引用本文： 張珂誠, 陳凜. 新輔助治療后胃癌根治術的難點及對策. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(7): 772-774. doi: 10.7507/1007-9424.201906077 復制
我國進展期胃癌比例高，預后差。手術是胃癌患者主要的治愈性手段。微創技術設備的更新換代促進了以腹腔鏡為代表的微創手術的廣泛開展，微創手術也在胃癌中逐漸積累了較多的循證醫學證據[1-2]。進展期胃癌患者行微創手術需要術者有豐富的手術經驗，而新輔助治療后可使腫瘤消退降期，無疑有助于微創手術的開展。但是新輔助治療后，患者常會經歷組織水腫等一系列病理生理變化，這些改變或多或少會影響手術策略的選擇和制定。因此，筆者結合其所在中心經驗，從新輔助治療指征、方案、手術開展難點及對策等方面進行探討，為同道提供經驗借鑒。
1 新輔助治療指征
目前，新輔助治療指征在全球各大指南中并不一致。在歐洲的 ESMO 指南[3]中，推薦 TNM 分期為Ⅰ B 期以上的可切除患者行圍術期化療。美國 NCCN指南[4]中，推薦臨床分期為 cT2 以上患者行圍術期化療或放化療。日本胃癌學會出版的《胃癌治療指南》 [5]中，推薦 cT2–cT4 患者評估是否有肝總動脈、腹腔干、脾動脈周圍單個腫大的淋巴結直徑>3 cm或鄰近 2 個以上淋巴結直徑>1.5 cm，若有，則推薦患者行術前輔助治療后再行包括腹主動脈周圍淋巴結的擴大清掃。我國 CSCO 指南[6]推薦 cT3–4aN+M0 和 cT4bNanyM0 即臨床分期為 cⅢ期和 cⅣ A 期患者行新輔助治療。中華人民共和國國家衛生健康委員會發布的《胃癌診療規范（2018 年版）》 [7]則推薦，無遠處轉移的局部進展期胃癌（T3/4、N+）患者接受新輔助治療。可見，從覆蓋人群來看，歐美國家新輔助治療指征相對我國和日本更加寬泛。
2 新輔助治療方案
新輔助治療方案在全球亦有差異，其差異的根源在于依據了不同的臨床研究。歐洲開展的臨床試驗主要包括 MAGIC[8]、FFCD/FNCLCC[9]、CROSS[10]、FLOT4-AIO[11]、CRITICS[12]等，日本開展了 JCOG 系列臨床研究，中國正在開展的臨床研究包括 RESOLVE、RESONANCE 、 FOCUS 等。
MAGIC 研究[8]由英國開展，納入了Ⅱ期以上的胃癌、胃食管結合部癌和食管下段腺癌的患者，新輔助治療組患者 250 例接受術前 3 周期 ECF 方案+手術+術后 3 周期 ECF 方案治療，手術組患者 253 例僅接受單純手術治療，新輔助治療組 69% 的患者接受了治愈性切除手術，而單純手術組僅有 66% 的患者接受了治愈性切除手術；新輔助治療組降期明顯，術后 T1 和 T2 期患者分別為 16% 和 36%、N0 和 N1 期患者分別為 31% 和 53%，而單純手術組患者 T1 和 T2 期患者分別為 8% 和 29%、N0 和 N1 期患者分別 27% 和 43%；新輔助治療組和單純手術組 5 年生存率分別為 36% 和 23%，中位總體生存時間分別為 24 個月和 20 個月。
法國的 FFCD/FNCLCC 研究[9]則納入了 113 例患者行新輔助化療和 111 例患者行單純手術治療。新輔助治療組接受 2～3 周期 CF 方案+手術+術后 3～4 周期 CF 方案治療。新輔助治療組和單純手術組治愈性手術切除率分別為 87% 和 74%，術后 T1–2 患者分別為 39% 和 29%，N0 患者分別為 33% 和 20%；新輔助治療組和單純手術組 5 年生存率分別為 38% 和 24%。
德國的 FLOT4-AIO 研究[11]則納入了 716 例胃癌和胃食管結合部癌患者，比較了 FLOT 方案和 ECF/ECX 方案在新輔助治療中的應用效果，FLOT 組 356 例患者，ECF/ECX 組 360 例患者，FLOT 組和 ECF/ECX 組 R0 切除率分別為 84% 和 77%（P=0.011），FLOT 組 R0 切除率提高同時并未增加術后并發癥和病死率；此外，FLOT 組和 ECF/ECX 組術后 T1 分期占比分別為 25% 和 15%、N0 分期占比分別為 49% 和 41%，2 組間比較差異均有統計學意義，結果提示，FLOT 方案可達到良好的腫瘤降期效果。
在英國的 MAGIC 研究[8]和法國的 FFCD/FNCLCC 研究[9]中，均有 10% 左右患者未完成術前化療方案，有近 50% 的患者未完成術后化療方案；在 FLOT4-AIO 研究[11]中 FLOT 組和 ECF/ECX 組術后化療完成率分別為 46% 和 37%。
基于上述歐洲的臨床試驗結果，NCCN 指南和 ESMO 指南均推薦基于氟尿嘧啶和鉑類的三藥或四藥聯合方案。
日本開展的 JCOG0001、JCOG0405、JCOG1002、JCOG0002、 JCOG0210 等臨床研究，均是小樣本量單臂研究，藥物方案也以基于 S-1 兩藥方案為主[13-14]。因此，新輔助推薦方案多是基于 S-1 的兩藥方案。
中國正在開展的 RESOLVE、RESONANCE、 FOCUS 等臨床研究均尚無結果報道。我國 CSCO 指南[6]中，Ⅱ期推薦以 FOLFOX、PF、XELOX、SOX 等兩藥方案為主。
據此而言，各大指南中推薦的新輔助方案并不一致，但多數推薦包括以氟尿嘧啶和鉑類為主的方案。歐洲國家以三藥或四藥方案為主，而亞洲國家傾向于兩藥方案。不同方案間術后手術相關并發癥比較并無明顯差異，而對非手術相關并發癥有顯著影響[15]。
3 新輔助治療后的手術難點及對策
新輔助治療后是否增加術后并發癥是衡量安全性的重要內容。法國的 FFCD/FNCLCC 研究[9]結果顯示，新輔助治療組和單純手術組術后并發癥發生率分別為 25.7% 和 19.1%、術后死亡率分別為 4.6% 和 4.5%，2 組比較差異均無統計學意義。德國的 FLOT4-AIO 研究[11]結果表明，FLOT 方案治療組和 ECF/ECX 方案治療組術后并發癥分別為 25% 和 40%。筆者中心的數據[16]顯示，新輔助治療組和單純手術組術后并發癥發生率分別為 18.8% 和 22.2%，二者比較差異無統計學意義。國內亦有其他學者[17]對比研究新輔助治療后腹腔鏡手術和開放手術的安全性和短期預后，結果顯示，二者術后并發癥率分別為 15% 和 8.3%，差異無統計學意義。從以上臨床研究看，新輔助治療后以開放手術為主，但新輔助治療后手術組并未比單純手術增加術后并發癥。
但是，日本的 JCOG 新輔助臨床試驗中發現新輔助治療手術后的胰瘺發生率較高。在 JCOG0001 研究中[18]入組的 49 例患者有 6 例（12%）術后發生了胰瘺，JCOG0210 研究[19]入組的 48 例患者中有 4 例（8.3%）發生了胰瘺，JCOG1002 研究[20]入組的 49 例患者有 9 例發生胰瘺，其中 3 級以上胰瘺 3 例（6%），究其原因，筆者認為主要有以下兩方面原因：一是 JCOG 新輔助系列研究中都是行包括第 16 組淋巴結的擴大胃癌淋巴結清掃，因此，胰腺損傷概率較大；二是新輔助治療后，患者病理、生理發生了改變，組織脆性增加，根據筆者的經驗，新輔助治療后一系列的改變包括：① 胃壁黏膜層、肌層、漿膜下層、漿膜層均可能出現滲出性炎性改變；② 腫瘤邊緣組織呈不典型增生的細胞改變，如細胞核形態異常、空洞形成；③ 腫瘤細胞變性，伴有明顯炎癥細胞浸潤及纖維化，間質細胞代替原腫瘤細胞包括淋巴細胞、漿細胞、多核細胞，上皮脫落，腫瘤纖維瘢痕化；④ 放化療均有可能引起周圍正常組織滲出性炎性改變，細胞壁變薄，細胞水腫。以上這些改變帶來的潛在不利影響主要有：① 正常組織水腫，術中滲出增加，影響手術視野；② 正常組織脆性增加，易出血，止血困難，可能增加術中出血量，延長手術時間；③ 改變正常解剖結構，層次不清；④ 術中定位腫瘤可能存在困難；⑤ 腫瘤細胞壞死瘢痕形成，術中腫瘤破潰、穿孔、出血風險增加；⑥ 新輔助治療毒副作用導致手術耐受性降低。針對上述不利影響，筆者建議，在新輔助治療后的手術中，操作需更輕柔，清掃需更仔細，止血需更徹底，器械使用需小心，吻合口需適當加固，入組加速康復外科需謹慎實施。
4 小結
目前，新輔助治療指征主要依據腫瘤分期進行選擇。MAGIC 研究[21]的數據結果顯示，從分子層面進行挑選新輔助治療患者，可能會使患者最大化獲益。因此，分子分型指導下的新輔助治療患者的選擇和藥物方案的選擇具有廣闊前景。隨著微創技術的廣泛開展，新輔助治療后行微創手術的安全性和有效性也期待 CLASS-03a 臨床研究提供循證醫學數據支持。
我國進展期胃癌比例高，預后差。手術是胃癌患者主要的治愈性手段。微創技術設備的更新換代促進了以腹腔鏡為代表的微創手術的廣泛開展，微創手術也在胃癌中逐漸積累了較多的循證醫學證據[1-2]。進展期胃癌患者行微創手術需要術者有豐富的手術經驗，而新輔助治療后可使腫瘤消退降期，無疑有助于微創手術的開展。但是新輔助治療后，患者常會經歷組織水腫等一系列病理生理變化，這些改變或多或少會影響手術策略的選擇和制定。因此，筆者結合其所在中心經驗，從新輔助治療指征、方案、手術開展難點及對策等方面進行探討，為同道提供經驗借鑒。
1 新輔助治療指征
目前，新輔助治療指征在全球各大指南中并不一致。在歐洲的 ESMO 指南[3]中，推薦 TNM 分期為Ⅰ B 期以上的可切除患者行圍術期化療。美國 NCCN指南[4]中，推薦臨床分期為 cT2 以上患者行圍術期化療或放化療。日本胃癌學會出版的《胃癌治療指南》 [5]中，推薦 cT2–cT4 患者評估是否有肝總動脈、腹腔干、脾動脈周圍單個腫大的淋巴結直徑>3 cm或鄰近 2 個以上淋巴結直徑>1.5 cm，若有，則推薦患者行術前輔助治療后再行包括腹主動脈周圍淋巴結的擴大清掃。我國 CSCO 指南[6]推薦 cT3–4aN+M0 和 cT4bNanyM0 即臨床分期為 cⅢ期和 cⅣ A 期患者行新輔助治療。中華人民共和國國家衛生健康委員會發布的《胃癌診療規范（2018 年版）》 [7]則推薦，無遠處轉移的局部進展期胃癌（T3/4、N+）患者接受新輔助治療。可見，從覆蓋人群來看，歐美國家新輔助治療指征相對我國和日本更加寬泛。
2 新輔助治療方案
新輔助治療方案在全球亦有差異，其差異的根源在于依據了不同的臨床研究。歐洲開展的臨床試驗主要包括 MAGIC[8]、FFCD/FNCLCC[9]、CROSS[10]、FLOT4-AIO[11]、CRITICS[12]等，日本開展了 JCOG 系列臨床研究，中國正在開展的臨床研究包括 RESOLVE、RESONANCE 、 FOCUS 等。
MAGIC 研究[8]由英國開展，納入了Ⅱ期以上的胃癌、胃食管結合部癌和食管下段腺癌的患者，新輔助治療組患者 250 例接受術前 3 周期 ECF 方案+手術+術后 3 周期 ECF 方案治療，手術組患者 253 例僅接受單純手術治療，新輔助治療組 69% 的患者接受了治愈性切除手術，而單純手術組僅有 66% 的患者接受了治愈性切除手術；新輔助治療組降期明顯，術后 T1 和 T2 期患者分別為 16% 和 36%、N0 和 N1 期患者分別為 31% 和 53%，而單純手術組患者 T1 和 T2 期患者分別為 8% 和 29%、N0 和 N1 期患者分別 27% 和 43%；新輔助治療組和單純手術組 5 年生存率分別為 36% 和 23%，中位總體生存時間分別為 24 個月和 20 個月。
法國的 FFCD/FNCLCC 研究[9]則納入了 113 例患者行新輔助化療和 111 例患者行單純手術治療。新輔助治療組接受 2～3 周期 CF 方案+手術+術后 3～4 周期 CF 方案治療。新輔助治療組和單純手術組治愈性手術切除率分別為 87% 和 74%，術后 T1–2 患者分別為 39% 和 29%，N0 患者分別為 33% 和 20%；新輔助治療組和單純手術組 5 年生存率分別為 38% 和 24%。
德國的 FLOT4-AIO 研究[11]則納入了 716 例胃癌和胃食管結合部癌患者，比較了 FLOT 方案和 ECF/ECX 方案在新輔助治療中的應用效果，FLOT 組 356 例患者，ECF/ECX 組 360 例患者，FLOT 組和 ECF/ECX 組 R0 切除率分別為 84% 和 77%（P=0.011），FLOT 組 R0 切除率提高同時并未增加術后并發癥和病死率；此外，FLOT 組和 ECF/ECX 組術后 T1 分期占比分別為 25% 和 15%、N0 分期占比分別為 49% 和 41%，2 組間比較差異均有統計學意義，結果提示，FLOT 方案可達到良好的腫瘤降期效果。
在英國的 MAGIC 研究[8]和法國的 FFCD/FNCLCC 研究[9]中，均有 10% 左右患者未完成術前化療方案，有近 50% 的患者未完成術后化療方案；在 FLOT4-AIO 研究[11]中 FLOT 組和 ECF/ECX 組術后化療完成率分別為 46% 和 37%。
基于上述歐洲的臨床試驗結果，NCCN 指南和 ESMO 指南均推薦基于氟尿嘧啶和鉑類的三藥或四藥聯合方案。
日本開展的 JCOG0001、JCOG0405、JCOG1002、JCOG0002、 JCOG0210 等臨床研究，均是小樣本量單臂研究，藥物方案也以基于 S-1 兩藥方案為主[13-14]。因此，新輔助推薦方案多是基于 S-1 的兩藥方案。
中國正在開展的 RESOLVE、RESONANCE、 FOCUS 等臨床研究均尚無結果報道。我國 CSCO 指南[6]中，Ⅱ期推薦以 FOLFOX、PF、XELOX、SOX 等兩藥方案為主。
據此而言，各大指南中推薦的新輔助方案并不一致，但多數推薦包括以氟尿嘧啶和鉑類為主的方案。歐洲國家以三藥或四藥方案為主，而亞洲國家傾向于兩藥方案。不同方案間術后手術相關并發癥比較并無明顯差異，而對非手術相關并發癥有顯著影響[15]。
3 新輔助治療后的手術難點及對策
新輔助治療后是否增加術后并發癥是衡量安全性的重要內容。法國的 FFCD/FNCLCC 研究[9]結果顯示，新輔助治療組和單純手術組術后并發癥發生率分別為 25.7% 和 19.1%、術后死亡率分別為 4.6% 和 4.5%，2 組比較差異均無統計學意義。德國的 FLOT4-AIO 研究[11]結果表明，FLOT 方案治療組和 ECF/ECX 方案治療組術后并發癥分別為 25% 和 40%。筆者中心的數據[16]顯示，新輔助治療組和單純手術組術后并發癥發生率分別為 18.8% 和 22.2%，二者比較差異無統計學意義。國內亦有其他學者[17]對比研究新輔助治療后腹腔鏡手術和開放手術的安全性和短期預后，結果顯示，二者術后并發癥率分別為 15% 和 8.3%，差異無統計學意義。從以上臨床研究看，新輔助治療后以開放手術為主，但新輔助治療后手術組并未比單純手術增加術后并發癥。
但是，日本的 JCOG 新輔助臨床試驗中發現新輔助治療手術后的胰瘺發生率較高。在 JCOG0001 研究中[18]入組的 49 例患者有 6 例（12%）術后發生了胰瘺，JCOG0210 研究[19]入組的 48 例患者中有 4 例（8.3%）發生了胰瘺，JCOG1002 研究[20]入組的 49 例患者有 9 例發生胰瘺，其中 3 級以上胰瘺 3 例（6%），究其原因，筆者認為主要有以下兩方面原因：一是 JCOG 新輔助系列研究中都是行包括第 16 組淋巴結的擴大胃癌淋巴結清掃，因此，胰腺損傷概率較大；二是新輔助治療后，患者病理、生理發生了改變，組織脆性增加，根據筆者的經驗，新輔助治療后一系列的改變包括：① 胃壁黏膜層、肌層、漿膜下層、漿膜層均可能出現滲出性炎性改變；② 腫瘤邊緣組織呈不典型增生的細胞改變，如細胞核形態異常、空洞形成；③ 腫瘤細胞變性，伴有明顯炎癥細胞浸潤及纖維化，間質細胞代替原腫瘤細胞包括淋巴細胞、漿細胞、多核細胞，上皮脫落，腫瘤纖維瘢痕化；④ 放化療均有可能引起周圍正常組織滲出性炎性改變，細胞壁變薄，細胞水腫。以上這些改變帶來的潛在不利影響主要有：① 正常組織水腫，術中滲出增加，影響手術視野；② 正常組織脆性增加，易出血，止血困難，可能增加術中出血量，延長手術時間；③ 改變正常解剖結構，層次不清；④ 術中定位腫瘤可能存在困難；⑤ 腫瘤細胞壞死瘢痕形成，術中腫瘤破潰、穿孔、出血風險增加；⑥ 新輔助治療毒副作用導致手術耐受性降低。針對上述不利影響，筆者建議，在新輔助治療后的手術中，操作需更輕柔，清掃需更仔細，止血需更徹底，器械使用需小心，吻合口需適當加固，入組加速康復外科需謹慎實施。
4 小結
目前，新輔助治療指征主要依據腫瘤分期進行選擇。MAGIC 研究[21]的數據結果顯示，從分子層面進行挑選新輔助治療患者，可能會使患者最大化獲益。因此，分子分型指導下的新輔助治療患者的選擇和藥物方案的選擇具有廣闊前景。隨著微創技術的廣泛開展，新輔助治療后行微創手術的安全性和有效性也期待 CLASS-03a 臨床研究提供循證醫學數據支持。