引用本文： 黎官印, 彭勇, 馬海, 田云鴻. 可切除原發性肝癌破裂出血急診肝切除與TACE后二期肝切除的臨床研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(1): 48-52. doi: 10.7507/1007-9424.201906058 復制
原發性肝癌破裂出血是肝膽外科的危急重癥，其發病率為 3.3%～15%，且因其起病急，病情進展快，死亡率高達 25%～75%[1-3]。雖然大多數原發性肝癌破裂出血患者多為晚期而不能手術切除，但對于部分可切除原發性肝癌破裂出血患者的治療目標不僅僅是及時止血挽救生命，同時也必須切除腫瘤病灶達到根治，這已經成為國內外專家學者的共識[4-6]。目前對于原發性肝癌破裂出血的治療方案有手術切除、經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和保守治療。在臨床工作中，原發性肝癌破裂出血往往合并失血性休克表現且大部分患者合并肝硬化，破裂出血后肝功能受損，患者身體耐受力下降，急診施行肝癌切除術具有很高的風險，術后出現肝功能不全甚至多臟器功能衰竭導致死亡的風險增加，因此，既往多數學者[7-9]不提倡急診手術治療，而提倡應先行 TACE 止血或保守治療待身體好轉后行二期手術。隨著肝臟外科技術的進步與發展，近來許多學者認為，對于可切除的原發性肝癌破裂出血應排除手術禁忌后急診行肝切除術，既能做到完整切除腫瘤病灶達到徹底止血挽救生命的目的，又能有效清除因肝癌破裂而播散至腹腔內的腫瘤細胞，以降低術后復發轉移的幾率[10-12]。目前國內外對于原發性肝癌破裂出血急診肝切除和二期肝切除的單方面報道較多，但尚無統一的定論。對此川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院肝膽外科回顧并總結了其 2010 年 1 月至 2016 年 1 月期間收治的 42 例可切除的原發性肝癌破裂出血患者行急診肝切除和 TACE 后二期肝切除患者的臨床資料，比較并分析了 2 組患者的術中出血量和輸血量、圍術期死亡率、術后肝功能不全的發生率、術后 1 年肝癌復發或腹腔轉移率、術后 1 年及 3 年的生存率等指標，旨在為臨床上可切除的原發性肝癌破裂出血患者治療方案的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
回顧性收集 2010 年 1 月至 2016 年 1 月期間南充市中心醫院收治的原發性肝癌破裂出血患者的臨床病理資料。納入標準：① 患者一般狀況可，無心、肺、腎功能嚴重障礙，合并休克者抗休克治療后休克得到糾正；② 腹部增強 CT 提示原發性肝癌破裂出血且腹盆腔積血，診斷性腹腔穿刺抽出不凝血；③ 肝癌無遠處轉移或多發肝內轉移，或肝癌肝內轉移只局限于半肝、無血管侵犯；④ 肝功能為 A 級和 B 級。排除標準：① 晚期肝癌或惡病質者；② 休克不能糾正；③ 肝功能 C 級或 TACE 后肝功能不能回升至 A 級和 B 級。
1.2 治療方法
患者均在術前完成常規檢查，治療方案經我院醫學倫理委員會審批同意，所有患者術前簽署知情同意書。手術者均經規范化手術培訓。圍手術期均給予統一的規范處理方案。
1.2.1 急診手術組
入院后先給予輸血、止血、補液等治療，合并休克者待休克糾正后在 24～48 h 行肝切除術，采用氣管插管下全身麻醉。取右上腹反“L”形切口逐層進腹，吸盡腹盆腔積血后探查腹盆腔。根據腫瘤的位置行相應的肝段、肝葉或半肝切除，保證腫瘤根治的徹底性。阻斷第一肝門采用 Pringle 法，控制中心靜脈壓為 5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）以下，肝實質離斷采用超聲刀結合雙極電凝止血，采用精準肝切除的理念，在保證腫瘤徹底根治的前提下盡可能地保留更多的肝組織，肝臟斷面采用 Prolene 線縫合止血滿意，關腹前用大量溫熱蒸餾水反復沖洗腹盆腔及浸泡 20 min，分別于肝斷面及盆腔旁邊各放置腹腔引流管 1 根。
1.2.2 TACE 后二期手術組
入院后給予輸血、止血、補液等治療的同時先行 TACE 治療止血，術后繼續給予保肝、輸血、止血、補液等保守治療方案 1～2 周，待一般狀況良好，復查肝功能恢復至 A 級或 B 級時行二期肝切除術，手術操作方法同急診手術組。
1.3 觀察指標及隨訪
記錄患者的術中出血量及輸血量、圍術期死亡情況。經電話隨訪或門診復查等方式進行隨訪 3 年，收集患者術后 1～3 年生存時間、1 年內復發轉移情況等資料。隨訪周期為術后 1 年內每 3 個月 1 次，1 年后 6 個月 1 次，隨訪至患者死亡或 2019 年 1 月 1 日為止。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示并采用 t 檢驗，計數資料用百分率表示并采用 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法，生存分析使用 Kaplan-Meier 法及 log-rank 檢驗，檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入病例的基本情況及分組
根據病例納入和排除標準，本研究最終納入 42 例患者，其中男 23 例，女 19 例；年齡 45～70 歲。其中乙肝肝硬變 39 例，無肝炎肝硬變 3 例。肝功能 Child-Pugh 分級 A 級 31 例，B 級 11 例。CT 測算腫瘤直徑 1.55～10.00 cm、（5.41±1.32）cm，其中<5 cm者18 例，5～10 cm 者 22 例，>10 cm 者 2 例。根據不同的治療方式分為急診手術組（n=24）和 TACE 后二期手術組（n=18），2 組患者術前一般資料比較差異無統計學意義（P>0.050），見表 1。
表1
急診手術組和 TACE 后二期手術組患者術前一般資料比較
2.2 急診手術組和 TACE 后二期手術組患者圍術期指標比較
急診手術組的術中出血量和輸血量均明顯多于 TACE 后二期手術組（P=0.028、P=0.017）。急診手術組圍術期死亡 2 例（其中 1 例死于呼吸衰竭、1 例死于肝功能不全），TACE 后二期手術組無圍手術期死亡病例，2 組間比較差異無統計學意義（P=0.489）。急診手術組術后發生肝功能不全 2 例（1 例治愈、1 例死亡），TACE 后二期手術組發生肝功能不全 1 例（治愈），2 組間比較差異無統計學意義（P=1.000），見表 2。
表2
急診手術組和 TACE 后二期手術組患者圍手術期指標比較
2.3 急診手術組和 TACE 后二期手術組患者術后生存及復發轉移情況
本組納入患者隨訪率為 100%（42/42）。急診手術組和 TACE 后二期手術組的中位生存時間分別為 19 個月和 18 個月，2 組的生存曲線比較差異無統計學意義（P=0.606），見圖 1。2 組患者的 1、3 年生存率及 1 年復發率比較差異均無統計學意義（P>0.050），見表 3。2 組均未發現腹腔種植轉移。
圖1
急診手術組和 TACE 后二期手術組患者的生存曲線比較
表3
急診手術組和 TACE 后二期手術組患者術后生存及復發比較［例（%）］
3 討論
我國慢性肝炎導致肝硬化繼發肝細胞肝癌的發病率較高，目前在我國已成為第二大因癌癥導致死亡的疾病。而原發性肝癌早期并無任何癥狀，到了中晚期才會出現肝區疼痛等不適，甚至其中 10.2%～14.5% 的患者合并自發性破裂出血等急腹癥時就診才被發現。文獻[13-14]報道，原發性肝癌自發性破裂出血的發病機制為腫瘤在生長過程中由于膨脹性生長，腫瘤內壓力較高，同時由于腫瘤迅速生長，其血供相對不足而出現缺血、缺氧、腫瘤中央壞死液化侵蝕血管，在腫瘤淤血、內壓高及壞死的基礎上，深呼吸、翻身、震動、劇烈咳嗽、用力排便或體檢等增大腹內壓的情況下，瘤內壓力突破腫瘤周邊包膜或正常薄弱肝組織而引起破裂出血。此類患者多系肝癌中晚期，往往同時合并有較嚴重的肝硬化，患者本身一般情況較差，出血不易自行停止，易造成失血性休克，同時大量失血也進一步加重患者的肝腎功能損傷，甚至導致惡性循環危及生命，因此，病情危重，進展迅速，死亡率較高。目前，國內外文獻[15-17]報道的原發性肝癌破裂出血治療方案主要有手術切除、TACE、保守治療等，其中 TACE 和保守治療主要適用于不可切除的晚期肝癌患者，因為肝癌的切除率本身就較低；對于可切除的原發性肝癌破裂出血患者行手術治療才能使患者獲益最大，已成為國內外學者的共識。
目前，對于可切除的原發性肝癌破裂出血患者的手術治療包括急診肝切除和擇期肝切除。急診肝切除的優點在于及早地切除腫瘤組織控制住出血并減少癌細胞滯留腹腔的時間，但其缺點在于手術風險大，術后出現并發癥風險高。國內外均有文獻[18-20]報道急診肝切除是破裂出血的原發性肝癌患者在院死亡的獨立高危因素，它顯著增加術后并發癥的發生率。擇期肝切除的優點為，經過一段時間的糾正內環境和支持治療后再行手術風險小，相應的并發癥發生率降低。對于原發性肝癌破裂出血先行 TACE 可有效控制出血、降低腹腔內的轉移率，且可提高肝癌二期手術的切除率[21-23]，但其缺點在于，肝癌破潰后癌細胞會隨血液進入腹盆腔，從理論上講，若擇期等待時間稍長有增加腹盆腔種植轉移的可能[24-25]。因此，急診手術和擇期手術各有優缺點，關于急診還是擇期肝切除的選擇，目前尚無統一的定論。
本研究中對比了急診肝切除和 TACE 后二期肝切除的各項數據后得出的結論為，在術中出血量和輸血量方面，急診手術組明顯多于 TACE 后二期手術組，分析其原因可能與急診手術組患者腹腔壓力降低后肝癌破裂繼續出血、肝實質水腫、大量出血后凝血功能差、肝斷面滲血多等因素有關；在圍術期死亡、術后并發癥、腫瘤復發等預后相關指方面得出的結論是 2 組比較差異無統計學意義，分析其原因可能還是受限于樣本量的大小，故仍需要擴大樣本量做更深入的隨機對照試驗研究，以便得到更加可信的結果。
本研究總結病例得到的初步經驗是，對于可切除原發性肝癌破裂出血行急診肝切除和 TACE 后二期手術均是安全而有效的治療辦法，本研究的傾向是不推薦保守治療后二期肝切除，因為如果保守治療不能止血或保守過程中驟然出現大出血、失血性休克甚至死亡，那么隨之而來的就是延誤手術時機而造成醫療糾紛的風險。因此，本研究認為，即使選擇擇期肝切除也應先積極行 TACE 止血后再行手術治療，最好是根據患者的具體情況選擇合適的治療方案。但本研究尚存在不足之處：首先，本研究為單中心回顧性研究，未來需要開展前瞻性、多中心、隨機對照試驗研究進一步來證實；其次，本組資料樣本量較小，未來需擴大研究樣本量；再次，本組資料術后隨訪時間不夠長，遠期生存時間的比較需要進行 5 年甚至 10 年以上更長時間的隨訪才更具有說服性。總而言之，對于可切除性原發性肝癌破裂出血的手術時機選擇尚無統一的定論，未來需要大量的循證醫學依據去求證并制定統一的規范或指南以指導臨床實際工作。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黎官印完成論文撰寫；黎官印和田云鴻完成病例信息收集；馬海、彭勇、黎官印、田云鴻等完成疾病診治；彭勇和馬海審校論文。
倫理聲明：本研究通過了南充市中心醫院倫理委員會審批。
原發性肝癌破裂出血是肝膽外科的危急重癥，其發病率為 3.3%～15%，且因其起病急，病情進展快，死亡率高達 25%～75%[1-3]。雖然大多數原發性肝癌破裂出血患者多為晚期而不能手術切除，但對于部分可切除原發性肝癌破裂出血患者的治療目標不僅僅是及時止血挽救生命，同時也必須切除腫瘤病灶達到根治，這已經成為國內外專家學者的共識[4-6]。目前對于原發性肝癌破裂出血的治療方案有手術切除、經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和保守治療。在臨床工作中，原發性肝癌破裂出血往往合并失血性休克表現且大部分患者合并肝硬化，破裂出血后肝功能受損，患者身體耐受力下降，急診施行肝癌切除術具有很高的風險，術后出現肝功能不全甚至多臟器功能衰竭導致死亡的風險增加，因此，既往多數學者[7-9]不提倡急診手術治療，而提倡應先行 TACE 止血或保守治療待身體好轉后行二期手術。隨著肝臟外科技術的進步與發展，近來許多學者認為，對于可切除的原發性肝癌破裂出血應排除手術禁忌后急診行肝切除術，既能做到完整切除腫瘤病灶達到徹底止血挽救生命的目的，又能有效清除因肝癌破裂而播散至腹腔內的腫瘤細胞，以降低術后復發轉移的幾率[10-12]。目前國內外對于原發性肝癌破裂出血急診肝切除和二期肝切除的單方面報道較多，但尚無統一的定論。對此川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院肝膽外科回顧并總結了其 2010 年 1 月至 2016 年 1 月期間收治的 42 例可切除的原發性肝癌破裂出血患者行急診肝切除和 TACE 后二期肝切除患者的臨床資料，比較并分析了 2 組患者的術中出血量和輸血量、圍術期死亡率、術后肝功能不全的發生率、術后 1 年肝癌復發或腹腔轉移率、術后 1 年及 3 年的生存率等指標，旨在為臨床上可切除的原發性肝癌破裂出血患者治療方案的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
回顧性收集 2010 年 1 月至 2016 年 1 月期間南充市中心醫院收治的原發性肝癌破裂出血患者的臨床病理資料。納入標準：① 患者一般狀況可，無心、肺、腎功能嚴重障礙，合并休克者抗休克治療后休克得到糾正；② 腹部增強 CT 提示原發性肝癌破裂出血且腹盆腔積血，診斷性腹腔穿刺抽出不凝血；③ 肝癌無遠處轉移或多發肝內轉移，或肝癌肝內轉移只局限于半肝、無血管侵犯；④ 肝功能為 A 級和 B 級。排除標準：① 晚期肝癌或惡病質者；② 休克不能糾正；③ 肝功能 C 級或 TACE 后肝功能不能回升至 A 級和 B 級。
1.2 治療方法
患者均在術前完成常規檢查，治療方案經我院醫學倫理委員會審批同意，所有患者術前簽署知情同意書。手術者均經規范化手術培訓。圍手術期均給予統一的規范處理方案。
1.2.1 急診手術組
入院后先給予輸血、止血、補液等治療，合并休克者待休克糾正后在 24～48 h 行肝切除術，采用氣管插管下全身麻醉。取右上腹反“L”形切口逐層進腹，吸盡腹盆腔積血后探查腹盆腔。根據腫瘤的位置行相應的肝段、肝葉或半肝切除，保證腫瘤根治的徹底性。阻斷第一肝門采用 Pringle 法，控制中心靜脈壓為 5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）以下，肝實質離斷采用超聲刀結合雙極電凝止血，采用精準肝切除的理念，在保證腫瘤徹底根治的前提下盡可能地保留更多的肝組織，肝臟斷面采用 Prolene 線縫合止血滿意，關腹前用大量溫熱蒸餾水反復沖洗腹盆腔及浸泡 20 min，分別于肝斷面及盆腔旁邊各放置腹腔引流管 1 根。
1.2.2 TACE 后二期手術組
入院后給予輸血、止血、補液等治療的同時先行 TACE 治療止血，術后繼續給予保肝、輸血、止血、補液等保守治療方案 1～2 周，待一般狀況良好，復查肝功能恢復至 A 級或 B 級時行二期肝切除術，手術操作方法同急診手術組。
1.3 觀察指標及隨訪
記錄患者的術中出血量及輸血量、圍術期死亡情況。經電話隨訪或門診復查等方式進行隨訪 3 年，收集患者術后 1～3 年生存時間、1 年內復發轉移情況等資料。隨訪周期為術后 1 年內每 3 個月 1 次，1 年后 6 個月 1 次，隨訪至患者死亡或 2019 年 1 月 1 日為止。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示并采用 t 檢驗，計數資料用百分率表示并采用 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法，生存分析使用 Kaplan-Meier 法及 log-rank 檢驗，檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入病例的基本情況及分組
根據病例納入和排除標準，本研究最終納入 42 例患者，其中男 23 例，女 19 例；年齡 45～70 歲。其中乙肝肝硬變 39 例，無肝炎肝硬變 3 例。肝功能 Child-Pugh 分級 A 級 31 例，B 級 11 例。CT 測算腫瘤直徑 1.55～10.00 cm、（5.41±1.32）cm，其中<5 cm者18 例，5～10 cm 者 22 例，>10 cm 者 2 例。根據不同的治療方式分為急診手術組（n=24）和 TACE 后二期手術組（n=18），2 組患者術前一般資料比較差異無統計學意義（P>0.050），見表 1。
表1
急診手術組和 TACE 后二期手術組患者術前一般資料比較
2.2 急診手術組和 TACE 后二期手術組患者圍術期指標比較
急診手術組的術中出血量和輸血量均明顯多于 TACE 后二期手術組（P=0.028、P=0.017）。急診手術組圍術期死亡 2 例（其中 1 例死于呼吸衰竭、1 例死于肝功能不全），TACE 后二期手術組無圍手術期死亡病例，2 組間比較差異無統計學意義（P=0.489）。急診手術組術后發生肝功能不全 2 例（1 例治愈、1 例死亡），TACE 后二期手術組發生肝功能不全 1 例（治愈），2 組間比較差異無統計學意義（P=1.000），見表 2。
表2
急診手術組和 TACE 后二期手術組患者圍手術期指標比較
2.3 急診手術組和 TACE 后二期手術組患者術后生存及復發轉移情況
本組納入患者隨訪率為 100%（42/42）。急診手術組和 TACE 后二期手術組的中位生存時間分別為 19 個月和 18 個月，2 組的生存曲線比較差異無統計學意義（P=0.606），見圖 1。2 組患者的 1、3 年生存率及 1 年復發率比較差異均無統計學意義（P>0.050），見表 3。2 組均未發現腹腔種植轉移。
圖1
急診手術組和 TACE 后二期手術組患者的生存曲線比較
表3
急診手術組和 TACE 后二期手術組患者術后生存及復發比較［例（%）］
3 討論
我國慢性肝炎導致肝硬化繼發肝細胞肝癌的發病率較高，目前在我國已成為第二大因癌癥導致死亡的疾病。而原發性肝癌早期并無任何癥狀，到了中晚期才會出現肝區疼痛等不適，甚至其中 10.2%～14.5% 的患者合并自發性破裂出血等急腹癥時就診才被發現。文獻[13-14]報道，原發性肝癌自發性破裂出血的發病機制為腫瘤在生長過程中由于膨脹性生長，腫瘤內壓力較高，同時由于腫瘤迅速生長，其血供相對不足而出現缺血、缺氧、腫瘤中央壞死液化侵蝕血管，在腫瘤淤血、內壓高及壞死的基礎上，深呼吸、翻身、震動、劇烈咳嗽、用力排便或體檢等增大腹內壓的情況下，瘤內壓力突破腫瘤周邊包膜或正常薄弱肝組織而引起破裂出血。此類患者多系肝癌中晚期，往往同時合并有較嚴重的肝硬化，患者本身一般情況較差，出血不易自行停止，易造成失血性休克，同時大量失血也進一步加重患者的肝腎功能損傷，甚至導致惡性循環危及生命，因此，病情危重，進展迅速，死亡率較高。目前，國內外文獻[15-17]報道的原發性肝癌破裂出血治療方案主要有手術切除、TACE、保守治療等，其中 TACE 和保守治療主要適用于不可切除的晚期肝癌患者，因為肝癌的切除率本身就較低；對于可切除的原發性肝癌破裂出血患者行手術治療才能使患者獲益最大，已成為國內外學者的共識。
目前，對于可切除的原發性肝癌破裂出血患者的手術治療包括急診肝切除和擇期肝切除。急診肝切除的優點在于及早地切除腫瘤組織控制住出血并減少癌細胞滯留腹腔的時間，但其缺點在于手術風險大，術后出現并發癥風險高。國內外均有文獻[18-20]報道急診肝切除是破裂出血的原發性肝癌患者在院死亡的獨立高危因素，它顯著增加術后并發癥的發生率。擇期肝切除的優點為，經過一段時間的糾正內環境和支持治療后再行手術風險小，相應的并發癥發生率降低。對于原發性肝癌破裂出血先行 TACE 可有效控制出血、降低腹腔內的轉移率，且可提高肝癌二期手術的切除率[21-23]，但其缺點在于，肝癌破潰后癌細胞會隨血液進入腹盆腔，從理論上講，若擇期等待時間稍長有增加腹盆腔種植轉移的可能[24-25]。因此，急診手術和擇期手術各有優缺點，關于急診還是擇期肝切除的選擇，目前尚無統一的定論。
本研究中對比了急診肝切除和 TACE 后二期肝切除的各項數據后得出的結論為，在術中出血量和輸血量方面，急診手術組明顯多于 TACE 后二期手術組，分析其原因可能與急診手術組患者腹腔壓力降低后肝癌破裂繼續出血、肝實質水腫、大量出血后凝血功能差、肝斷面滲血多等因素有關；在圍術期死亡、術后并發癥、腫瘤復發等預后相關指方面得出的結論是 2 組比較差異無統計學意義，分析其原因可能還是受限于樣本量的大小，故仍需要擴大樣本量做更深入的隨機對照試驗研究，以便得到更加可信的結果。
本研究總結病例得到的初步經驗是，對于可切除原發性肝癌破裂出血行急診肝切除和 TACE 后二期手術均是安全而有效的治療辦法，本研究的傾向是不推薦保守治療后二期肝切除，因為如果保守治療不能止血或保守過程中驟然出現大出血、失血性休克甚至死亡，那么隨之而來的就是延誤手術時機而造成醫療糾紛的風險。因此，本研究認為，即使選擇擇期肝切除也應先積極行 TACE 止血后再行手術治療，最好是根據患者的具體情況選擇合適的治療方案。但本研究尚存在不足之處：首先，本研究為單中心回顧性研究，未來需要開展前瞻性、多中心、隨機對照試驗研究進一步來證實；其次，本組資料樣本量較小，未來需擴大研究樣本量；再次，本組資料術后隨訪時間不夠長，遠期生存時間的比較需要進行 5 年甚至 10 年以上更長時間的隨訪才更具有說服性。總而言之，對于可切除性原發性肝癌破裂出血的手術時機選擇尚無統一的定論，未來需要大量的循證醫學依據去求證并制定統一的規范或指南以指導臨床實際工作。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黎官印完成論文撰寫；黎官印和田云鴻完成病例信息收集；馬海、彭勇、黎官印、田云鴻等完成疾病診治；彭勇和馬海審校論文。
倫理聲明：本研究通過了南充市中心醫院倫理委員會審批。
