療仍然是以手術切除為主，輔助、新輔助化療、放化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療為輔的個體化原則。外科手術是 CRC 治療的重要環節，近 20 年來，CRC 手術的微創化和功能性根治術已成為趨勢。當西方 CRC 腔鏡技術尚處于限制性臨床應用的時候，我國 CRC 腔鏡技術業已成熟，并在各級醫院普及推廣，技術優勢突顯。然而，支持技術優勢的高級別證據不足是目前的短板，只有重視并加快推進相關臨床研究，方能實現外科經驗的循證轉化。另一方面，我國微創技術的高速發展使 CRC 腔鏡手術質量與安全面臨嚴峻挑戰，表現為手術指征不符、過度治療、風險增大，手術操作不規范、并發癥發生率、非計劃再手術率、術后死亡率呈上升趨勢，醫療投訴與醫療事故增多； 腹腔鏡外科規范化培訓、腔鏡手術的質量控制及腹腔鏡專病手術質量評估體系的建立迫在眉睫。中國醫師協會腹腔鏡外科培訓學院、腹腔鏡外科培訓基地，將在規范行業行為、消除腹腔鏡外科手術質量與安全隱患的過程中發揮重要作用。
4.3.2 加快 CRC 自主新藥研發，造福 CRC 患者
單獨或者聯合使用一種類似尿嘧啶（FU）的藥物—氟尿嘧啶，一直是 CRC 臨床主要的化療方案，然而，腫瘤的耐藥性嚴重限制了其療效[22, 40]。盡管近年國際領域在 CRC 的藥物靶向治療及免疫治療方面取得較大進展，然而 CRC 患者的 KRAS、NRAS、BRAF、MSI/MMR、PIK3CA/PIK3CB 等基因狀態檢測提示，能從藥物的靶向治療及免疫治療之中成功獲益的患者尚不足 1/3，其中能從 PD-1 獲益的患者不足 8%。臨床上大多數Ⅲ、Ⅳ期 CRC 患者尚缺乏有效的靶向和免疫治療藥物，該現狀提示，藥物的研發遠不能滿足目前 CRC 的臨床需求，還有潛在的若干針對中晚期 CRC 患者的有效藥物作用靶點尚未發現，臨床對 CRC 的新藥研發還有巨大空間。長期以來，國內抗腫瘤藥物研發能力遠落后于發達國家，臨床主流抗腫瘤藥物多依靠進口。近年我國生物藥創新能力持續增強，相繼出現抗腫瘤重大新藥創制專項成果，已有多項我國自主研發的靶向抗 CRC 新藥和 CRC 轉移淋巴靶向納米新藥取得動物實驗的顯著療效[41-42]。在不遠的將來，這些自主研發新藥有望使我國 CRC 患者在臨床治療中有更大獲益，并推動我國自主創新的抗癌藥進入國際市場的競爭，對改善我國的 CRC 治療現狀具有重要的臨床意義。
近 1/3～1/2 的癌癥是完全可以預防的，1/3 的癌癥可以通過早期發現得到根治，1/3 的癌癥可以通過科學的治療延長患者生命、改善生命質量[9, 43-45]。發達國家已從乳腺癌、宮頸癌、口腔癌、CRC 等常見癌癥的有效防控中顯著獲益[35-38, 46-48]。我國 CRC 的防控應從控制源頭的危險因素開始，減少動物脂肪蛋白攝入，增加谷物纖維膳食，增加健身鍛煉，減少環境污染；還應從專業和科普的角度提高全民的 CRC 防范意識，大力宣傳 CRC 可以預防的理念。隨著國家“健康中國 2030 國家發展戰略”的實施，CRC 防控體系的不斷完善，防治策略的調整，重心向預防傾斜，我國 CRC 現狀將會得到極大的改善。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周總光，負責文章內容的審閱及提出修改意見；于永揚和陳海寧，負責文章的初稿撰寫，以及根據周總光教授的修改意見修改初稿得出終稿。