引用本文： 劉凱, 張維漢, 陳心足. 食管胃結合部腺癌的定義、分型和分期：爭議中的進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(9): 1040-1045. doi: 10.7507/1007-9424.201907029 復制
食管癌和胃癌在我國的發病率和病死率都居高不下[1-2]。西方國家的食管腺癌發病率出現增高趨勢[3-4]，四川大學華西醫院單中心長周期數據顯示食管胃結合部癌（esophagogastric junction cancer）的構成比近年來有增高趨勢[5]。食管胃結合部癌已被認為是一類特殊而獨立的惡性腫瘤[6]，尤其是食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）已被認為是一種不同于食管腺癌和胃癌的獨立疾病[7-8]，對其臨床診療流程和規范尚存不少爭議。關于 AEG 的定義、分型和分期應首先予以重視和強調，其對診療策略、預后預測等均有重要的參考價值[9]。筆者現從 AEG 的定義、分型和分期三方面的問題進行總結。
1 AEG 的定義
在國內的臨床實踐中，對 AEG 定義的認識尚存在一定混淆。2018 年發布的《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識》 [10-11]中提及，以往對于食管胃結合部這一特殊的解剖部位在認識上確實存有較多不一致的情況，如有學者將其稱作一個區域或范圍，也有學者稱作一條交界線。從病理學角度看，該處是食管鱗狀上皮和胃腺上皮移行處；從解剖學角度看，該處位于食管和胃的連接處，周圍解剖結構復雜，且胃壁和腹段食管壁的層次結構并不相同[12]。不僅如此，對該區域的定義目前在國際上還存在爭議，包括內鏡下判斷、上消化道造影判斷和病理組織學判斷三方面的一些差異[10]。在《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版） 》中指出，食管胃結合部指管狀食管與囊狀胃之間結合處所在的虛擬解剖交界線。
世界衛生組織（WHO）對 AEG 的定義為腫瘤中心處于食管胃結合部上下 5 cm 范圍以內的腺癌并跨越或接觸食管胃結合部[13]。特別強調的是，該定義包括了過去被稱為“賁門癌”的病變。若瘤體位于食管胃結合部之上并未累及食管胃結合部，應診斷為食管癌；同樣，若瘤體位于食管胃結合部之下并未累及食管胃結合部，應診斷為胃癌（為避免混淆和誤導，不再建議使用“賁門癌”這一含混的定義，食管胃結合部以下的腫瘤宜稱為胃上部癌）[13]。簡單地講，就是腫瘤未累及食管胃結合部的情況不應被診斷為 AEG。
2 AEG 的分型
AEG 的臨床分型對外科治療方案的設計有明顯的影響。現行國際范圍內使用的 AEG 分型方法有 3 種：AJCC/UICC 分類、Siewert 分型及日本 JGCA 分型（Nishi）。
AJCC/UICC 第 8 版分期系統[14-15]在食管癌章節及胃癌章節均對食管胃結合部癌作出了完全統一的規定，即腫瘤中心位于食管胃結合部以下 2 cm 以近（含 2 cm）并侵犯食管胃結合部，分類按照食管癌進行分期；若腫瘤中心位于食管胃結合部以下2 cm 以遠并侵犯食管胃結合部，分類按胃癌分期系統。該分類標準已于 2018 年 1 月開始推薦執行[16]，其對外科治療的指導意義尚需探索和評價。
自 2015 年 NCCN 系列指南中即已將 AEG 歸于食管癌治療指南中，但其討論部分中陳述 AEG 仍慣用 1998 年提出的 Siewert 分型，其中 Siewert Ⅰ、Ⅱ型參照食管癌分期系統和治療指南，而 Siewert Ⅲ型則參照胃癌分期系統和治療指南，但同時也申明這樣的分型-分類尚有爭議，尤其是 Siewert Ⅱ型分類及其處理的爭議最為明顯[17]。Siewert 分型標準[18-19]具體為：Ⅰ型，腫瘤中心位于食管胃結合部以上 1～5 cm 并累及食管胃結合部；Ⅱ型，腫瘤中心位于食管胃結合部以上 1 cm 到食管胃結合部以下 2 cm 之間并累及食管胃結合部；Ⅲ型，腫瘤中心位于食管胃結合部以下 2～5 cm 并累及食管胃結合部。
在日本 JGCA 第 4 版英文版胃癌治療指南[20]中定義 AEG 為腫瘤長徑≤4 cm、腫瘤中心位于食管胃結合部上下 2 cm 區域內并累及或超越食管胃結合部的腺癌。相對于 Siewert 分型，此版日本 AEG 定義覆蓋病例范圍較為局限，包括了部分 Siewert Ⅱ型和部分 Siewert Ⅰ型，但并不覆蓋 Siewert Ⅲ型。由于我國的 AEG 病例在診斷時病期偏晚情況更常見，腫瘤最大徑超過 4 cm 者比例較高，結合我國實情，也就解釋了為何在我國推廣日本 AEG 分型不甚普及的原因。
2019 年日本 JGCA 在多個國際會議上發布了第 5 版胃癌治療中 AEG 的外科策略草案（圖 1），與第 4 版相比有一些修訂。針對 cT2～4 的食管胃結合部癌，無論鱗癌或是腺癌均采用統一的流程，不再限定腫瘤最大徑，建議依據食管受累距離進行分類：食管受累距離>4.0 cm 病例采用經右胸入路，食管受累距離≤2.0 cm 病例采用經腹膈肌食管裂孔徑路，而食管受累距離 2.1～4.0 cm 病例經外科醫生個體化評估后采用經右胸或經腹膈肌食管裂孔徑路均可接受。在臨床實踐中發現，JCOG-9502 試驗提出的 3 cm 標準其實較難精確測量食管受累距離，在 3 cm 臨界區的病例存在判斷困難。因此，在 2019 年 JGCA 草案中提出了適宜于臨床應用的 2.1～4.0 cm 灰區分類方案。
圖1
日本 JGCA 新版食管胃結合部癌的外科分類與路徑流程 （2019 年草案）
NCCN 指南建議常規進行術前 Siewert 分型[17]，無論是綜合治療或是外科治療的方案決策均較多采用 Siewert 分型[18, 21-24]。采用上消化道造影可以測量食管受累距離和評估腫瘤中心位置（Siewert 分型），建議臨床上在制定治療方案前實施上消化道造影檢查。筆者單位在較早期即對 AEG 和胃上部癌采用常規上消化道造影分型，且在術前評估 Siewert 分型以助于精準臨床決策[25-26]。另外，常規上消化道內鏡檢查及全腹部增強 CT 或 MRI 均有助于 AEG 的準確分型[17, 27]。
3 AEG 的分期
準確的術前臨床分期（cTNM）是 AEG 術前評估的重要內容，是制定圍術期臨床決策的重要依據；而術后的病理分期（pTNM）是術后輔助治療的重要參考依據之一[28]。目前，食管癌和胃癌的分期系統普遍采用的是 AJCC/UICC 的 TNM 分期系統[29]。盡管 AJCC/UICC 在不斷地更新版本，旨在使該分期系統能更精準地預測食管癌和胃癌的預后，但是由于 AEG 的解剖部位特殊及其臨床病理特征及腫瘤生物學特性有別于傳統的胃癌和食管腺癌，使得該部分腫瘤的分期也一直處在爭議之中[7, 30-31]。下面將對第 7 版和第 8 版 AJCC/UICC 分期系統中 AEG 的 TNM 分期相關研究和修訂進行概述。
3.1 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期及其臨床研究
3.1.1 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期
在此版分期系統中將 AEG 歸入食管腺癌的分期系統[32]，但是仍有很多研究者[30-31]提出，對于 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 按照胃癌的分期系統更為合理；同時亦有研究者[7]提出，無論是采用食管腺癌還是胃癌的分期系統均不能很好地反映出 AEG 的預后，應該收集大樣本的 AEG 數據進行預后預測模型的構建并制定專門針對 AEG 的特定分期系統。在第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中關于胃癌和食管癌的 N 分期和 M 分期的定義是相同的，其主要區別在于對 T 分期的定義。對于胃癌，侵出胃漿膜層未累及鄰近結構定義為 T4a，若腫瘤累及周圍臟器如肝左葉、胰腺、橫結腸、膈肌等則定義為 T4b；而對于食管癌，T4a 定義為可切除的腫瘤累及胸膜、心包和膈肌，T4b 定義為腫瘤不可切除且累及周圍結構如主動脈、椎骨體、支氣管等[32-33]。由于腹段食管并無漿膜層僅有外膜，因此，從解剖學上講，對于該處腫瘤（Siewert Ⅱ型）的 T 分期按照食管癌分期系統似乎更合理[31]，但尚需要大樣本的臨床研究去驗證。
3.1.2 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統的研究
就 AEG 分期在第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中的歸屬問題已有不少研究進行了探討，但得到的結論不盡相同。韓國的一項回顧性研究[34]納入 497 例 AEG（Siewert Ⅱ、Ⅲ型）病例分析認為，AEG 采用胃癌的分期系統可更準確地描述 AEG 預后，該研究發現，若采用食管腺癌的分期系統使將近 16% 的 TNM Ⅰ期和Ⅱ期 AEG 病例歸入到Ⅲ期中，生存分析發現，采用食管癌分期系統和胃癌分期系統時Ⅰ期和Ⅱ期 AEG 患者的 5 年生存率比較差異均無統計學意義（91.7% 比 90.6%，P=0.970；92.1% 比 84.6%，P=0.084）。日本的一項回顧性研究[31]納入 163 例 AEG 患者，進一步提示了第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統采用胃癌分期系統在 AEG 中的優勢，結果發現，與基線Ⅰ A 期相比，Ⅰ B 期到 Ⅳ 期患者的風險比（HR）在胃癌分期系統中呈現逐步遞增的趨勢（HR：2.45、3.49、3.97、5.30、6.50、12.66、25.45）；而采用食管癌分期系統則呈現出波浪式增高的趨勢（HR：3.47、9.35、1.68、4.03、2.24、7.73、25.17），不能有效地反映出隨著分期的增加患者風險逐漸增高的趨勢；就病例在不同分期中的分布情況而言，食管癌分期系統中的病例分布不均衡，大部分病例集中分布在ⅢA 期和ⅢC 期，而胃癌分期系統病例分布相對更均衡；生存曲線分析結果顯示，按照食管癌分期系統，Ⅱ期和Ⅲ期患者的生存情況比較差異無統計學意義（P=0.204），而按照胃癌分期系統中Ⅱ期和Ⅲ期病例的生存情況比較差異有統計學意義（P=0.019）。國內的一項單中心回顧性研究[30]也發現，與胃癌分期系統相比，AEG 病例（累及齒狀線的賁門癌）采用食管癌分期系統的生存曲線在不同分期中未見明顯區分，且部分亞組的生存曲線存在交叉現象，因此相比之下，采用胃癌分期系統顯示出更好的準確性。從以上研究結果提示，第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中采用食管腺癌分期系統對 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 并不能較好地區分不同分期患者的生存預后，存在一定的局限性，而采用胃癌分期系統較采用食管癌分期系統呈現出明顯優勢。因此，對 AJCC/UICC 第 7 版分期系統形成了一定挑戰。然而，來自德國的一個大樣本回顧性研究[7]納入 1 141 例 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 病例就胃癌和食管腺癌分期系統在 AEG 中的應用進行分析，結果發現，采用胃癌分期系統時僅Ⅰ A 期與Ⅰ B 期（P=0.022）、Ⅱ B 期與ⅢA 期（P=0.003）、ⅢB 期和ⅢC 期 3 個亞組之間的生存情況比較差異有統計學意義（P<0.000 1），而采用食管癌分期系統時Ⅰ A 期與Ⅰ B 期（P<0.001）、Ⅰ B 期與ⅡA 期（P=0.022）、ⅢB 期和ⅢC 期（P<0.000 1）及ⅢC 期和Ⅳ期（P=0.027）4 個亞組間的生存情況比較差異均有統計學意義；研究中還證實，食管癌分期系統隨著 T 分期的增加患者預后梯度遞減，而胃癌分期系統在 T2 和 T3 期之間生存情況比較差異無統計學意義，但是分層分析結果顯示，胃癌分期系統在 Siewert Ⅲ型病例中顯示出明顯優勢，即不同分期亞組之間的生存情況比較差異有統計學意義，而食管癌分期系統無論在 Siewert Ⅱ型還是Ⅲ型病例中均不能較好地反映出生存差異。該研究是截至目前樣本量最大的一項回顧性研究，但該研究結果還是提出，無論是胃癌分期系統還是食管癌分期系統均存在一定的局限性，均不能準確地描述 AEG 患者的預后，這也從側面反映出 AEG 可能具有不同于胃癌和食管癌的生物學特性，針對 AEG 的特殊性，一個適用于 AEG 的獨立分期系統尚需要大量的數據去分析和驗證。
3.2 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期及其臨床研究
3.2.1 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期
在此版分期系統中，對 AEG 的分類進行了清晰地定義，即腫瘤累及齒狀線且腫瘤中心位于齒狀線下 2 cm 之上的腫瘤（Siewert Ⅰ、Ⅱ型）按照食管腺癌分期系統，若腫瘤中心位于齒狀線下 2 cm 范圍以遠且不管腫瘤是否累及齒狀線均按照胃癌分期系統[28]。自第 8 版 AJCC/UICC 分期系統被提出以來，Siewert Ⅱ型仍被保留在食管癌分期系統中。第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系統對胃癌和食管腺癌的 T、N、M 分期定義與第 7 版相同，但是第 8 版分期系統對食管腺癌和胃癌的分期亞組進行了重新定義，即食管腺癌Ⅰ期中增加Ⅰ C 亞期，Ⅲ期中的ⅢC 亞期被Ⅳ A 期取代[16, 28, 35]。
3.2.2 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期的研究
第 8 版分期的更新能否有效地提高對 AEG 預后的預測能力，目前相關研究尚少。近期筆者單位聯合國內另一家醫院的大樣本研究[36]回顧性分析了第 8 版 AJCC/UICC 胃癌和食管癌分期系統在 AEG（Siewert Ⅱ、Ⅲ型）中應用的準確性，結果顯示，無論是 Siewert Ⅱ型還是Ⅲ型 AEG，采用胃癌分期系統的預測模型更加準確且模型的優度更高（C-index：實驗組=0.721 比 0.690，P<0.001；驗證組=0.721 比 0.696，P<0.001）；進一步的分層分析結果顯示，對于 Siewert Ⅱ型 AEG，在實驗組和驗證組采用胃癌分期系統均更具優勢，其預測模型的 C-index 顯著高于采用食管癌分期系統。由于制定第 8 版 AJCC/UICC 胃癌和食管癌分期的數據主要來自歐美和日韓[35, 37]，來自我國的數據甚少，因此，第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期是否可有效地反映出 AEG 的預后尚不確定，特別是對于我國 AEG 患者是否適用更需要大樣本的數據分析證實。
3.3 cTNM 分期和 ypTNM 分期
第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系統首次將術前臨床分期（cTNM）和新輔助化療后的分期（ypTNM）獨立地進行定義和劃分[16, 37-38]。cTNM 主要依賴于術前的影像、內鏡、超聲、腹腔鏡探查等檢查手段，由于分期的依據與病理分期截然不同，因此，建立獨立的術前分期系統十分必要。但在第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中術前 cTNM 分期在 AEG 中應用的有效性尚無研究報道。隨著越來越多的研究證實了新輔助化療治療 AEG 的有效性，新輔助化療逐漸成為局部進展期 AEG 的主要推薦治療手段之一。新輔助化療后手術切除的病例與未行新輔助化療直接手術切除的病例共享同一個分期系統顯得不一定適宜，因此，在第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中提出了新輔助化療后的獨立分期系統即 ypTNM，用來描述新輔助化療后手術切除病例的預后情況。相信隨著 AEG 新輔助化療相關研究的開展，ypTNM 分期應用會越來越廣泛，屆時會有大量的臨床研究會對 ypTNM 分期系統的有效性進行評價。
4 腹腔鏡探查+脫落細胞學檢查
為了更精準地進行術前 TNM 分期，除了常規的胸腹部增強 CT 或 MRI，對于懷疑或不確定的病灶不排除轉移者宜積極建議行 PET-CT。另外，NCCN 指南已在診療流程中建議對≥cT1b 的胃癌病例應積極行腹腔鏡探查+脫落細胞學檢查，排除腹腔脫落細胞學檢查陽性（CY1）和影像學隱匿的腹膜轉移（P1）的情況，以利于此類病例接受更為恰當的轉化治療。筆者單位[39]回顧性分析了 2016–2017 期間 165 例行腹腔鏡探查的胃癌發現，cT1～2 病例均為 P0 和 CY0，但 cT3 病例 P1 和 CY1 檢出率分別為 2.7% 和 2.7%，cT4 病例 P1 和 CY1 檢出率分別高達 20.0% 和 17.8%。因此，對于評估為 cT3～4 的 AEG 病例應積極推廣術前腹腔鏡探查+脫落細胞學檢查。為盡量避免腹腔鏡探查遺漏間隙，筆者單位提出了胃癌腹腔鏡探查的實用操作流程[40]。當然各家醫療單位可根據日常工作習慣采用差異化的操作流程，但應確保探查的徹底性。
5 小結
AEG 是一種特殊部位的惡性腫瘤，在臨床病理特點、生物學特性、分型、TNM 分期、外科治療方式等多方面存在較多爭議。以往 AEG 定義上的誤讀需要得到糾正和統一。Siewert 分型仍然是當前臨床較為實用的方法，日本 JGCA 分型的新版修訂需要在實踐中評估和驗證。相比之下，AJCC/UICC 分型對指導臨床治療策略實用性的相對爭議較大，爭議主要來自于 Siewert Ⅱ型的分期、手術入路、淋巴結清掃范圍等。基于已有研究結果，Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 按照胃癌的第 8 版 TNM 分期系統傾向于更為合理。隨著 AEG 的發病率增高，更多有關 AEG 的基礎和臨床研究正在開展，期待將來有 AEG 專屬的分期系統。
食管癌和胃癌在我國的發病率和病死率都居高不下[1-2]。西方國家的食管腺癌發病率出現增高趨勢[3-4]，四川大學華西醫院單中心長周期數據顯示食管胃結合部癌（esophagogastric junction cancer）的構成比近年來有增高趨勢[5]。食管胃結合部癌已被認為是一類特殊而獨立的惡性腫瘤[6]，尤其是食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）已被認為是一種不同于食管腺癌和胃癌的獨立疾病[7-8]，對其臨床診療流程和規范尚存不少爭議。關于 AEG 的定義、分型和分期應首先予以重視和強調，其對診療策略、預后預測等均有重要的參考價值[9]。筆者現從 AEG 的定義、分型和分期三方面的問題進行總結。
1 AEG 的定義
在國內的臨床實踐中，對 AEG 定義的認識尚存在一定混淆。2018 年發布的《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識》 [10-11]中提及，以往對于食管胃結合部這一特殊的解剖部位在認識上確實存有較多不一致的情況，如有學者將其稱作一個區域或范圍，也有學者稱作一條交界線。從病理學角度看，該處是食管鱗狀上皮和胃腺上皮移行處；從解剖學角度看，該處位于食管和胃的連接處，周圍解剖結構復雜，且胃壁和腹段食管壁的層次結構并不相同[12]。不僅如此，對該區域的定義目前在國際上還存在爭議，包括內鏡下判斷、上消化道造影判斷和病理組織學判斷三方面的一些差異[10]。在《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版） 》中指出，食管胃結合部指管狀食管與囊狀胃之間結合處所在的虛擬解剖交界線。
世界衛生組織（WHO）對 AEG 的定義為腫瘤中心處于食管胃結合部上下 5 cm 范圍以內的腺癌并跨越或接觸食管胃結合部[13]。特別強調的是，該定義包括了過去被稱為“賁門癌”的病變。若瘤體位于食管胃結合部之上并未累及食管胃結合部，應診斷為食管癌；同樣，若瘤體位于食管胃結合部之下并未累及食管胃結合部，應診斷為胃癌（為避免混淆和誤導，不再建議使用“賁門癌”這一含混的定義，食管胃結合部以下的腫瘤宜稱為胃上部癌）[13]。簡單地講，就是腫瘤未累及食管胃結合部的情況不應被診斷為 AEG。
2 AEG 的分型
AEG 的臨床分型對外科治療方案的設計有明顯的影響。現行國際范圍內使用的 AEG 分型方法有 3 種：AJCC/UICC 分類、Siewert 分型及日本 JGCA 分型（Nishi）。
AJCC/UICC 第 8 版分期系統[14-15]在食管癌章節及胃癌章節均對食管胃結合部癌作出了完全統一的規定，即腫瘤中心位于食管胃結合部以下 2 cm 以近（含 2 cm）并侵犯食管胃結合部，分類按照食管癌進行分期；若腫瘤中心位于食管胃結合部以下2 cm 以遠并侵犯食管胃結合部，分類按胃癌分期系統。該分類標準已于 2018 年 1 月開始推薦執行[16]，其對外科治療的指導意義尚需探索和評價。
自 2015 年 NCCN 系列指南中即已將 AEG 歸于食管癌治療指南中，但其討論部分中陳述 AEG 仍慣用 1998 年提出的 Siewert 分型，其中 Siewert Ⅰ、Ⅱ型參照食管癌分期系統和治療指南，而 Siewert Ⅲ型則參照胃癌分期系統和治療指南，但同時也申明這樣的分型-分類尚有爭議，尤其是 Siewert Ⅱ型分類及其處理的爭議最為明顯[17]。Siewert 分型標準[18-19]具體為：Ⅰ型，腫瘤中心位于食管胃結合部以上 1～5 cm 并累及食管胃結合部；Ⅱ型，腫瘤中心位于食管胃結合部以上 1 cm 到食管胃結合部以下 2 cm 之間并累及食管胃結合部；Ⅲ型，腫瘤中心位于食管胃結合部以下 2～5 cm 并累及食管胃結合部。
在日本 JGCA 第 4 版英文版胃癌治療指南[20]中定義 AEG 為腫瘤長徑≤4 cm、腫瘤中心位于食管胃結合部上下 2 cm 區域內并累及或超越食管胃結合部的腺癌。相對于 Siewert 分型，此版日本 AEG 定義覆蓋病例范圍較為局限，包括了部分 Siewert Ⅱ型和部分 Siewert Ⅰ型，但并不覆蓋 Siewert Ⅲ型。由于我國的 AEG 病例在診斷時病期偏晚情況更常見，腫瘤最大徑超過 4 cm 者比例較高，結合我國實情，也就解釋了為何在我國推廣日本 AEG 分型不甚普及的原因。
2019 年日本 JGCA 在多個國際會議上發布了第 5 版胃癌治療中 AEG 的外科策略草案（圖 1），與第 4 版相比有一些修訂。針對 cT2～4 的食管胃結合部癌，無論鱗癌或是腺癌均采用統一的流程，不再限定腫瘤最大徑，建議依據食管受累距離進行分類：食管受累距離>4.0 cm 病例采用經右胸入路，食管受累距離≤2.0 cm 病例采用經腹膈肌食管裂孔徑路，而食管受累距離 2.1～4.0 cm 病例經外科醫生個體化評估后采用經右胸或經腹膈肌食管裂孔徑路均可接受。在臨床實踐中發現，JCOG-9502 試驗提出的 3 cm 標準其實較難精確測量食管受累距離，在 3 cm 臨界區的病例存在判斷困難。因此，在 2019 年 JGCA 草案中提出了適宜于臨床應用的 2.1～4.0 cm 灰區分類方案。
圖1
日本 JGCA 新版食管胃結合部癌的外科分類與路徑流程 （2019 年草案）
NCCN 指南建議常規進行術前 Siewert 分型[17]，無論是綜合治療或是外科治療的方案決策均較多采用 Siewert 分型[18, 21-24]。采用上消化道造影可以測量食管受累距離和評估腫瘤中心位置（Siewert 分型），建議臨床上在制定治療方案前實施上消化道造影檢查。筆者單位在較早期即對 AEG 和胃上部癌采用常規上消化道造影分型，且在術前評估 Siewert 分型以助于精準臨床決策[25-26]。另外，常規上消化道內鏡檢查及全腹部增強 CT 或 MRI 均有助于 AEG 的準確分型[17, 27]。
3 AEG 的分期
準確的術前臨床分期（cTNM）是 AEG 術前評估的重要內容，是制定圍術期臨床決策的重要依據；而術后的病理分期（pTNM）是術后輔助治療的重要參考依據之一[28]。目前，食管癌和胃癌的分期系統普遍采用的是 AJCC/UICC 的 TNM 分期系統[29]。盡管 AJCC/UICC 在不斷地更新版本，旨在使該分期系統能更精準地預測食管癌和胃癌的預后，但是由于 AEG 的解剖部位特殊及其臨床病理特征及腫瘤生物學特性有別于傳統的胃癌和食管腺癌，使得該部分腫瘤的分期也一直處在爭議之中[7, 30-31]。下面將對第 7 版和第 8 版 AJCC/UICC 分期系統中 AEG 的 TNM 分期相關研究和修訂進行概述。
3.1 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期及其臨床研究
3.1.1 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期
在此版分期系統中將 AEG 歸入食管腺癌的分期系統[32]，但是仍有很多研究者[30-31]提出，對于 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 按照胃癌的分期系統更為合理；同時亦有研究者[7]提出，無論是采用食管腺癌還是胃癌的分期系統均不能很好地反映出 AEG 的預后，應該收集大樣本的 AEG 數據進行預后預測模型的構建并制定專門針對 AEG 的特定分期系統。在第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中關于胃癌和食管癌的 N 分期和 M 分期的定義是相同的，其主要區別在于對 T 分期的定義。對于胃癌，侵出胃漿膜層未累及鄰近結構定義為 T4a，若腫瘤累及周圍臟器如肝左葉、胰腺、橫結腸、膈肌等則定義為 T4b；而對于食管癌，T4a 定義為可切除的腫瘤累及胸膜、心包和膈肌，T4b 定義為腫瘤不可切除且累及周圍結構如主動脈、椎骨體、支氣管等[32-33]。由于腹段食管并無漿膜層僅有外膜，因此，從解剖學上講，對于該處腫瘤（Siewert Ⅱ型）的 T 分期按照食管癌分期系統似乎更合理[31]，但尚需要大樣本的臨床研究去驗證。
3.1.2 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統的研究
就 AEG 分期在第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中的歸屬問題已有不少研究進行了探討，但得到的結論不盡相同。韓國的一項回顧性研究[34]納入 497 例 AEG（Siewert Ⅱ、Ⅲ型）病例分析認為，AEG 采用胃癌的分期系統可更準確地描述 AEG 預后，該研究發現，若采用食管腺癌的分期系統使將近 16% 的 TNM Ⅰ期和Ⅱ期 AEG 病例歸入到Ⅲ期中，生存分析發現，采用食管癌分期系統和胃癌分期系統時Ⅰ期和Ⅱ期 AEG 患者的 5 年生存率比較差異均無統計學意義（91.7% 比 90.6%，P=0.970；92.1% 比 84.6%，P=0.084）。日本的一項回顧性研究[31]納入 163 例 AEG 患者，進一步提示了第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統采用胃癌分期系統在 AEG 中的優勢，結果發現，與基線Ⅰ A 期相比，Ⅰ B 期到 Ⅳ 期患者的風險比（HR）在胃癌分期系統中呈現逐步遞增的趨勢（HR：2.45、3.49、3.97、5.30、6.50、12.66、25.45）；而采用食管癌分期系統則呈現出波浪式增高的趨勢（HR：3.47、9.35、1.68、4.03、2.24、7.73、25.17），不能有效地反映出隨著分期的增加患者風險逐漸增高的趨勢；就病例在不同分期中的分布情況而言，食管癌分期系統中的病例分布不均衡，大部分病例集中分布在ⅢA 期和ⅢC 期，而胃癌分期系統病例分布相對更均衡；生存曲線分析結果顯示，按照食管癌分期系統，Ⅱ期和Ⅲ期患者的生存情況比較差異無統計學意義（P=0.204），而按照胃癌分期系統中Ⅱ期和Ⅲ期病例的生存情況比較差異有統計學意義（P=0.019）。國內的一項單中心回顧性研究[30]也發現，與胃癌分期系統相比，AEG 病例（累及齒狀線的賁門癌）采用食管癌分期系統的生存曲線在不同分期中未見明顯區分，且部分亞組的生存曲線存在交叉現象，因此相比之下，采用胃癌分期系統顯示出更好的準確性。從以上研究結果提示，第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中采用食管腺癌分期系統對 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 并不能較好地區分不同分期患者的生存預后，存在一定的局限性，而采用胃癌分期系統較采用食管癌分期系統呈現出明顯優勢。因此，對 AJCC/UICC 第 7 版分期系統形成了一定挑戰。然而，來自德國的一個大樣本回顧性研究[7]納入 1 141 例 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 病例就胃癌和食管腺癌分期系統在 AEG 中的應用進行分析，結果發現，采用胃癌分期系統時僅Ⅰ A 期與Ⅰ B 期（P=0.022）、Ⅱ B 期與ⅢA 期（P=0.003）、ⅢB 期和ⅢC 期 3 個亞組之間的生存情況比較差異有統計學意義（P<0.000 1），而采用食管癌分期系統時Ⅰ A 期與Ⅰ B 期（P<0.001）、Ⅰ B 期與ⅡA 期（P=0.022）、ⅢB 期和ⅢC 期（P<0.000 1）及ⅢC 期和Ⅳ期（P=0.027）4 個亞組間的生存情況比較差異均有統計學意義；研究中還證實，食管癌分期系統隨著 T 分期的增加患者預后梯度遞減，而胃癌分期系統在 T2 和 T3 期之間生存情況比較差異無統計學意義，但是分層分析結果顯示，胃癌分期系統在 Siewert Ⅲ型病例中顯示出明顯優勢，即不同分期亞組之間的生存情況比較差異有統計學意義，而食管癌分期系統無論在 Siewert Ⅱ型還是Ⅲ型病例中均不能較好地反映出生存差異。該研究是截至目前樣本量最大的一項回顧性研究，但該研究結果還是提出，無論是胃癌分期系統還是食管癌分期系統均存在一定的局限性，均不能準確地描述 AEG 患者的預后，這也從側面反映出 AEG 可能具有不同于胃癌和食管癌的生物學特性，針對 AEG 的特殊性，一個適用于 AEG 的獨立分期系統尚需要大量的數據去分析和驗證。
3.2 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期及其臨床研究
3.2.1 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期
在此版分期系統中，對 AEG 的分類進行了清晰地定義，即腫瘤累及齒狀線且腫瘤中心位于齒狀線下 2 cm 之上的腫瘤（Siewert Ⅰ、Ⅱ型）按照食管腺癌分期系統，若腫瘤中心位于齒狀線下 2 cm 范圍以遠且不管腫瘤是否累及齒狀線均按照胃癌分期系統[28]。自第 8 版 AJCC/UICC 分期系統被提出以來，Siewert Ⅱ型仍被保留在食管癌分期系統中。第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系統對胃癌和食管腺癌的 T、N、M 分期定義與第 7 版相同，但是第 8 版分期系統對食管腺癌和胃癌的分期亞組進行了重新定義，即食管腺癌Ⅰ期中增加Ⅰ C 亞期，Ⅲ期中的ⅢC 亞期被Ⅳ A 期取代[16, 28, 35]。
3.2.2 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期的研究
第 8 版分期的更新能否有效地提高對 AEG 預后的預測能力，目前相關研究尚少。近期筆者單位聯合國內另一家醫院的大樣本研究[36]回顧性分析了第 8 版 AJCC/UICC 胃癌和食管癌分期系統在 AEG（Siewert Ⅱ、Ⅲ型）中應用的準確性，結果顯示，無論是 Siewert Ⅱ型還是Ⅲ型 AEG，采用胃癌分期系統的預測模型更加準確且模型的優度更高（C-index：實驗組=0.721 比 0.690，P<0.001；驗證組=0.721 比 0.696，P<0.001）；進一步的分層分析結果顯示，對于 Siewert Ⅱ型 AEG，在實驗組和驗證組采用胃癌分期系統均更具優勢，其預測模型的 C-index 顯著高于采用食管癌分期系統。由于制定第 8 版 AJCC/UICC 胃癌和食管癌分期的數據主要來自歐美和日韓[35, 37]，來自我國的數據甚少，因此，第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期是否可有效地反映出 AEG 的預后尚不確定，特別是對于我國 AEG 患者是否適用更需要大樣本的數據分析證實。
3.3 cTNM 分期和 ypTNM 分期
第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系統首次將術前臨床分期（cTNM）和新輔助化療后的分期（ypTNM）獨立地進行定義和劃分[16, 37-38]。cTNM 主要依賴于術前的影像、內鏡、超聲、腹腔鏡探查等檢查手段，由于分期的依據與病理分期截然不同，因此，建立獨立的術前分期系統十分必要。但在第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中術前 cTNM 分期在 AEG 中應用的有效性尚無研究報道。隨著越來越多的研究證實了新輔助化療治療 AEG 的有效性，新輔助化療逐漸成為局部進展期 AEG 的主要推薦治療手段之一。新輔助化療后手術切除的病例與未行新輔助化療直接手術切除的病例共享同一個分期系統顯得不一定適宜，因此，在第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系統中提出了新輔助化療后的獨立分期系統即 ypTNM，用來描述新輔助化療后手術切除病例的預后情況。相信隨著 AEG 新輔助化療相關研究的開展，ypTNM 分期應用會越來越廣泛，屆時會有大量的臨床研究會對 ypTNM 分期系統的有效性進行評價。
4 腹腔鏡探查+脫落細胞學檢查
為了更精準地進行術前 TNM 分期，除了常規的胸腹部增強 CT 或 MRI，對于懷疑或不確定的病灶不排除轉移者宜積極建議行 PET-CT。另外，NCCN 指南已在診療流程中建議對≥cT1b 的胃癌病例應積極行腹腔鏡探查+脫落細胞學檢查，排除腹腔脫落細胞學檢查陽性（CY1）和影像學隱匿的腹膜轉移（P1）的情況，以利于此類病例接受更為恰當的轉化治療。筆者單位[39]回顧性分析了 2016–2017 期間 165 例行腹腔鏡探查的胃癌發現，cT1～2 病例均為 P0 和 CY0，但 cT3 病例 P1 和 CY1 檢出率分別為 2.7% 和 2.7%，cT4 病例 P1 和 CY1 檢出率分別高達 20.0% 和 17.8%。因此，對于評估為 cT3～4 的 AEG 病例應積極推廣術前腹腔鏡探查+脫落細胞學檢查。為盡量避免腹腔鏡探查遺漏間隙，筆者單位提出了胃癌腹腔鏡探查的實用操作流程[40]。當然各家醫療單位可根據日常工作習慣采用差異化的操作流程，但應確保探查的徹底性。
5 小結
AEG 是一種特殊部位的惡性腫瘤，在臨床病理特點、生物學特性、分型、TNM 分期、外科治療方式等多方面存在較多爭議。以往 AEG 定義上的誤讀需要得到糾正和統一。Siewert 分型仍然是當前臨床較為實用的方法，日本 JGCA 分型的新版修訂需要在實踐中評估和驗證。相比之下，AJCC/UICC 分型對指導臨床治療策略實用性的相對爭議較大，爭議主要來自于 Siewert Ⅱ型的分期、手術入路、淋巴結清掃范圍等。基于已有研究結果，Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 按照胃癌的第 8 版 TNM 分期系統傾向于更為合理。隨著 AEG 的發病率增高，更多有關 AEG 的基礎和臨床研究正在開展，期待將來有 AEG 專屬的分期系統。
