引用本文： 田艷濤, 馬福海. MDT 在食管胃結合部腺癌治療中的作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(9): 1035-1039. doi: 10.7507/1007-9424.201907001 復制
近年來，西方國家食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的發病率增高[1-3]。亞洲國家 AEG 的發病率也由于幽門螺桿菌的根除、肥胖、飲食結構的改變等而增高[4]。胃癌和食管癌是我國的兩大高發惡性腫瘤[5]，但 AEG 的占比、具體發病率不明確。四川大學華西醫院單中心的數據[6]顯示，在 1988–2012 年期間 AEG 在食管下段癌和胃癌中構成比由 22.3% 增長至 35.7%。因此，AEG 應引起高度重視。尤其是對于局部進展期 AEG 患者即使行根治性切除，大部分預后仍較差[7]。因此，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）的食管癌和 AEG 臨床指南中推薦，AEG 應由多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）協作制定最佳治療策略。MDT 理念興起于歐美國家，目前被認為是腫瘤治療方案制定的最佳模式，得到學術界的廣泛認同和推廣[8]。在包括內鏡科、病理科、影像診斷科、內科、放療科、外科等多學科醫師的討論下，綜合應用手術、圍術期化療、放療等在內的多種治療手段，制訂最佳的個體化治療策略和方案。筆者現對 MDT 在局部進展期 AEG 中的應用現狀進行總結以及探討 AEG 治療策略的未來方向。
1 AEG 的定義、分型及生物學特征
1.1 AEG 的定義
腫瘤中心處于食管胃解剖交界上下 5 cm 區間的腺癌并跨越或接觸食管胃結合部，即為 AEG[9]。若腫瘤整體位于食管胃結合部交界線以上且未累及食管胃交界線則為食管癌，若腫瘤整體位于食管胃交界線以下且未累及食管胃交界線則為胃癌。
1.2 AEG 的分型
目前 AEG 的分型方法主要有兩種，日本學者 Mitsumasa Nishi 提出的 Nishi 分型[10]和德國學者 Siewert 等[11]提出的 Siewert 分型。Nishi 分型主要根據腫瘤中心與食管胃交界線的關系來分型，共分為 5 型：E、EG、E＝G、GE 和 G。Nishi 分型的主要缺點在于將該區域內所有病理類型的惡性腫瘤進行統一分型，未區分腺癌與鱗癌；且范圍僅限于食管胃交界線上下 2 cm 以內，這種分型在國際上影響力較小，主要在日本使用。
Siewert 分型將腫瘤中心位于食管胃交界線上下 5 cm 范圍內的腺癌分為 3 型：Ⅰ型是指腫瘤中心位于食管胃交界線上 1～5 cm，并累及食管胃交界線；Ⅱ型是指腫瘤中心位于齒狀線上 1 cm 到齒狀線下 2 cm 范圍內，并累及食管胃交界線；Ⅲ型是腫瘤中心位于齒狀線下 2～5 cm，并累及食管胃交界線。Siewert 分型對選擇手術入路具有重要的參考價值，故該分型目前在國際上被廣泛采用，各種指南推薦的手術方式選擇均是基于 Siewert 分型。
1.3 AEG 的生物學特征
目前已證實，Siewert Ⅰ型發病機制和生物學特征與 Siewert Ⅱ型和Ⅲ型不同。具體來說，Siewert Ⅰ型通常來源于胃食管返流疾病引起的 Barrett 食管，可能表現出腸型的生長模式，分化程度相對 Siewert Ⅱ型、Ⅲ型較好[12]。已有一些研究者[13-14]已經確定了 Siewert Ⅰ型和 Siewert Ⅱ或Ⅲ型腫瘤的不同基因特征。在生物學行為方面，越往遠端的腫瘤直徑越大、神經和血管侵犯概率越高，生存率也越低（即 Siewert Ⅲ型>Siewert Ⅱ型>Siewert Ⅰ型）[15]。
2 AEG 的診斷和分期
Siewert 分型為 AEG 手術治療提供了統一的參考標準。無論綜合治療和外科治療的方案設計均主要基于 AEG 的 Siewert 分型。因此，NCCN指南[16]中及我國《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版）》 [9]均要求常規進行術前 Siewert 分型。上消化道 X 射線氣鋇雙對比造影具有無創、多體位、反復動態觀察等優點，能夠較敏感地發現黏膜早期的細微病變，故而被學者推薦為 AEG 一線篩查方法。X 射線氣鋇雙對比造影檢查 AEG 以半立大角度左前斜位雙對比像輔以薄層像最佳，該位置不僅可明確顯示腫瘤上緣，還可重點顯示以賁門為中心的胃前后壁及與之相連的下段食管，對診斷 AEG 及判斷手術范圍具有重要意義[17]。因此，我國《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版）》建議結合上消化道造影檢查進行 Siewert 分型。另外，胃鏡及全腹部增強 CT 或 MRI 也被建議用于進行術前分期及分型。
第 7 版美國癌癥聯合會（AJCC）TNM 食管癌分期系統也采用 Siewert 分型。第 8 版 AJCC TNM 食管癌分期系統對 AEG 作了進一步修訂和簡化，即食管胃結合部癌的 2 cm 原則：若腫瘤中心位于食管胃結合部以下 2 cm 以內（含 2 cm），按食管癌進行分期；若腫瘤中心位于食管胃結合部以下 2 cm以遠，則按照胃癌進行分期。
3 AEG 的手術治療
AEG 手術方式的選擇應當兼顧確保安全的手術切緣達到 R0 切除、恰當合理的淋巴結清掃，在此基礎上減輕手術創傷和減少手術并發癥，其手術方式的選擇主要依據腫瘤的部位。目前有較多臨床研究圍繞這些問題對手術入路的選擇、淋巴結清掃范圍及手術切除范圍進行了研究。
3.1 AEG 淋巴結的清掃
淋巴回流同時向腹腔和胸腔是 AEG 的特點。目前尚缺乏前瞻性研究觀察縱隔淋巴結和腹腔淋巴結的轉移規律與不同淋巴結清掃間患者受益情況。
3.1.1 縱隔淋巴結的清掃
Feith 等[18]的研究顯示，在 Siewert Ⅰ型 AEG 患者中，下后縱隔區域的淋巴結轉移率為 50%，上縱隔淋巴結轉移率為 15%；Siewert Ⅱ型 AEG 患者，下縱隔淋巴結轉移率約為 11%，而上縱隔淋巴結轉移率為 1% 左右；Siewert Ⅲ型 AEG 患者下縱隔和上縱隔淋巴結轉移率分別不足 5% 和 1%。Kurokawa 等[19]進行的多中心回顧性研究評估了 AEG 縱隔淋巴結轉移率，研究納入了 315 例 Siewert Ⅱ型局部進展期 AEG 患者，中上縱隔淋巴結轉移率為 3.8%（12/315）、復發率為 7.0%（22/315），這些淋巴結轉移患者 5 年總生存率為 16.7%；當食管侵犯長度>3 cm 時，AEG 中上縱隔淋巴結轉移或復發率明顯升高；食管侵犯長度>2 cm 時，下縱隔淋巴結轉移或復發率同樣也很高。基于以上這些研究，Siewert Ⅰ型的胸部淋巴結清掃應參照中下段食管癌，進行徹底的縱隔淋巴結清掃；對于 Siewert Ⅱ型患者或食管侵犯長度>3 cm 者，應聯合中上縱隔淋巴結清掃。
3.1.2 腹腔淋巴結的清掃
日本一項多中心回顧性研究[20]調查了 Siewer Ⅱ型 AEG 腹腔淋巴結轉移率及淋巴結轉移患者的 5 年生存率，Siewer Ⅱ型 AEG 腹腔淋巴結轉移率>10% 的腹腔淋巴結包括第 3、1、2、7、9 和 11p 組，而第 4sa、4sb、4d、6、5 和 12a 組淋巴結轉移率低于 5%。另外一項日本多中心研究[12]發現，腫瘤直徑<4 cm、腫瘤中心不超過胃食管結合部上下 2 cm 的患者，第 1、2、3、7 組淋巴結轉移率高，而胃遠端分布的淋巴結轉移率很低。因此，對于 Siewert Ⅱ型 AEG，沒有必要行全胃切除而清掃第 4sa、4sb、4d、6 及 5 組淋巴結，但如果腫瘤肛側侵犯距離超過 5 cm 時，這些淋巴結轉移的發生率很高，則應行全胃切除術并清掃上述淋巴結[21]。第 5 版日本胃癌治療指南[22]中指出，對于偏胃側的腫瘤，如果腫瘤分期為 T1 期，則清掃第 1、2、3、7 組淋巴結；若為 T2 期及以上，則需要清掃第 8a、9、11p、11d、19 及 20 組淋巴結。因第 19、20 組淋巴結及第 110、111、112 組淋巴結邊界難以界定，因此，必要時應將上述淋巴結一同清掃，且近端胃切除時，可省去第 3b 組淋巴結的清掃。Siewert Ⅰ型 AEG 除了第 1、2、3 和 7 組外，其他組淋巴結轉移率極為罕見，而 Siewert Ⅲ型第 4sa、4sb、4d、8a、9 和 11 組淋巴結轉移率較高[23]。因此，Siewert Ⅰ型患者清掃遠端胃周圍的淋巴結沒有必要，Siewert Ⅲ型患者有必要切除全胃并進行淋巴結清掃[24]。
3.1.3 其他
有研究[25-27]發現，食管胃結合部區域的淋巴可以回流至左腎靜脈周圍，即第 16a2 組淋巴結。Mine 等[28]報道，17% Siewert Ⅱ型 AEG 的患者發生第 16a2 組淋巴結轉移，其 5 年生存率為 19%，腹主動脈旁淋巴結清掃是 Siewert Ⅱ型 AEG 的獨立預后因素，因此，腹主動脈旁淋巴結可能成為 AEG 患者淋巴結清掃重點區域。然而清掃第 16a2 組淋巴結會增加胰漏的發生。由于尚缺乏高級別研究證據，在 AEG 患者中是否應該行腹主動脈旁淋巴結清掃還需要進一步臨床研究加以證實。
目前，日本胃癌學會和食管學會聯合進行一項全國性前瞻性臨床研究（UMIN000013205），目的是觀察 AEG 的縱隔、腹腔和主動脈旁的淋巴結轉移規律，該試驗有望為確定 AEG 淋巴結清掃范圍提供強有力的證據。
3.2 手術入路的選擇
縱隔淋巴結清掃主要采用 3 種入路途徑：右側胸腹聯合切口入路、左側胸腹聯合切口入路及經腹食管裂孔入路。① 右側胸腹聯合切口入路方式同食管鱗癌手術，該手術的優勢是可以保證局部進展期癌的近端切緣和對上縱膈及雙側喉返神經旁淋巴結進行徹底清掃，然而該手術后發生喉返神經損傷及肺炎。② 左側經胸入路與右側經胸入路類似，能夠獲得足夠的近端切緣，便于縱隔淋巴結清掃，且術中無需變換患者體位，但上縱隔及部分中縱隔淋巴結清掃無法完成，同樣左側經胸入路手術應激、肺炎發生率較高。③ 經腹食管裂孔入路，相比于前兩種經胸入路，僅能夠行遠端食管切除和下縱隔淋巴結清掃，無法進行徹底的淋巴結清掃、無法保證足夠的近端切緣，經腹食管裂孔入路的優勢在于術中無需變換體位，手術創傷小，應激反應輕，術后恢復快，并發癥發生率低。
一項來自荷蘭的Ⅲ期臨床試驗[29-30]對比了經右胸腹聯合切口入路與經腹食管裂孔入路對患者結局的影響，該研究納入 Siewert Ⅰ型和Ⅱ型患者分別為 90 例和 105 例，經右胸腹聯合切口入路組 110 例，經腹食管裂孔入路組 95 例，結果發現，經右胸腹聯合切口入路組患者肺部并發癥發生率明顯高于經腹食管裂孔入路組（57% 比 27%，P<0.001），5 年總生存率比較差異無統計學意義（29% 比 39%，P=0.71）；亞組分析結果顯示，在 Siewert Ⅱ型 AEG 患者中，兩種入路方式的生存率比較差異無統計學意義（P=0.81），而在 Siewert Ⅰ型 AEG 患者中，經腹食管裂孔入路組的總生存率為 51%，經右胸腹聯合切口入路組為 37%（P=0.33），因此，Siewert Ⅰ型 AEG 推薦經右胸腹聯合切口入路，而 Siewert Ⅱ型 AEG 推薦經腹食管裂孔入路。日本 JCOG9502 試驗[31]則將 Siewert Ⅱ型和Ⅲ型 AEG 侵犯食管不超過 3 cm 的患者隨機分為左側胸腹聯合切口入路手術組和經腹食管裂孔入路手術組，左側胸腹聯合切口入路手術組手術時間更長，術中輸血率更高，并發癥發生率更高，且有 3 例患者于圍術期死亡，但 2 組間的 5 年和 10 年生存率比較差異無統計學意義。因此，對 Siewert Ⅱ型和Ⅲ型 AEG 侵犯食管不超過 3 cm 的患者推薦采用經腹食管裂孔入路手術。
4 AEG 的術前治療
4.1 術前輔助化療
AEG 最容易復發的部位是肝臟而不是局部復發，故術前控制微轉移灶至關重要。當前更多證據支持 AEG 患者行新輔助化療，其能提高腫瘤切除率、清除循環腫瘤細胞。來自英國的 MAGIC 研究[32]開創了新輔助化療的先河，503 例患者中 26% 的癌位于低位食管或食管胃結合部，隨機分為化療聯合手術組和單純手術組，結果顯示，化療聯合手術組的 5 年總生存率得到明顯改善（36% 比 23%，P=0.009）。法國 FNCLCC/FFCD 試驗[33]將 224 例 AEG 患者隨機分為化療聯合手術組和單純手術組，化療聯合手術組患者 5 年無病生存率和總生存率較單純手術組明顯改善（分別為 34% 比 19%，38% 比 24%）。一項納入 14 個隨機對照研究的薈萃分析結果[34]顯示，對于胃癌、食管癌及 AEG，新輔助化療相對能夠提高預后，AEG 相對于其他部位的腫瘤新輔助化療能帶來的生存獲益更大。最近 FLOT 試驗[35]對比了多西他賽為主的新輔助化療方案和 MAGIC 研究使用的方案，發現多西他賽為主的方案更有優勢。
4.2 術前輔助放化療
術前聯合放化療能夠提高 R0切除率、清除轉移的淋巴結及降低局部復發率。有多項研究評價了術前放化療在 AEG 中的價值。CALGB9781 試驗[36]入組了胸部食管或胃食管交界處癌的患者，該研究發現，在手術前增加化療和放療可將中位生存期從 1.79 年提高到 4.48 年，總的5年生存率從16%提高到39%。荷蘭的 CROSS[37]為新輔助放化療在可手術的食管鱗癌和 AEG 中的應用提供了重要的證據，該研究納入 366 例食管癌或者 AEG 患者，178 例被隨機分到術前應用卡鉑加紫杉醇聯合 41.4 Gy放療組，188 例患者被隨機分到單純手術組，術前放化療使 R0 切除率提高了 23%，病理完全緩解率達到 29%，總生存期明顯改善（中位生存期 49.4 個月比 24.0 個月，P=0.003），術前治療患者耐受性良好。然而很多研究表明，新輔助聯合放化療會增加吻合口漏的風險，這也是應該注意的問題。
對于新輔助化療和新輔助放化療何為最佳方式，目前尚存在爭議。一項納入了 22 個研究（15 項回顧性研究，3 項隨機對照研究，4 項基于國家數據庫的研究）的薈萃分析[38]顯示，兩種方式的總生存期、5 年生存率無統計學差異，但新輔助化療聯合放療能顯著增加緩解率和降低局部復發率。根據現行的臨床診治指南，新輔助化療和新輔助放化療都是合理的，具體的選擇需要根據患者意愿、身體狀況、是否能達到 R0 切除、毒副作用等綜合選擇。正在進行的 ESOPEC 研究[39]旨在比較圍手術期化療（FLOT 方案）和術前輔助放化療（CROSS 方案）對無轉移、可切除食管癌、AEG 患者生存、治療并發癥、生活質量等方面的影響，希望該研究能夠指導臨床實踐。
5 AEG 的術后輔助治療
來自日本的研究 ACTS-GC[40-41]，將 1 059 例接受 D2 根治性切除術后的Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者分為口服化療組和單純觀察組，結果顯示，輔助 S-1 治療可以明顯改善患者預后，其 5 年無復發生存率和總生存率均較觀察組明顯提高。韓國的 CLASSIC 研究[42]中將 1 035 例東亞地區接受 D2 根治術后的Ⅱ～ⅢB 期胃癌患者（其中包含 24 例 AEG）隨機分為輔助化療組和觀察組，結果顯示，術后接受化療的患者 5 年總生存率得到提高，結果提示，術后輔助化療在 AEG 中有重要意義。在美國 AEG 及胃癌手術后采取放化療已經成為一種標準，來自美國的一項研究[43]將 556 例手術后胃癌或者 AEG 患者隨機分為術后輔助化療與氟尿嘧啶放化療組和術后單純觀察組，手術后接受輔助放化療的患者 3 年無復發生存率和總生存率均明顯提高，但這項試驗 54% 的患者淋巴結清掃未達到 D1 或 D2，受到了質疑。結果提示，由于術后輔助放化療有助于減少腫瘤局部復發可能，因此，放療可能有彌補手術范圍不足的效果。荷蘭 CRITICS 研究[44]共納入 788 例胃癌患者，其中 AEG 135 例，近端胃癌 163 例，隨機分為圍手術期化療與圍手術期術前化療和術后放化療組進行比較，結果顯示，兩組患者無進展生存期和總生存率比較差異無統計學意義，提示術后輔助放療不改善患者預后。
6 分子靶向治療及免疫治療
分子靶向治療是近年來腫瘤治療領域中的研究熱點。ToGA 研究[45]證實了曲妥珠單抗聯合一線化療藥物可改善 HER-2 陽性胃癌和 AEG 患者預后，該研究確立了曲妥珠單抗聯合化療作為 HER-2 陽性晚期 AEG 患者的新標準治療。針對血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）的抗體雷莫蘆單抗在晚期胃癌或 AEG 得到了Ⅲ期研究[46]的證實，美國食品藥品管理局（FDA）批準了雷莫蘆單抗單藥或聯合紫杉醇用于一線治療含鉑或 5-FU 化療抗拒或進展晚期的 AEG 患者。阿帕替尼是我國自主研發的小分子靶向治療新藥，是新一代 VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制劑，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗已證實其用于胃癌及 AEG 患者的安全性和有效性。
近年來，腫瘤免疫治療已取得了一定的進展，包括免疫檢查點抑制劑、免疫細胞過繼回輸等免疫療法在多種腫瘤的治療中均取得了一定的療效，細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 和程序性死亡受體蛋白-1 及其配體抑制劑是最受關注的藥物[47]，目前在胃癌以及 AEG 治療中已有多項臨床研究正在進行。
7 小結及展望
AEG 的發病率呈上升趨勢，診斷時絕大多數為局部進展期，預后較差。但以手術為主的包括圍術期化療、放療、分子靶向治療的 MDT 治療模式目前得到了廣泛認可。筆者認為，MDT 診治模式是循證醫學和個體化醫療的結合，一方面，MDT 的治療策略依據于最新臨床研究，未來需要更高級別的循證醫學證據規范、優化 AEG 的治療；另一方面，MDT 模式是針對每個個體制定適合的最佳方案，最終目的是提高患者生活質量、改善患者預后。
近年來，西方國家食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的發病率增高[1-3]。亞洲國家 AEG 的發病率也由于幽門螺桿菌的根除、肥胖、飲食結構的改變等而增高[4]。胃癌和食管癌是我國的兩大高發惡性腫瘤[5]，但 AEG 的占比、具體發病率不明確。四川大學華西醫院單中心的數據[6]顯示，在 1988–2012 年期間 AEG 在食管下段癌和胃癌中構成比由 22.3% 增長至 35.7%。因此，AEG 應引起高度重視。尤其是對于局部進展期 AEG 患者即使行根治性切除，大部分預后仍較差[7]。因此，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）的食管癌和 AEG 臨床指南中推薦，AEG 應由多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）協作制定最佳治療策略。MDT 理念興起于歐美國家，目前被認為是腫瘤治療方案制定的最佳模式，得到學術界的廣泛認同和推廣[8]。在包括內鏡科、病理科、影像診斷科、內科、放療科、外科等多學科醫師的討論下，綜合應用手術、圍術期化療、放療等在內的多種治療手段，制訂最佳的個體化治療策略和方案。筆者現對 MDT 在局部進展期 AEG 中的應用現狀進行總結以及探討 AEG 治療策略的未來方向。
1 AEG 的定義、分型及生物學特征
1.1 AEG 的定義
腫瘤中心處于食管胃解剖交界上下 5 cm 區間的腺癌并跨越或接觸食管胃結合部，即為 AEG[9]。若腫瘤整體位于食管胃結合部交界線以上且未累及食管胃交界線則為食管癌，若腫瘤整體位于食管胃交界線以下且未累及食管胃交界線則為胃癌。
1.2 AEG 的分型
目前 AEG 的分型方法主要有兩種，日本學者 Mitsumasa Nishi 提出的 Nishi 分型[10]和德國學者 Siewert 等[11]提出的 Siewert 分型。Nishi 分型主要根據腫瘤中心與食管胃交界線的關系來分型，共分為 5 型：E、EG、E＝G、GE 和 G。Nishi 分型的主要缺點在于將該區域內所有病理類型的惡性腫瘤進行統一分型，未區分腺癌與鱗癌；且范圍僅限于食管胃交界線上下 2 cm 以內，這種分型在國際上影響力較小，主要在日本使用。
Siewert 分型將腫瘤中心位于食管胃交界線上下 5 cm 范圍內的腺癌分為 3 型：Ⅰ型是指腫瘤中心位于食管胃交界線上 1～5 cm，并累及食管胃交界線；Ⅱ型是指腫瘤中心位于齒狀線上 1 cm 到齒狀線下 2 cm 范圍內，并累及食管胃交界線；Ⅲ型是腫瘤中心位于齒狀線下 2～5 cm，并累及食管胃交界線。Siewert 分型對選擇手術入路具有重要的參考價值，故該分型目前在國際上被廣泛采用，各種指南推薦的手術方式選擇均是基于 Siewert 分型。
1.3 AEG 的生物學特征
目前已證實，Siewert Ⅰ型發病機制和生物學特征與 Siewert Ⅱ型和Ⅲ型不同。具體來說，Siewert Ⅰ型通常來源于胃食管返流疾病引起的 Barrett 食管，可能表現出腸型的生長模式，分化程度相對 Siewert Ⅱ型、Ⅲ型較好[12]。已有一些研究者[13-14]已經確定了 Siewert Ⅰ型和 Siewert Ⅱ或Ⅲ型腫瘤的不同基因特征。在生物學行為方面，越往遠端的腫瘤直徑越大、神經和血管侵犯概率越高，生存率也越低（即 Siewert Ⅲ型>Siewert Ⅱ型>Siewert Ⅰ型）[15]。
2 AEG 的診斷和分期
Siewert 分型為 AEG 手術治療提供了統一的參考標準。無論綜合治療和外科治療的方案設計均主要基于 AEG 的 Siewert 分型。因此，NCCN指南[16]中及我國《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版）》 [9]均要求常規進行術前 Siewert 分型。上消化道 X 射線氣鋇雙對比造影具有無創、多體位、反復動態觀察等優點，能夠較敏感地發現黏膜早期的細微病變，故而被學者推薦為 AEG 一線篩查方法。X 射線氣鋇雙對比造影檢查 AEG 以半立大角度左前斜位雙對比像輔以薄層像最佳，該位置不僅可明確顯示腫瘤上緣，還可重點顯示以賁門為中心的胃前后壁及與之相連的下段食管，對診斷 AEG 及判斷手術范圍具有重要意義[17]。因此，我國《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版）》建議結合上消化道造影檢查進行 Siewert 分型。另外，胃鏡及全腹部增強 CT 或 MRI 也被建議用于進行術前分期及分型。
第 7 版美國癌癥聯合會（AJCC）TNM 食管癌分期系統也采用 Siewert 分型。第 8 版 AJCC TNM 食管癌分期系統對 AEG 作了進一步修訂和簡化，即食管胃結合部癌的 2 cm 原則：若腫瘤中心位于食管胃結合部以下 2 cm 以內（含 2 cm），按食管癌進行分期；若腫瘤中心位于食管胃結合部以下 2 cm以遠，則按照胃癌進行分期。
3 AEG 的手術治療
AEG 手術方式的選擇應當兼顧確保安全的手術切緣達到 R0 切除、恰當合理的淋巴結清掃，在此基礎上減輕手術創傷和減少手術并發癥，其手術方式的選擇主要依據腫瘤的部位。目前有較多臨床研究圍繞這些問題對手術入路的選擇、淋巴結清掃范圍及手術切除范圍進行了研究。
3.1 AEG 淋巴結的清掃
淋巴回流同時向腹腔和胸腔是 AEG 的特點。目前尚缺乏前瞻性研究觀察縱隔淋巴結和腹腔淋巴結的轉移規律與不同淋巴結清掃間患者受益情況。
3.1.1 縱隔淋巴結的清掃
Feith 等[18]的研究顯示，在 Siewert Ⅰ型 AEG 患者中，下后縱隔區域的淋巴結轉移率為 50%，上縱隔淋巴結轉移率為 15%；Siewert Ⅱ型 AEG 患者，下縱隔淋巴結轉移率約為 11%，而上縱隔淋巴結轉移率為 1% 左右；Siewert Ⅲ型 AEG 患者下縱隔和上縱隔淋巴結轉移率分別不足 5% 和 1%。Kurokawa 等[19]進行的多中心回顧性研究評估了 AEG 縱隔淋巴結轉移率，研究納入了 315 例 Siewert Ⅱ型局部進展期 AEG 患者，中上縱隔淋巴結轉移率為 3.8%（12/315）、復發率為 7.0%（22/315），這些淋巴結轉移患者 5 年總生存率為 16.7%；當食管侵犯長度>3 cm 時，AEG 中上縱隔淋巴結轉移或復發率明顯升高；食管侵犯長度>2 cm 時，下縱隔淋巴結轉移或復發率同樣也很高。基于以上這些研究，Siewert Ⅰ型的胸部淋巴結清掃應參照中下段食管癌，進行徹底的縱隔淋巴結清掃；對于 Siewert Ⅱ型患者或食管侵犯長度>3 cm 者，應聯合中上縱隔淋巴結清掃。
3.1.2 腹腔淋巴結的清掃
日本一項多中心回顧性研究[20]調查了 Siewer Ⅱ型 AEG 腹腔淋巴結轉移率及淋巴結轉移患者的 5 年生存率，Siewer Ⅱ型 AEG 腹腔淋巴結轉移率>10% 的腹腔淋巴結包括第 3、1、2、7、9 和 11p 組，而第 4sa、4sb、4d、6、5 和 12a 組淋巴結轉移率低于 5%。另外一項日本多中心研究[12]發現，腫瘤直徑<4 cm、腫瘤中心不超過胃食管結合部上下 2 cm 的患者，第 1、2、3、7 組淋巴結轉移率高，而胃遠端分布的淋巴結轉移率很低。因此，對于 Siewert Ⅱ型 AEG，沒有必要行全胃切除而清掃第 4sa、4sb、4d、6 及 5 組淋巴結，但如果腫瘤肛側侵犯距離超過 5 cm 時，這些淋巴結轉移的發生率很高，則應行全胃切除術并清掃上述淋巴結[21]。第 5 版日本胃癌治療指南[22]中指出，對于偏胃側的腫瘤，如果腫瘤分期為 T1 期，則清掃第 1、2、3、7 組淋巴結；若為 T2 期及以上，則需要清掃第 8a、9、11p、11d、19 及 20 組淋巴結。因第 19、20 組淋巴結及第 110、111、112 組淋巴結邊界難以界定，因此，必要時應將上述淋巴結一同清掃，且近端胃切除時，可省去第 3b 組淋巴結的清掃。Siewert Ⅰ型 AEG 除了第 1、2、3 和 7 組外，其他組淋巴結轉移率極為罕見，而 Siewert Ⅲ型第 4sa、4sb、4d、8a、9 和 11 組淋巴結轉移率較高[23]。因此，Siewert Ⅰ型患者清掃遠端胃周圍的淋巴結沒有必要，Siewert Ⅲ型患者有必要切除全胃并進行淋巴結清掃[24]。
3.1.3 其他
有研究[25-27]發現，食管胃結合部區域的淋巴可以回流至左腎靜脈周圍，即第 16a2 組淋巴結。Mine 等[28]報道，17% Siewert Ⅱ型 AEG 的患者發生第 16a2 組淋巴結轉移，其 5 年生存率為 19%，腹主動脈旁淋巴結清掃是 Siewert Ⅱ型 AEG 的獨立預后因素，因此，腹主動脈旁淋巴結可能成為 AEG 患者淋巴結清掃重點區域。然而清掃第 16a2 組淋巴結會增加胰漏的發生。由于尚缺乏高級別研究證據，在 AEG 患者中是否應該行腹主動脈旁淋巴結清掃還需要進一步臨床研究加以證實。
目前，日本胃癌學會和食管學會聯合進行一項全國性前瞻性臨床研究（UMIN000013205），目的是觀察 AEG 的縱隔、腹腔和主動脈旁的淋巴結轉移規律，該試驗有望為確定 AEG 淋巴結清掃范圍提供強有力的證據。
3.2 手術入路的選擇
縱隔淋巴結清掃主要采用 3 種入路途徑：右側胸腹聯合切口入路、左側胸腹聯合切口入路及經腹食管裂孔入路。① 右側胸腹聯合切口入路方式同食管鱗癌手術，該手術的優勢是可以保證局部進展期癌的近端切緣和對上縱膈及雙側喉返神經旁淋巴結進行徹底清掃，然而該手術后發生喉返神經損傷及肺炎。② 左側經胸入路與右側經胸入路類似，能夠獲得足夠的近端切緣，便于縱隔淋巴結清掃，且術中無需變換患者體位，但上縱隔及部分中縱隔淋巴結清掃無法完成，同樣左側經胸入路手術應激、肺炎發生率較高。③ 經腹食管裂孔入路，相比于前兩種經胸入路，僅能夠行遠端食管切除和下縱隔淋巴結清掃，無法進行徹底的淋巴結清掃、無法保證足夠的近端切緣，經腹食管裂孔入路的優勢在于術中無需變換體位，手術創傷小，應激反應輕，術后恢復快，并發癥發生率低。
一項來自荷蘭的Ⅲ期臨床試驗[29-30]對比了經右胸腹聯合切口入路與經腹食管裂孔入路對患者結局的影響，該研究納入 Siewert Ⅰ型和Ⅱ型患者分別為 90 例和 105 例，經右胸腹聯合切口入路組 110 例，經腹食管裂孔入路組 95 例，結果發現，經右胸腹聯合切口入路組患者肺部并發癥發生率明顯高于經腹食管裂孔入路組（57% 比 27%，P<0.001），5 年總生存率比較差異無統計學意義（29% 比 39%，P=0.71）；亞組分析結果顯示，在 Siewert Ⅱ型 AEG 患者中，兩種入路方式的生存率比較差異無統計學意義（P=0.81），而在 Siewert Ⅰ型 AEG 患者中，經腹食管裂孔入路組的總生存率為 51%，經右胸腹聯合切口入路組為 37%（P=0.33），因此，Siewert Ⅰ型 AEG 推薦經右胸腹聯合切口入路，而 Siewert Ⅱ型 AEG 推薦經腹食管裂孔入路。日本 JCOG9502 試驗[31]則將 Siewert Ⅱ型和Ⅲ型 AEG 侵犯食管不超過 3 cm 的患者隨機分為左側胸腹聯合切口入路手術組和經腹食管裂孔入路手術組，左側胸腹聯合切口入路手術組手術時間更長，術中輸血率更高，并發癥發生率更高，且有 3 例患者于圍術期死亡，但 2 組間的 5 年和 10 年生存率比較差異無統計學意義。因此，對 Siewert Ⅱ型和Ⅲ型 AEG 侵犯食管不超過 3 cm 的患者推薦采用經腹食管裂孔入路手術。
4 AEG 的術前治療
4.1 術前輔助化療
AEG 最容易復發的部位是肝臟而不是局部復發，故術前控制微轉移灶至關重要。當前更多證據支持 AEG 患者行新輔助化療，其能提高腫瘤切除率、清除循環腫瘤細胞。來自英國的 MAGIC 研究[32]開創了新輔助化療的先河，503 例患者中 26% 的癌位于低位食管或食管胃結合部，隨機分為化療聯合手術組和單純手術組，結果顯示，化療聯合手術組的 5 年總生存率得到明顯改善（36% 比 23%，P=0.009）。法國 FNCLCC/FFCD 試驗[33]將 224 例 AEG 患者隨機分為化療聯合手術組和單純手術組，化療聯合手術組患者 5 年無病生存率和總生存率較單純手術組明顯改善（分別為 34% 比 19%，38% 比 24%）。一項納入 14 個隨機對照研究的薈萃分析結果[34]顯示，對于胃癌、食管癌及 AEG，新輔助化療相對能夠提高預后，AEG 相對于其他部位的腫瘤新輔助化療能帶來的生存獲益更大。最近 FLOT 試驗[35]對比了多西他賽為主的新輔助化療方案和 MAGIC 研究使用的方案，發現多西他賽為主的方案更有優勢。
4.2 術前輔助放化療
術前聯合放化療能夠提高 R0切除率、清除轉移的淋巴結及降低局部復發率。有多項研究評價了術前放化療在 AEG 中的價值。CALGB9781 試驗[36]入組了胸部食管或胃食管交界處癌的患者，該研究發現，在手術前增加化療和放療可將中位生存期從 1.79 年提高到 4.48 年，總的5年生存率從16%提高到39%。荷蘭的 CROSS[37]為新輔助放化療在可手術的食管鱗癌和 AEG 中的應用提供了重要的證據，該研究納入 366 例食管癌或者 AEG 患者，178 例被隨機分到術前應用卡鉑加紫杉醇聯合 41.4 Gy放療組，188 例患者被隨機分到單純手術組，術前放化療使 R0 切除率提高了 23%，病理完全緩解率達到 29%，總生存期明顯改善（中位生存期 49.4 個月比 24.0 個月，P=0.003），術前治療患者耐受性良好。然而很多研究表明，新輔助聯合放化療會增加吻合口漏的風險，這也是應該注意的問題。
對于新輔助化療和新輔助放化療何為最佳方式，目前尚存在爭議。一項納入了 22 個研究（15 項回顧性研究，3 項隨機對照研究，4 項基于國家數據庫的研究）的薈萃分析[38]顯示，兩種方式的總生存期、5 年生存率無統計學差異，但新輔助化療聯合放療能顯著增加緩解率和降低局部復發率。根據現行的臨床診治指南，新輔助化療和新輔助放化療都是合理的，具體的選擇需要根據患者意愿、身體狀況、是否能達到 R0 切除、毒副作用等綜合選擇。正在進行的 ESOPEC 研究[39]旨在比較圍手術期化療（FLOT 方案）和術前輔助放化療（CROSS 方案）對無轉移、可切除食管癌、AEG 患者生存、治療并發癥、生活質量等方面的影響，希望該研究能夠指導臨床實踐。
5 AEG 的術后輔助治療
來自日本的研究 ACTS-GC[40-41]，將 1 059 例接受 D2 根治性切除術后的Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者分為口服化療組和單純觀察組，結果顯示，輔助 S-1 治療可以明顯改善患者預后，其 5 年無復發生存率和總生存率均較觀察組明顯提高。韓國的 CLASSIC 研究[42]中將 1 035 例東亞地區接受 D2 根治術后的Ⅱ～ⅢB 期胃癌患者（其中包含 24 例 AEG）隨機分為輔助化療組和觀察組，結果顯示，術后接受化療的患者 5 年總生存率得到提高，結果提示，術后輔助化療在 AEG 中有重要意義。在美國 AEG 及胃癌手術后采取放化療已經成為一種標準，來自美國的一項研究[43]將 556 例手術后胃癌或者 AEG 患者隨機分為術后輔助化療與氟尿嘧啶放化療組和術后單純觀察組，手術后接受輔助放化療的患者 3 年無復發生存率和總生存率均明顯提高，但這項試驗 54% 的患者淋巴結清掃未達到 D1 或 D2，受到了質疑。結果提示，由于術后輔助放化療有助于減少腫瘤局部復發可能，因此，放療可能有彌補手術范圍不足的效果。荷蘭 CRITICS 研究[44]共納入 788 例胃癌患者，其中 AEG 135 例，近端胃癌 163 例，隨機分為圍手術期化療與圍手術期術前化療和術后放化療組進行比較，結果顯示，兩組患者無進展生存期和總生存率比較差異無統計學意義，提示術后輔助放療不改善患者預后。
6 分子靶向治療及免疫治療
分子靶向治療是近年來腫瘤治療領域中的研究熱點。ToGA 研究[45]證實了曲妥珠單抗聯合一線化療藥物可改善 HER-2 陽性胃癌和 AEG 患者預后，該研究確立了曲妥珠單抗聯合化療作為 HER-2 陽性晚期 AEG 患者的新標準治療。針對血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）的抗體雷莫蘆單抗在晚期胃癌或 AEG 得到了Ⅲ期研究[46]的證實，美國食品藥品管理局（FDA）批準了雷莫蘆單抗單藥或聯合紫杉醇用于一線治療含鉑或 5-FU 化療抗拒或進展晚期的 AEG 患者。阿帕替尼是我國自主研發的小分子靶向治療新藥，是新一代 VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制劑，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗已證實其用于胃癌及 AEG 患者的安全性和有效性。
近年來，腫瘤免疫治療已取得了一定的進展，包括免疫檢查點抑制劑、免疫細胞過繼回輸等免疫療法在多種腫瘤的治療中均取得了一定的療效，細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 和程序性死亡受體蛋白-1 及其配體抑制劑是最受關注的藥物[47]，目前在胃癌以及 AEG 治療中已有多項臨床研究正在進行。
7 小結及展望
AEG 的發病率呈上升趨勢，診斷時絕大多數為局部進展期，預后較差。但以手術為主的包括圍術期化療、放療、分子靶向治療的 MDT 治療模式目前得到了廣泛認可。筆者認為，MDT 診治模式是循證醫學和個體化醫療的結合，一方面，MDT 的治療策略依據于最新臨床研究，未來需要更高級別的循證醫學證據規范、優化 AEG 的治療；另一方面，MDT 模式是針對每個個體制定適合的最佳方案，最終目的是提高患者生活質量、改善患者預后。