引用本文： 馬超, 韓勁松. 結直腸手術術后靜脈血栓栓塞癥發生率的meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(2): 182-191. doi: 10.7507/1007-9424.201907048 復制
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（design verification testing，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是腹部手術術后常見的并發癥。術后 VTE 的出現通常會導致術后患者的病情復雜化，增加了術后死亡率并極大增加了社會相關醫療費用。與一般外科手術相比，結直腸手術術后 VTE 發生的風險更高[1]。這可能主要因為結腸直腸手術通常用于炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）或結直腸癌（colorectal cancer，CRC），而 CRC 和 IBD 都是 VTE 已知的高危因素[2-4]。此外，結直腸手術中采用的膀胱截石位、相對較長的手術時間以及解剖盆腔結構都是與 VTE 相關的手術特異性危險因素[5-6]。國外文獻報道中，CRC 患者結直腸術后的 VTE 發生率為 2.75%～8.9%[2-4]，而在良性疾病患者中結直腸術后的 VTE 發生率僅為 1.12%[7]。國內目前關于結直腸手術后 VTE 發生率的報道較少，僅有幾例個案報道及小樣本量研究，因而有必要對結直腸手術后 VTE 發生率進行綜合定量評價，并對其危險因素進行分析，以獲得更具代表性的數據。據此，本研究結合已發表文獻，對結直腸手術后 VTE 發生率的數據進行了 meta 分析。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
已公開發表的英文橫斷面研究、隊列研究和病例對照研究。研究均以成人受試者結直腸手術后新發 VTE 為主要目的，并報道了結直腸手術后 VTE 的發生率。
1.1.2 研究對象
研究對象包括因 CRC、IBD 等疾病行結直腸手術，術后出現癥狀性和無癥狀性 VTE 的病例，性別和年齡不限。
1.1.3 結局指標
結直腸手術后 VTE 的發生率。前瞻性隊列研究僅納入其基線數據，病例對照研究則僅納入其病例組數據。
1.1.4 排除標準
① 研究對象含年齡小于 18 歲患者的文獻；② 綜述、講座、個案報道及評述類文獻材料；③ 未報道結直腸手術后 VTE 發生率的研究；④ 研究中存在術前已發生 VTE 的患者。
1.2 文獻檢索
計算機聯網在線檢索了 PubMed/Medline、Web of science 及 Embase 數據庫。英文檢索詞包括：venous thromboembolism、VTE、deep vein thrombosis、DVT、pulmonary embolism、PE、colorectal surgery、rectal surgery、colon surgery、colorectal cancer、colorectal tumor、rectal tumor、rectal cancer、colon tumor、colon cancer 及 inflammatory bowel disease。以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。檢索以人類為研究對象的英文文獻，并對檢索到的文獻和相關領域綜述的參考文獻進行了追溯檢索。上述所有數據庫的文獻檢索時間為 2010 年 1 月 1 日至 2019 年 5 月 9 日。
1.3 文獻篩選與數據提取
根據檢索策略，在選定的數據庫檢索文獻，以 Note Express 軟件去重后，通過閱讀文獻題目和摘要，排除不相干的文獻。再根據納入與排除標準，最終確定納入的研究。采用標準化的表格提取數據，提取文獻的題名、作者、發表期刊、發表年份、開展研究的國家、患者人口統計學特征、VTE 發生率、患者病史特征等。由第一和第二作者獨立進行文獻的選擇、質量評價以及資料提取，交叉核對時若有分歧，則雙方討論解決。在沒有報道數據的情況下，嘗試聯系研究的主要作者，若仍無法獲取數據則排除該項研究。
1.4 文獻質量評價
使用 Downs and Black 清單[8]評估文獻質量和偏倚風險。該清單既可以用于隨機對照試驗也可以用于非隨機對照試驗的方法學質量評估，共包含 27 個項目，分為報告質量、外部有效性、偏倚、混雜因素和效力 5 個部分。結合納入文獻的特點，從中選出 15 個項目用于本次評估，其余 12 個項目因與縱向研究或干預研究相關不被用于本次評估。每個問題判斷：是=1 分，否或未提及=0 分，滿分 15 分，得分越高，存在偏倚可能性越低，文獻質量越高。0～5 分，文獻質量為低；6～10 分，文獻質量中等；11～15 分，文獻質量較高；本研究將不低于 6 分的文獻納入 meta 分析。
1.5 統計學方法
通過將 Stata 15.1 與 R Project 3.4.1 結合使用進行統計學分析。① 對檢出率數據采用雙反正弦（double arcsin）轉換[9]后，采用隨機效應模型合并轉換后的效應量，按公式返回后得出合并檢出率及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）；結果顯示為森林圖，各研究間的異質性用 I2 統計量進行評估。若 P>0.1，I2<50%，則納入研究的異質性小，采用固定效應模型進行分析；若 P≤0.1，I2≥50%，提示納入研究的異質性較大，采用隨機效應模型進行分析。② 若異質性較大，探索異質性來源，根據可能導致異質性的因素（年齡、男性比例、手術時間、合并疾病等）進行亞組分析，用 Q 值法檢驗亞組間的差異。③ 進行敏感性分析，如發現離群研究予以剔除，去除全部敏感項后再行合并分析，以判斷結果的穩定性。④ 采用 meta 回歸分析以評估各種混雜因素對 VTE 發生率的影響。⑤ 發表偏倚采用漏斗圖和 Egger 檢驗進行評估，并用剪補法[10]對發表偏倚進行校正。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
納入文獻的系統綜述和 meta 分析優先報告條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）流程圖如圖 1 所示。按搜索策略從數據庫檢索獲得 3 091 篇文獻，另外 10 篇文獻通過引文及互聯網其他來源獲得。通過去重、閱讀標題和摘要，并根據納入/排除標準，篩選出 54 篇文獻進入全文閱讀，最終 15 項研究[6-7, 11-23]納入 meta 分析。在納入的 15 項研究中，患者的年齡（57.0～74 歲）、吸煙比例（7.6%～29.8%）、高血壓病史（18.2%～49.0%）等之間有相當大的差異。許多研究選擇了因 CRC 行結直腸手術的患者，只有少數研究[7, 16]選擇了結直腸良性疾病的患者。15 項研究中 2 項[18, 20]在歐洲進行，1 項[22]在亞洲進行，12 項[6-7, 11-17, 19, 21, 23]在北美進行。除 3 項研究[14, 19, 22]為前瞻性隊列研究外，其余均為回顧性研究。納入研究的基本特征見表 1。
圖1
示文獻檢索流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入文獻質量評估
以 Downs and Black 工具評估納入文獻的質量，具體質量評估結果見表 2。從評估結果來看，入選文獻的評分為 7～12 分，總體納入研究的質量一般。
表2
納入研究的質量評價結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 結直腸術后 VTE 發生率的合并結果
15 項研究均報道了 VTE 發生率。各研究之間的異質性有統計學意義（I2=98.78%，P<0.000 1），采用隨機效應模型分析，結果 VTE 發生率為 2.26% ［95% CI 為（1.93%，2.61%），P<0.000 1］，具體見圖 2。
圖2
示結直腸手術后 VTE 發生率的合并結果
2.3.2 meta 回歸分析
為進一步探索納入研究異質性的來源，分別對各影響因素進行單變量回歸分析（表 3），結果發現，患者年齡、吸煙、開放手術、術前白蛋白水平以及惡性腫瘤均與結直腸手術后的 VTE 發生相關（P<0.05）。
表3
各影響因素的 meta 回歸分析結果
2.3.3 亞組分析
結合 meta 回歸分析結果，以及其他文獻報道可能導致結直腸術后 VTE 的其他影響因素（包括高齡[11, 16, 20-22]、性別[12]、吸煙[23]、手術時間[11-12, 23]、開放手術[6, 11, 13, 21]、術前白蛋白水平[11, 23]及惡性腫瘤[12, 17-18, 20-21]），進一步按不同因素進行亞組分析（見表 4）。從結果中可以看出，一些亞組內的研究數目和樣本量較少，通過亞組間的 Q 檢驗排除交互作用影響后，亞組內 I2 值改變不大，表明以上各因素不是導致結直腸手術后合并 VTE 發生率異質性增高的來源。
表4
meta 分析異質性來源的亞組分析結果
2.3.4 敏感性分析
分別考察單個研究對結直腸手術后 VTE 發生率的影響，進行敏感性分析，結果見圖 3a，可以發現，合并效應量均在總合并效應量的 95% CI 區間內，未發現明顯離群值，表明納入研究的穩定性尚可。
圖3
示敏感性分析結果及剪補法修正后的漏斗圖
a：敏感性分析結果；b：剪補法修正后的漏斗圖
2.3.5 發表偏倚分析
通過繪制納入研究的漏斗圖以觀察發表偏倚情況，結果顯示：漏斗圖點都主要集中在上部，左右不對稱，Egger 檢驗 P<0.001，表明研究存在明顯的發表偏倚。以剪補法修正后（見圖 3b），在對側鏡像位置補上 5 項類似研究，校正發表偏倚后 VTE 發生率為 1.82% ［95% CI 為（1.53%，2.13%），P<0.000 1）］。
3 討論
3.1 VET 的發病率概述及其危害
VTE 是一種復雜的致死性疾病，到目前為止（2019 年）仍未得到充分的認識[24]。即使進行抗凝治療，VTE 的早期死亡率和復發風險仍高于預期[25]。VTE 還可導致嚴重的長期并發癥，包括血栓形成后綜合征和慢性 PE 伴肺動脈高壓，不但給患者帶來極大痛苦，也給社會帶來了巨大的醫療負擔和經濟損失。據估計，僅在美國，每年診斷出約 25 萬例 DVT，導致約 5 萬例致死性 PE[26]。在歐洲人群中，VTE 的年發病率估計高達（104～183）/（10 萬人 · 年），與腦卒中相似[27]。在亞洲，VTE 的發病率近幾年持續上升，但仍然低于西方國家，可能與亞洲流行病學數據的有限性和文化差異導致尸檢率低有關[24, 28-29]。
3.2 結直腸手術與 VTE 的發生率
與其他門診和住院患者相比，外科手術術后患者更容易發生 VTE。Heit 等[30]的研究顯示，手術是 VTE 的獨立危險因素，而與其他腹部手術相比，結腸直腸手術后具有更高的 VTE 發生率[1, 26, 31]。造成這種現象是多種因素共同作用的結果。首先，結直腸手術大多用于 CRC 患者，而接受癌癥手術的患者患 DVT 的風險是接受類似良性疾病手術患者的 2 倍，患致死性 PE 的風險是前者的 3 倍[26]；其次，結直腸手術中采用的膀胱截石位、相對較長的手術時間以及解剖盆腔結構都是與 VTE 相關的手術特異性危險因素[1, 5-6]。Iversen 等[31]的研究發現，CRC 患者原發腫瘤切除后 DVT 的發生率可高達 20%。在 Stender 等[32]完成的對新發 CRC 患者的術前超聲篩查中，發現術前 DVT 的發生率高達 7.8%，這表明惡性腫瘤本身是 DVT 的一個風險因素，而 VTE 的圍手術期預防對已經存在 DVT 的癌癥患者可能沒有什么影響。IBD 是結腸直腸手術的另一種常見病因，盡管 IBD 中 VTE 的形成機制尚不清楚，但目前普遍認為 IBD 是 VTE 的高危因素。在加拿大馬尼托巴的一項隊列研究中，Bernstein 等[33]證實了 IBD 患者發生 DVT 和 PE 的風險增加超過 3 倍。而 Solem 等[34]的研究表明，潰瘍性結腸炎患者往往存在更高的 VTE 發生率。本 meta 分析結果顯示，結直腸手術后 VTE 的合并發生率為 2.26%，校正發表偏倚后 VTE 發生率為 1.82%，這與納入 meta 分析的英美幾項大規模研究的 1.1%～2.5%的結直腸手術后 VTE 發生率相仿。
3.3 結直腸術后 VTE 發生的危險因素
在 meta 回歸分析中，本研究發現，患者年齡、吸煙、開放手術、惡性腫瘤及術前白蛋白水平與結直腸手術后 VTE 的發生相關。雖然對年齡、吸煙等進行亞組分析后發現，這些影響因素分組樣本的亞組間合并的 VTE 發生率差異并不顯著或差異無統計學意義，但出現這種情況可能與目標篩查人群不同、亞組中信息不全以及部分亞組納入的研究樣本量較小有關。
3.3.1 年齡
年齡一直被認為是 VTE 發生最重要的危險因素之一，隨著年齡增長 VTE 總體發病率不斷增加[35]。對于年齡≥65 歲的手術患者，術后 VTE 的發生率明顯增加[36]。在 Lee 等[22]的報道中，年齡≥70 歲是直腸術后 VTE 發生的獨立危險因素。Moghadamyeghaneh 等[21]的研究也指出，高齡患者行結直腸術后更易發生 VTE ［AOR=1.21，95% CI 為（1.005，1.46），P<0.05］，與本研究結果一致。
3.3.2 吸煙
吸煙會導致血管收縮、血液黏稠度增高和血小板聚集，是許多傳統血管疾病共同的高危因素[37]。Mahmoodi 等[38]的一項 meta 分析發現，吸煙與 VTE 發病率呈正相關。Beal 等[23]的研究也指出，吸煙是結直腸術后 VTE 發生的獨立危險因素。本研究結果也顯示，吸煙與結直腸術后 VTE 的風險增加有關。
3.3.3 開放手術
與腹腔鏡相比，開發結直腸手術是否會影響術后 VTE 的發生仍存在爭議。在一些研究中[15, 22, 39]，研究者認為，接受腹腔鏡手術和接受開放手術的結直腸疾病患者的術后 VTE 風險沒有明顯差異，腹腔鏡使用的氣腹甚至會增加術后 VTE 的發生風險。而另一些研究者[20, 40]認為，與開發手術相比，腹腔鏡結直腸手術患者由于術后有更好的疼痛控制、更短的住院時間以及能早期下床活動，可以顯著降低術后 VTE 的發生風險。在 Moghadamyeghaneh 等[21]的報道中，開腹結直腸切除術后患者發生 VTE 事件的風險是腹腔鏡術后患者的 12 倍（P<0.01）。本研究結果同樣支持，開放手術會增加結直腸術后 VTE 的發生率。
3.3.4 惡性腫瘤
腫瘤細胞通過直接和間接機制對機體微環境發揮促血栓形成作用，與非腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者在圍手術期的 VTE 風險可高出 2～3 倍[41]。El-Dhuwaib 等[20]的研究指出，結直腸腫瘤與 VTE 風險增加有關 ［OR=1.488，95% CI 為（1.251，1.771），P<0.001］。Xenos 等[12]報道，結直腸癌是術后 VTE 的獨立預測因子。本次 meta 分析也再次說明，惡性腫瘤與結直腸術后 VTE 的風險增加有關。而對于此類結直腸腫瘤術后患者，使用低分子肝素進行 VTE 預防的時間應該持續長達 4 周[42]。
3.3.5 術前低白蛋白血癥
血清白蛋白通過結合抗凝血酶而發揮抗凝作用，并與增強凝血因子 Ⅹa 的中和作用相關；同時，白蛋白還具有抑制血小板聚集的能力[43]。結合血栓彈力圖測量結果，提高白蛋白水平已經被證明可以改善患者在大手術期間的高凝狀態[44]。Paar 等[43]的研究結果發現，在一般人群中，低血清白蛋白濃度即與 VTE 風險增加有關。而對于結直腸術后患者，Beal 等[23]認為，術前低白蛋白血癥是 VTE 發生的重要影響因素。Shapiro 等[11]報道，術前低白蛋白血癥是直腸術后 VTE 發生的獨立危險因素。本研究結果也進一步證實了上述觀點。
本研究的主要不足在于，納入 meta 分析的關于結直腸手術后 VTE 發生率的研究相對較少、混雜因素缺失較多，因此估計的 VTE 合并發生率的統計學把握度可能存在不足，而把握度不足也使得無論在回歸分析還是在亞組分析中的異質性都難以得到很好的解釋。雖然存在一定不足，本研究結果還是揭示了結直腸手術后 VTE 的發生率并非微不足道。因此，臨床醫師有必要警惕直腸手術后 VTE 的發生，同時結合患者自身的風險因素、疾病相關因素和手術相關因素，提供適當的預防干預措施。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬超負責論文選題和設計、采集數據并參與資料的分析與解釋；此外，還負責文章撰寫，包括起草文章、統計分析和對文章的知識性內容作批評性審閱。通信作者韓勁松給予技術或材料支持，并對文章修改給予指導。
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（design verification testing，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是腹部手術術后常見的并發癥。術后 VTE 的出現通常會導致術后患者的病情復雜化，增加了術后死亡率并極大增加了社會相關醫療費用。與一般外科手術相比，結直腸手術術后 VTE 發生的風險更高[1]。這可能主要因為結腸直腸手術通常用于炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）或結直腸癌（colorectal cancer，CRC），而 CRC 和 IBD 都是 VTE 已知的高危因素[2-4]。此外，結直腸手術中采用的膀胱截石位、相對較長的手術時間以及解剖盆腔結構都是與 VTE 相關的手術特異性危險因素[5-6]。國外文獻報道中，CRC 患者結直腸術后的 VTE 發生率為 2.75%～8.9%[2-4]，而在良性疾病患者中結直腸術后的 VTE 發生率僅為 1.12%[7]。國內目前關于結直腸手術后 VTE 發生率的報道較少，僅有幾例個案報道及小樣本量研究，因而有必要對結直腸手術后 VTE 發生率進行綜合定量評價，并對其危險因素進行分析，以獲得更具代表性的數據。據此，本研究結合已發表文獻，對結直腸手術后 VTE 發生率的數據進行了 meta 分析。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
已公開發表的英文橫斷面研究、隊列研究和病例對照研究。研究均以成人受試者結直腸手術后新發 VTE 為主要目的，并報道了結直腸手術后 VTE 的發生率。
1.1.2 研究對象
研究對象包括因 CRC、IBD 等疾病行結直腸手術，術后出現癥狀性和無癥狀性 VTE 的病例，性別和年齡不限。
1.1.3 結局指標
結直腸手術后 VTE 的發生率。前瞻性隊列研究僅納入其基線數據，病例對照研究則僅納入其病例組數據。
1.1.4 排除標準
① 研究對象含年齡小于 18 歲患者的文獻；② 綜述、講座、個案報道及評述類文獻材料；③ 未報道結直腸手術后 VTE 發生率的研究；④ 研究中存在術前已發生 VTE 的患者。
1.2 文獻檢索
計算機聯網在線檢索了 PubMed/Medline、Web of science 及 Embase 數據庫。英文檢索詞包括：venous thromboembolism、VTE、deep vein thrombosis、DVT、pulmonary embolism、PE、colorectal surgery、rectal surgery、colon surgery、colorectal cancer、colorectal tumor、rectal tumor、rectal cancer、colon tumor、colon cancer 及 inflammatory bowel disease。以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。檢索以人類為研究對象的英文文獻，并對檢索到的文獻和相關領域綜述的參考文獻進行了追溯檢索。上述所有數據庫的文獻檢索時間為 2010 年 1 月 1 日至 2019 年 5 月 9 日。
1.3 文獻篩選與數據提取
根據檢索策略，在選定的數據庫檢索文獻，以 Note Express 軟件去重后，通過閱讀文獻題目和摘要，排除不相干的文獻。再根據納入與排除標準，最終確定納入的研究。采用標準化的表格提取數據，提取文獻的題名、作者、發表期刊、發表年份、開展研究的國家、患者人口統計學特征、VTE 發生率、患者病史特征等。由第一和第二作者獨立進行文獻的選擇、質量評價以及資料提取，交叉核對時若有分歧，則雙方討論解決。在沒有報道數據的情況下，嘗試聯系研究的主要作者，若仍無法獲取數據則排除該項研究。
1.4 文獻質量評價
使用 Downs and Black 清單[8]評估文獻質量和偏倚風險。該清單既可以用于隨機對照試驗也可以用于非隨機對照試驗的方法學質量評估，共包含 27 個項目，分為報告質量、外部有效性、偏倚、混雜因素和效力 5 個部分。結合納入文獻的特點，從中選出 15 個項目用于本次評估，其余 12 個項目因與縱向研究或干預研究相關不被用于本次評估。每個問題判斷：是=1 分，否或未提及=0 分，滿分 15 分，得分越高，存在偏倚可能性越低，文獻質量越高。0～5 分，文獻質量為低；6～10 分，文獻質量中等；11～15 分，文獻質量較高；本研究將不低于 6 分的文獻納入 meta 分析。
1.5 統計學方法
通過將 Stata 15.1 與 R Project 3.4.1 結合使用進行統計學分析。① 對檢出率數據采用雙反正弦（double arcsin）轉換[9]后，采用隨機效應模型合并轉換后的效應量，按公式返回后得出合并檢出率及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）；結果顯示為森林圖，各研究間的異質性用 I2 統計量進行評估。若 P>0.1，I2<50%，則納入研究的異質性小，采用固定效應模型進行分析；若 P≤0.1，I2≥50%，提示納入研究的異質性較大，采用隨機效應模型進行分析。② 若異質性較大，探索異質性來源，根據可能導致異質性的因素（年齡、男性比例、手術時間、合并疾病等）進行亞組分析，用 Q 值法檢驗亞組間的差異。③ 進行敏感性分析，如發現離群研究予以剔除，去除全部敏感項后再行合并分析，以判斷結果的穩定性。④ 采用 meta 回歸分析以評估各種混雜因素對 VTE 發生率的影響。⑤ 發表偏倚采用漏斗圖和 Egger 檢驗進行評估，并用剪補法[10]對發表偏倚進行校正。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
納入文獻的系統綜述和 meta 分析優先報告條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）流程圖如圖 1 所示。按搜索策略從數據庫檢索獲得 3 091 篇文獻，另外 10 篇文獻通過引文及互聯網其他來源獲得。通過去重、閱讀標題和摘要，并根據納入/排除標準，篩選出 54 篇文獻進入全文閱讀，最終 15 項研究[6-7, 11-23]納入 meta 分析。在納入的 15 項研究中，患者的年齡（57.0～74 歲）、吸煙比例（7.6%～29.8%）、高血壓病史（18.2%～49.0%）等之間有相當大的差異。許多研究選擇了因 CRC 行結直腸手術的患者，只有少數研究[7, 16]選擇了結直腸良性疾病的患者。15 項研究中 2 項[18, 20]在歐洲進行，1 項[22]在亞洲進行，12 項[6-7, 11-17, 19, 21, 23]在北美進行。除 3 項研究[14, 19, 22]為前瞻性隊列研究外，其余均為回顧性研究。納入研究的基本特征見表 1。
圖1
示文獻檢索流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入文獻質量評估
以 Downs and Black 工具評估納入文獻的質量，具體質量評估結果見表 2。從評估結果來看，入選文獻的評分為 7～12 分，總體納入研究的質量一般。
表2
納入研究的質量評價結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 結直腸術后 VTE 發生率的合并結果
15 項研究均報道了 VTE 發生率。各研究之間的異質性有統計學意義（I2=98.78%，P<0.000 1），采用隨機效應模型分析，結果 VTE 發生率為 2.26% ［95% CI 為（1.93%，2.61%），P<0.000 1］，具體見圖 2。
圖2
示結直腸手術后 VTE 發生率的合并結果
2.3.2 meta 回歸分析
為進一步探索納入研究異質性的來源，分別對各影響因素進行單變量回歸分析（表 3），結果發現，患者年齡、吸煙、開放手術、術前白蛋白水平以及惡性腫瘤均與結直腸手術后的 VTE 發生相關（P<0.05）。
表3
各影響因素的 meta 回歸分析結果
2.3.3 亞組分析
結合 meta 回歸分析結果，以及其他文獻報道可能導致結直腸術后 VTE 的其他影響因素（包括高齡[11, 16, 20-22]、性別[12]、吸煙[23]、手術時間[11-12, 23]、開放手術[6, 11, 13, 21]、術前白蛋白水平[11, 23]及惡性腫瘤[12, 17-18, 20-21]），進一步按不同因素進行亞組分析（見表 4）。從結果中可以看出，一些亞組內的研究數目和樣本量較少，通過亞組間的 Q 檢驗排除交互作用影響后，亞組內 I2 值改變不大，表明以上各因素不是導致結直腸手術后合并 VTE 發生率異質性增高的來源。
表4
meta 分析異質性來源的亞組分析結果
2.3.4 敏感性分析
分別考察單個研究對結直腸手術后 VTE 發生率的影響，進行敏感性分析，結果見圖 3a，可以發現，合并效應量均在總合并效應量的 95% CI 區間內，未發現明顯離群值，表明納入研究的穩定性尚可。
圖3
示敏感性分析結果及剪補法修正后的漏斗圖
a：敏感性分析結果；b：剪補法修正后的漏斗圖
2.3.5 發表偏倚分析
通過繪制納入研究的漏斗圖以觀察發表偏倚情況，結果顯示：漏斗圖點都主要集中在上部，左右不對稱，Egger 檢驗 P<0.001，表明研究存在明顯的發表偏倚。以剪補法修正后（見圖 3b），在對側鏡像位置補上 5 項類似研究，校正發表偏倚后 VTE 發生率為 1.82% ［95% CI 為（1.53%，2.13%），P<0.000 1）］。
3 討論
3.1 VET 的發病率概述及其危害
VTE 是一種復雜的致死性疾病，到目前為止（2019 年）仍未得到充分的認識[24]。即使進行抗凝治療，VTE 的早期死亡率和復發風險仍高于預期[25]。VTE 還可導致嚴重的長期并發癥，包括血栓形成后綜合征和慢性 PE 伴肺動脈高壓，不但給患者帶來極大痛苦，也給社會帶來了巨大的醫療負擔和經濟損失。據估計，僅在美國，每年診斷出約 25 萬例 DVT，導致約 5 萬例致死性 PE[26]。在歐洲人群中，VTE 的年發病率估計高達（104～183）/（10 萬人 · 年），與腦卒中相似[27]。在亞洲，VTE 的發病率近幾年持續上升，但仍然低于西方國家，可能與亞洲流行病學數據的有限性和文化差異導致尸檢率低有關[24, 28-29]。
3.2 結直腸手術與 VTE 的發生率
與其他門診和住院患者相比，外科手術術后患者更容易發生 VTE。Heit 等[30]的研究顯示，手術是 VTE 的獨立危險因素，而與其他腹部手術相比，結腸直腸手術后具有更高的 VTE 發生率[1, 26, 31]。造成這種現象是多種因素共同作用的結果。首先，結直腸手術大多用于 CRC 患者，而接受癌癥手術的患者患 DVT 的風險是接受類似良性疾病手術患者的 2 倍，患致死性 PE 的風險是前者的 3 倍[26]；其次，結直腸手術中采用的膀胱截石位、相對較長的手術時間以及解剖盆腔結構都是與 VTE 相關的手術特異性危險因素[1, 5-6]。Iversen 等[31]的研究發現，CRC 患者原發腫瘤切除后 DVT 的發生率可高達 20%。在 Stender 等[32]完成的對新發 CRC 患者的術前超聲篩查中，發現術前 DVT 的發生率高達 7.8%，這表明惡性腫瘤本身是 DVT 的一個風險因素，而 VTE 的圍手術期預防對已經存在 DVT 的癌癥患者可能沒有什么影響。IBD 是結腸直腸手術的另一種常見病因，盡管 IBD 中 VTE 的形成機制尚不清楚，但目前普遍認為 IBD 是 VTE 的高危因素。在加拿大馬尼托巴的一項隊列研究中，Bernstein 等[33]證實了 IBD 患者發生 DVT 和 PE 的風險增加超過 3 倍。而 Solem 等[34]的研究表明，潰瘍性結腸炎患者往往存在更高的 VTE 發生率。本 meta 分析結果顯示，結直腸手術后 VTE 的合并發生率為 2.26%，校正發表偏倚后 VTE 發生率為 1.82%，這與納入 meta 分析的英美幾項大規模研究的 1.1%～2.5%的結直腸手術后 VTE 發生率相仿。
3.3 結直腸術后 VTE 發生的危險因素
在 meta 回歸分析中，本研究發現，患者年齡、吸煙、開放手術、惡性腫瘤及術前白蛋白水平與結直腸手術后 VTE 的發生相關。雖然對年齡、吸煙等進行亞組分析后發現，這些影響因素分組樣本的亞組間合并的 VTE 發生率差異并不顯著或差異無統計學意義，但出現這種情況可能與目標篩查人群不同、亞組中信息不全以及部分亞組納入的研究樣本量較小有關。
3.3.1 年齡
年齡一直被認為是 VTE 發生最重要的危險因素之一，隨著年齡增長 VTE 總體發病率不斷增加[35]。對于年齡≥65 歲的手術患者，術后 VTE 的發生率明顯增加[36]。在 Lee 等[22]的報道中，年齡≥70 歲是直腸術后 VTE 發生的獨立危險因素。Moghadamyeghaneh 等[21]的研究也指出，高齡患者行結直腸術后更易發生 VTE ［AOR=1.21，95% CI 為（1.005，1.46），P<0.05］，與本研究結果一致。
3.3.2 吸煙
吸煙會導致血管收縮、血液黏稠度增高和血小板聚集，是許多傳統血管疾病共同的高危因素[37]。Mahmoodi 等[38]的一項 meta 分析發現，吸煙與 VTE 發病率呈正相關。Beal 等[23]的研究也指出，吸煙是結直腸術后 VTE 發生的獨立危險因素。本研究結果也顯示，吸煙與結直腸術后 VTE 的風險增加有關。
3.3.3 開放手術
與腹腔鏡相比，開發結直腸手術是否會影響術后 VTE 的發生仍存在爭議。在一些研究中[15, 22, 39]，研究者認為，接受腹腔鏡手術和接受開放手術的結直腸疾病患者的術后 VTE 風險沒有明顯差異，腹腔鏡使用的氣腹甚至會增加術后 VTE 的發生風險。而另一些研究者[20, 40]認為，與開發手術相比，腹腔鏡結直腸手術患者由于術后有更好的疼痛控制、更短的住院時間以及能早期下床活動，可以顯著降低術后 VTE 的發生風險。在 Moghadamyeghaneh 等[21]的報道中，開腹結直腸切除術后患者發生 VTE 事件的風險是腹腔鏡術后患者的 12 倍（P<0.01）。本研究結果同樣支持，開放手術會增加結直腸術后 VTE 的發生率。
3.3.4 惡性腫瘤
腫瘤細胞通過直接和間接機制對機體微環境發揮促血栓形成作用，與非腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者在圍手術期的 VTE 風險可高出 2～3 倍[41]。El-Dhuwaib 等[20]的研究指出，結直腸腫瘤與 VTE 風險增加有關 ［OR=1.488，95% CI 為（1.251，1.771），P<0.001］。Xenos 等[12]報道，結直腸癌是術后 VTE 的獨立預測因子。本次 meta 分析也再次說明，惡性腫瘤與結直腸術后 VTE 的風險增加有關。而對于此類結直腸腫瘤術后患者，使用低分子肝素進行 VTE 預防的時間應該持續長達 4 周[42]。
3.3.5 術前低白蛋白血癥
血清白蛋白通過結合抗凝血酶而發揮抗凝作用，并與增強凝血因子 Ⅹa 的中和作用相關；同時，白蛋白還具有抑制血小板聚集的能力[43]。結合血栓彈力圖測量結果，提高白蛋白水平已經被證明可以改善患者在大手術期間的高凝狀態[44]。Paar 等[43]的研究結果發現，在一般人群中，低血清白蛋白濃度即與 VTE 風險增加有關。而對于結直腸術后患者，Beal 等[23]認為，術前低白蛋白血癥是 VTE 發生的重要影響因素。Shapiro 等[11]報道，術前低白蛋白血癥是直腸術后 VTE 發生的獨立危險因素。本研究結果也進一步證實了上述觀點。
本研究的主要不足在于，納入 meta 分析的關于結直腸手術后 VTE 發生率的研究相對較少、混雜因素缺失較多，因此估計的 VTE 合并發生率的統計學把握度可能存在不足，而把握度不足也使得無論在回歸分析還是在亞組分析中的異質性都難以得到很好的解釋。雖然存在一定不足，本研究結果還是揭示了結直腸手術后 VTE 的發生率并非微不足道。因此，臨床醫師有必要警惕直腸手術后 VTE 的發生，同時結合患者自身的風險因素、疾病相關因素和手術相關因素，提供適當的預防干預措施。
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