引用本文： 劉姍靈, 冉冉, 涂剛. 96 例乳腺葉狀腫瘤復發轉移及預后相關因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(1): 58-62. doi: 10.7507/1007-9424.201906098 復制
乳腺葉狀腫瘤（phyllodes tumor of breast，PTB）由上皮細胞和纖維組織組成，是一種臨床上少見的乳腺疾病，僅占乳腺腫瘤的 0.3%～0.9%[1]。2003 年 WHO 根據間質增生、細胞異型性、多形性、有絲分裂指數等[2]提出了 PTB 良性、交界性、惡性的具體組織學分類標準。PTB 的生物學行為個體差異大，良性、交界性及惡性均可出現局部復發，高度惡性者可出現遠處轉移并導致死亡。近年來 PTB 的發病率較前上升，多出現局部復發及偶有遠處轉移，其預后難以預測[3-4]。本研究對 96 例 PTB 患者的臨床資料及隨訪情況進行回顧性分析，探討 PTB 的臨床特點以及復發、轉移的危險因素及預后情況。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性分析 2011 年 3 月至 2018 年 12 月期間于重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科行手術治療且術后病理檢查證實為 PTB 的 96 例患者的臨床病理資料。納入標準：① 接受手術治療且經病理學診斷確診；② 臨床及病理資料保存完善；③ 患者及家屬知情同意并能配合隨訪。排除標準：① 未經病理學診斷患者；② 無法良好配合隨訪。患者均為女性，年齡 12～65 歲、（46±9）歲。未來潮者 1 例，未絕經者 67 例，絕經者 28 例。左側 43 例，右側 51 例，雙側發病 2 例。病史 5 d～10 年。腫塊直徑為 0.8～30.0 cm、（4.0±3.0）cm。10 例（10.2%）發病先后患有纖維腺瘤。圍術期檢查均無遠處轉移。
1.2 治療方式
所有患者均采用手術治療，其中包塊切除術 55 例（其中包塊切除術+自體脂肪填充 2 例），擴大切除術 17 例，乳房全切除術 24 例（單純乳房切除術 12 例、乳房全切除+腋窩淋巴結清掃術 7 例、乳房全切除+Ⅰ期假體/背闊肌重建術 5 例）。
1.3 術后隨訪
采取電話隨訪或門診隨訪患者術后是否行輔助治療、生存情況及腫瘤復發、轉移情況，隨訪截至 2019 年 3 月 31 日。
1.4 統計學方法
運用 SPSS 23.0 進行數據處理。計數資料采用 χ2 檢驗。各臨床病理因素與復發、轉移及預后的關系分別采用 logistic 多因素回歸分析和 Cox 比例風險模型分析。Kaplan-Meier 法計算無病生存率（disease-free survival，DFS）并采用 log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 患者病理結果
96 例 PTB 的術后病理結果顯示良性 36 例，交界性 34 例，惡性 26 例。術中行腋窩淋巴結清掃的 7 例患者中 1 例出現腋窩淋巴結轉移（5/14）。
2.2 患者隨訪情況
隨訪截至 2019 年 3 月 31 日，隨訪率 100%，隨訪時間 1～96 個月，中位隨訪時間 40 個月。2 例患者術前已接受化療，2 例患者術后行化療，3 例術后行放療。27 例患者術后出現局部復發，均再次行手術，術后病理均為 PTB，其中 4 例初次為惡性而再次手術病理診斷為交界性，1 例初次為良性而再次手術病理診斷為交界性。4 例患者發生遠處轉移，其中 3 例出現肺轉移，1 例同時出現肺轉移及骨轉移。隨訪期內 4 例患者死亡，1 例為復發后死亡，3 例為出現遠處轉移后死亡。患者 1 年累積 DFS 為 81.2%、3 年和 5 年累積 DFS 均為 64.9%，5 年累積總生存率為 92.3%，見圖 1。
圖1
示 96 例 PTB 患者 DFS 曲線
2.3 影響局部復發、遠處轉移及預后的因素分析結果
單因素分析結果顯示，患者年齡、腫瘤類型和手術方式與腫瘤局部復發有關（P<0.050），腫瘤類型及手術方式與遠處轉移有關（P<0.050），年齡及腫瘤類型與 5 年 DFS 有關（P<0.050），見表 1；進一步的多因素分析結果顯示，年齡、腫瘤類型和手術方式是腫瘤局部復發的影響因素（P<0.050，表 2），未發現影響遠處轉移的臨床病理因素（P>0.050，表 3），腫瘤類型是 PTB 患者預后的獨立影響因素（P<0.050，表 4）。
表1
影響 PTB 復發、轉移和預后的單因素分析結果
表2
影響 PTB 局部復發的 logistic 多因素分析結果
表3
影響 PTB 遠處轉移的 logistic 多因素分析結果
表4
影響 PTB 預后的 Cox 多因素分析結果
3 討論
PTB 是一種少見的乳腺疾病[5]，主要發生于女性，中位年齡為 40～50 歲[6]，極少數為未成年女性。本研究納入的 96 例患者均為女性，年齡（46±9）歲，其中 2 例為未成年女性，且顯示出年齡與局部復發率有關。結果提示，年輕女性 PTB 呈現出復發率更高的特點，結合其病理類型，選擇更為積極的手術方式是降低復發風險的關鍵。
有研究[7-9]指出，PTB 組織學分級越高，細胞異型性越大，局部復發率及轉移率越高。有文獻[10]報道，亞洲地區良性、交界性、惡性 PTB 的復發率分別為 10.9%、14.4%、29.6%，良性、惡性 PTB 轉移率分別為 0～3%、10%～35%。本研究中良性、交界性和惡性 PTB 的復發率分別為 13.9%、29.4% 和 46.2%，遠處轉移率分別為 0、2.9% 和 11.5%，多因素分析結果顯示其腫瘤類型與局部復發有關，而未發現其與遠處轉移有關。張珊珊等[11]提出，PTB 的復發率較高，且隨著復發次數增加而其惡性程度增加。本研究中有 1 例首診為良性，復發后其分型變為了交界性；4 例首診為惡性，復發后其分型變為了交界性，其原因可能是與術后再次出現局部復發時患者早期發現并及時就診并行手術治療相關，仍有必要進一步探究 PTB 復發前后病理特征的演變情況，有助于更好地評估其復發或轉移情況。
目前，手術仍為 PTB 的主要治療方式。對于良性患者，若腫瘤直徑<2 cm 且乳房較小者可行包塊切除術，若腫瘤直徑>2 cm 者可行擴大切除術；若為交界性者建議行擴大切除術；若為惡性者則行乳房全切除術[12]。本研究中所有患者均行手術治療，其中 55 例行局部包塊切除術，17 例行擴大切除術，24 例行乳腺全切除術。但是 PTB 患者手術切除后仍具有較高復發率，本組患者術后總復發率為 28.1%，其中行局部包塊切除術后復發率為 36.4%、行擴大切除術后復發率為 29.4%、行乳腺全切除術后復發率為 8.3%。分析其復發的原因可能與其生物學特性相關，即使為良性 PTB，臨床上仍可表現出反復復發及轉移。有研究[13]表明，術后殘留的腫瘤組織將成為腫瘤局部復發的主要來源，手術切緣陽性是復發的主要原因。因此，在手術切除過程中，應保證手術切緣距離腫塊至少1 cm。在腫瘤切除后若不能保持乳房外形者，可根據患者對美觀的需求選擇行自體脂肪填充、乳房重建、背闊肌皮瓣修補術等[14-15]。本研究中有 5 例患者行乳房全切除+Ⅰ期假體或背闊肌重建，2 例行包塊切除術+自體脂肪填充，隨訪期間均未出現局部復發或轉移，美容效果也較滿意。另外，目前普遍認為，PTB 主要通過血行轉移，少數出現腋窩淋巴結腫大但通常無轉移（其淋巴結轉移率<5%），因此，除非術前病理學證實腋窩淋巴結存在轉移，否則無須行腋窩淋巴結清掃[16-17]。本研究中，術前檢查發現腋窩淋巴結腫大的 7 例患者均行淋巴結清掃術，僅 1 例有腋窩淋巴結轉移。可見，在實際臨床工作中，應根據腫瘤大小、腫瘤與乳房大小比例、病理類型、是否存在淋巴結腫大、患者需求等選擇合適的手術方式尤為重要。
雖然目前文獻[18]報道 PTB 術后局部復發率為 8%～36%，但是對于是否需行輔助治療無統一認識，在目前臨床治療中多不予以放療或化療。有文獻[19]報道，術后接受放療的患者復發率為 4%，而僅行手術而未接受放療的患者為 8%，結果提示，術后放療可能對降低復發率有一定影響。對于術后出現局部復發的患者，有部分研究者[20]推薦對殘留乳腺和胸壁進行放療。目前無更多高質量的大量研究表明輔助化療能夠改善患者預后。另外，雖然根據高發年齡及性別推測 PTB 可能與雌、孕激素的分泌代謝失調有關[21-22]，但是近年來有研究[23]顯示其發生及發展與激素受體關系并不密切，因此，對其采用內分泌治療無明顯作用。
總之，PTB 具有較高復發率，可發生肺、骨、肝等遠處轉移，擴大切除術及乳房全切除術為其主要的治療方式。目前對 PTB 的復發、轉移及預后分析仍基于小數據的回顧性研究，需進一步探索其相關因素。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉姍靈主要負責本文的數據收集、分析及撰寫；冉冉參與數據收集整理、校對；涂剛教授對本文指導與修改。
倫理聲明：本研究通過了重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審批［倫理編號：2019 年科研倫理（2019-072）號］。
乳腺葉狀腫瘤（phyllodes tumor of breast，PTB）由上皮細胞和纖維組織組成，是一種臨床上少見的乳腺疾病，僅占乳腺腫瘤的 0.3%～0.9%[1]。2003 年 WHO 根據間質增生、細胞異型性、多形性、有絲分裂指數等[2]提出了 PTB 良性、交界性、惡性的具體組織學分類標準。PTB 的生物學行為個體差異大，良性、交界性及惡性均可出現局部復發，高度惡性者可出現遠處轉移并導致死亡。近年來 PTB 的發病率較前上升，多出現局部復發及偶有遠處轉移，其預后難以預測[3-4]。本研究對 96 例 PTB 患者的臨床資料及隨訪情況進行回顧性分析，探討 PTB 的臨床特點以及復發、轉移的危險因素及預后情況。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性分析 2011 年 3 月至 2018 年 12 月期間于重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科行手術治療且術后病理檢查證實為 PTB 的 96 例患者的臨床病理資料。納入標準：① 接受手術治療且經病理學診斷確診；② 臨床及病理資料保存完善；③ 患者及家屬知情同意并能配合隨訪。排除標準：① 未經病理學診斷患者；② 無法良好配合隨訪。患者均為女性，年齡 12～65 歲、（46±9）歲。未來潮者 1 例，未絕經者 67 例，絕經者 28 例。左側 43 例，右側 51 例，雙側發病 2 例。病史 5 d～10 年。腫塊直徑為 0.8～30.0 cm、（4.0±3.0）cm。10 例（10.2%）發病先后患有纖維腺瘤。圍術期檢查均無遠處轉移。
1.2 治療方式
所有患者均采用手術治療，其中包塊切除術 55 例（其中包塊切除術+自體脂肪填充 2 例），擴大切除術 17 例，乳房全切除術 24 例（單純乳房切除術 12 例、乳房全切除+腋窩淋巴結清掃術 7 例、乳房全切除+Ⅰ期假體/背闊肌重建術 5 例）。
1.3 術后隨訪
采取電話隨訪或門診隨訪患者術后是否行輔助治療、生存情況及腫瘤復發、轉移情況，隨訪截至 2019 年 3 月 31 日。
1.4 統計學方法
運用 SPSS 23.0 進行數據處理。計數資料采用 χ2 檢驗。各臨床病理因素與復發、轉移及預后的關系分別采用 logistic 多因素回歸分析和 Cox 比例風險模型分析。Kaplan-Meier 法計算無病生存率（disease-free survival，DFS）并采用 log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 患者病理結果
96 例 PTB 的術后病理結果顯示良性 36 例，交界性 34 例，惡性 26 例。術中行腋窩淋巴結清掃的 7 例患者中 1 例出現腋窩淋巴結轉移（5/14）。
2.2 患者隨訪情況
隨訪截至 2019 年 3 月 31 日，隨訪率 100%，隨訪時間 1～96 個月，中位隨訪時間 40 個月。2 例患者術前已接受化療，2 例患者術后行化療，3 例術后行放療。27 例患者術后出現局部復發，均再次行手術，術后病理均為 PTB，其中 4 例初次為惡性而再次手術病理診斷為交界性，1 例初次為良性而再次手術病理診斷為交界性。4 例患者發生遠處轉移，其中 3 例出現肺轉移，1 例同時出現肺轉移及骨轉移。隨訪期內 4 例患者死亡，1 例為復發后死亡，3 例為出現遠處轉移后死亡。患者 1 年累積 DFS 為 81.2%、3 年和 5 年累積 DFS 均為 64.9%，5 年累積總生存率為 92.3%，見圖 1。
圖1
示 96 例 PTB 患者 DFS 曲線
2.3 影響局部復發、遠處轉移及預后的因素分析結果
單因素分析結果顯示，患者年齡、腫瘤類型和手術方式與腫瘤局部復發有關（P<0.050），腫瘤類型及手術方式與遠處轉移有關（P<0.050），年齡及腫瘤類型與 5 年 DFS 有關（P<0.050），見表 1；進一步的多因素分析結果顯示，年齡、腫瘤類型和手術方式是腫瘤局部復發的影響因素（P<0.050，表 2），未發現影響遠處轉移的臨床病理因素（P>0.050，表 3），腫瘤類型是 PTB 患者預后的獨立影響因素（P<0.050，表 4）。
表1
影響 PTB 復發、轉移和預后的單因素分析結果
表2
影響 PTB 局部復發的 logistic 多因素分析結果
表3
影響 PTB 遠處轉移的 logistic 多因素分析結果
表4
影響 PTB 預后的 Cox 多因素分析結果
3 討論
PTB 是一種少見的乳腺疾病[5]，主要發生于女性，中位年齡為 40～50 歲[6]，極少數為未成年女性。本研究納入的 96 例患者均為女性，年齡（46±9）歲，其中 2 例為未成年女性，且顯示出年齡與局部復發率有關。結果提示，年輕女性 PTB 呈現出復發率更高的特點，結合其病理類型，選擇更為積極的手術方式是降低復發風險的關鍵。
有研究[7-9]指出，PTB 組織學分級越高，細胞異型性越大，局部復發率及轉移率越高。有文獻[10]報道，亞洲地區良性、交界性、惡性 PTB 的復發率分別為 10.9%、14.4%、29.6%，良性、惡性 PTB 轉移率分別為 0～3%、10%～35%。本研究中良性、交界性和惡性 PTB 的復發率分別為 13.9%、29.4% 和 46.2%，遠處轉移率分別為 0、2.9% 和 11.5%，多因素分析結果顯示其腫瘤類型與局部復發有關，而未發現其與遠處轉移有關。張珊珊等[11]提出，PTB 的復發率較高，且隨著復發次數增加而其惡性程度增加。本研究中有 1 例首診為良性，復發后其分型變為了交界性；4 例首診為惡性，復發后其分型變為了交界性，其原因可能是與術后再次出現局部復發時患者早期發現并及時就診并行手術治療相關，仍有必要進一步探究 PTB 復發前后病理特征的演變情況，有助于更好地評估其復發或轉移情況。
目前，手術仍為 PTB 的主要治療方式。對于良性患者，若腫瘤直徑<2 cm 且乳房較小者可行包塊切除術，若腫瘤直徑>2 cm 者可行擴大切除術；若為交界性者建議行擴大切除術；若為惡性者則行乳房全切除術[12]。本研究中所有患者均行手術治療，其中 55 例行局部包塊切除術，17 例行擴大切除術，24 例行乳腺全切除術。但是 PTB 患者手術切除后仍具有較高復發率，本組患者術后總復發率為 28.1%，其中行局部包塊切除術后復發率為 36.4%、行擴大切除術后復發率為 29.4%、行乳腺全切除術后復發率為 8.3%。分析其復發的原因可能與其生物學特性相關，即使為良性 PTB，臨床上仍可表現出反復復發及轉移。有研究[13]表明，術后殘留的腫瘤組織將成為腫瘤局部復發的主要來源，手術切緣陽性是復發的主要原因。因此，在手術切除過程中，應保證手術切緣距離腫塊至少1 cm。在腫瘤切除后若不能保持乳房外形者，可根據患者對美觀的需求選擇行自體脂肪填充、乳房重建、背闊肌皮瓣修補術等[14-15]。本研究中有 5 例患者行乳房全切除+Ⅰ期假體或背闊肌重建，2 例行包塊切除術+自體脂肪填充，隨訪期間均未出現局部復發或轉移，美容效果也較滿意。另外，目前普遍認為，PTB 主要通過血行轉移，少數出現腋窩淋巴結腫大但通常無轉移（其淋巴結轉移率<5%），因此，除非術前病理學證實腋窩淋巴結存在轉移，否則無須行腋窩淋巴結清掃[16-17]。本研究中，術前檢查發現腋窩淋巴結腫大的 7 例患者均行淋巴結清掃術，僅 1 例有腋窩淋巴結轉移。可見，在實際臨床工作中，應根據腫瘤大小、腫瘤與乳房大小比例、病理類型、是否存在淋巴結腫大、患者需求等選擇合適的手術方式尤為重要。
雖然目前文獻[18]報道 PTB 術后局部復發率為 8%～36%，但是對于是否需行輔助治療無統一認識，在目前臨床治療中多不予以放療或化療。有文獻[19]報道，術后接受放療的患者復發率為 4%，而僅行手術而未接受放療的患者為 8%，結果提示，術后放療可能對降低復發率有一定影響。對于術后出現局部復發的患者，有部分研究者[20]推薦對殘留乳腺和胸壁進行放療。目前無更多高質量的大量研究表明輔助化療能夠改善患者預后。另外，雖然根據高發年齡及性別推測 PTB 可能與雌、孕激素的分泌代謝失調有關[21-22]，但是近年來有研究[23]顯示其發生及發展與激素受體關系并不密切，因此，對其采用內分泌治療無明顯作用。
總之，PTB 具有較高復發率，可發生肺、骨、肝等遠處轉移，擴大切除術及乳房全切除術為其主要的治療方式。目前對 PTB 的復發、轉移及預后分析仍基于小數據的回顧性研究，需進一步探索其相關因素。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉姍靈主要負責本文的數據收集、分析及撰寫；冉冉參與數據收集整理、校對；涂剛教授對本文指導與修改。
倫理聲明：本研究通過了重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審批［倫理編號：2019 年科研倫理（2019-072）號］。
