引用本文： 劉展, 張真榕, 孫宏亮, 劉德若. ≤3 cm 周圍型空洞型肺腺癌的 CT 征象及臨床病理特征分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(1): 45-51. doi: 10.7507/1007-4848.201907015 復制
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肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤[1]。而空洞型肺癌是一種特殊類型的肺癌，胸部 CT 上表現為病變內存在明確的含氣空腔，其發病率約為 2%～25%[2]，多見于鱗癌，且預后較差[3-5]。近年來，隨著腺癌發病率的不斷提高，空洞型肺腺癌的比例也逐漸增加。有研究稱，空洞型肺腺癌的發病率約為 6.2%，且預后不良[6]。此外由于≤3 cm 的空洞型肺癌相對少見，因此提高對≤3 cm 的空洞型肺癌的認識，對于改善肺癌患者的生存具有十分重要的意義。但是目前對于空洞型肺癌的臨床病理特征的認識主要基于鱗癌，對空洞型肺腺癌的臨床病理特征知之甚少。此外空洞型肺癌多表現為厚壁空洞，而近年來，薄壁空洞型肺癌受到了廣泛關注，相關報道逐漸增多，并以腺癌為主[7-9]。但是目前對于薄壁空洞型肺腺癌與厚壁空洞型肺腺癌之間在 CT 征象與臨床病理特征之間的差異尚不十分清楚。因此本文對經手術切除的胸部 CT 上≤3 cm 的周圍型空洞型肺腺癌的 CT 征象及臨床病理特征進行初步分析，并對薄壁空洞型肺腺癌與厚壁空洞型肺腺癌進行對比，以提高對此類肺癌的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析中日友好醫院 2015 年 1 月至 2017 年 12 月胸部 CT 上表現為≤3 cm 的肺結節并且經手術病理證實的原發性肺癌患者的臨床資料，其中周圍型空洞型肺腺癌患者 51 例。納入標準：（1）在我院至少行 1 次胸部 CT 掃描，并且 CT 檢查前未行穿刺活檢或放化療、靶向治療等其他抗腫瘤治療；（2）胸部 CT 上顯示病變為周圍型且最大徑≤3 cm；（3）胸部 CT 上顯示病變內有明確的空氣密度影；（4）于我院行手術治療，術后病理確診為肺腺癌；（5）于我院有完整的影像及臨床病理資料。癌胚抗原（CEA）的正常值上限為 5 ng/mL。
1.2 胸部 CT 掃描方法及圖像后處理
CT 檢查設備為 Philips Brilliance 256 層螺旋 CT、Siemens SOMA-TOM Sensation 64 層螺旋 CT、Toshiba Aquilion l6 層螺旋 CT。掃描參數：120 kV，200～240 mA，螺距 0.75～1.0，層厚 5 mm。必要時行 1～1.25 mm 薄層掃描，將掃描原始數據上傳至工作站進行多平面重建（MPR）。患者均取仰臥位，雙臂上舉，頭先進，掃描范圍從胸廓入口至膈肌水平雙側后肋膈角，屏氣掃描。
1.3 胸部 CT 征象評價內容及標準
由 1 名具有 10 年以上胸部疾病影像診斷經驗的影像科醫師對胸部 CT 圖像進行獨立評價，事先不告知患者的臨床病理資料。所有計量數據均在橫斷面上進行測量，測量 3 次，取平均值。評價內容包括：病變位置、整體形態（不規則、圓形/類圓形）、邊緣形態（分葉征、毛刺征）、鄰近結構改變（血管集束征、支氣管征、胸膜牽拉征）、空洞內壁是否光整、空洞內部結構（分隔、血管穿行）、有無肺氣腫，病變密度（實性、非實性）；病變最大徑、病變最大面積、空洞最大徑、空洞最大面積、空洞所占比例、空洞壁的最大厚度、空洞壁增厚的角度。
長度及角度測量均在 PACS 系統內采用手動光標法進行測量。空洞壁厚度為垂直空洞壁切線方向上的最大的厚度。空洞最大徑是測量空洞內壁之間的最大距離，同時存在多個空洞時測量最大的空洞。面積測量通過工作站中 Auto Contour 軟件分別勾畫出病變及空洞在肺窗最大層面 CT 圖像上的邊界，之后由計算機自動生成病變及空洞的最大面積。空洞所占比例為空洞最大面積/病變最大面積。
根據既往文獻資料[10-11]，將空洞壁厚度≥4 mm 定義為空洞壁增厚。分別記錄病變時鐘面 12 個方向上的空洞壁厚度，每個方向上空洞壁增厚記為 30°。薄壁空洞定義為：空洞壁厚度<4 mm 且范圍≥50%，否則為厚壁空洞（圖1）。如果患者行 PET-CT 檢查，則記錄病變的最大標準攝取值（SUVmax），其臨界值為 2.5。
圖1
胸部 CT
a：薄壁空洞；b：厚壁空洞
1.4 病理資料
對所有患者的術后病理報告進行回顧，記錄其病理類型、腫瘤組織大小、有無胸膜侵犯、有無脈管侵犯、淋巴結轉移情況；有無表皮生長因子受體（EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突變、ROS1 基因融合突變。根據國際抗癌聯盟第 8 版肺癌分期標準進行病理 TNM 分期[12]。根據國際肺癌研究協會/美國胸學會/歐洲呼吸學會的分類方法對浸潤性腺癌進行進一步分型，包括：附壁、腺泡、乳頭、微乳頭、實體為主型浸潤性腺癌[13]。
1.5 統計學分析
使用 IBM SPSS Statistics 22.0 對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示。計量資料的組間比較，符合正態分布的采用 t 檢驗（方差齊）或 t’檢驗（方差不齊），不符合正態分布的采用非參數檢驗；計數資料采用例數及百分比表示，組間比較采用 Pearson χ2 檢驗、連續校正 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 空洞型肺腺癌 CT 征象及臨床病理特征
本研究共納入經手術切除的胸部 CT 上≤3 cm 的周圍型空洞型肺腺癌患者 51 例（6.8%），其中男 29 例（56.9%）、女 22 例（43.1%），年齡 62（56，67）歲，其臨床病理資料見表1。51 例患者的 CEA 為 2.61（1.91，4.70）ng/mL，其中 12 例（23.5%）患者 CEA 陽性。18 例（35.3%）患者有不同程度的吸煙史，17 例患者行 PET-CT 檢查，SUVmax 為 3.7（2.1，7.0）。所有患者均接受手術治療，其中 42 例行肺葉切除術，9 例因一般情況較差或全身轉移行楔形切除術。
表1
厚壁空洞型腺癌與薄壁空洞型腺癌 CT 征象及臨床病理特征［例（%）/
/M（P25，P75）］
病變分布于不同肺葉，其中左肺上葉 18 例（35.3%），右肺上葉 8 例（15.7%），右肺中葉 1 例（1.9%），左肺下葉 10 例（19.6%），右肺下葉 14 例（27.5%）。病變最大徑 22.3（17.5，24.9）mm，病變最大面積（233.4±103.7）mm2，空洞最大徑 7.2（4.3，12.5）mm，空洞最大面積為 21.4（5.7，45.6）mm2，空洞所占比例為 0.10（0.03，0.29），空洞壁最大厚度為（9.8±4.6）mm。病變整體形態不規則 30 例（38.8%），空洞內壁不光整 25 例（49.0%），空洞內分隔 22 例（43.1%），空洞內血管穿行 11 例（21.6%），分葉征 41 例（80.4%），毛刺征 40 例（78.4%），胸膜牽拉征 32 例（62.7%），血管集束征 23 例（45.1%），支氣管征 15 例（29.4%），肺氣腫 8 例（15.7%），實性病變 25 例（49.0%）。
51 例患者均為浸潤性腺癌，其中附壁為主型 8 例（15.7%），腺泡為主型 28 例（54.9%），乳頭為主型 8 例（15.7%），實體為主型 5 例（9.8%），粘液腺癌 4 例（7.8%）。33 例行 EGFR 基因突變檢測，其中 EGFR 基因突變 17 例（51.5%）。20 例行 ALK 基因融合突變及 ROS1 基因融合突變檢測，其中 ALK 基因融合突變 2 例（10%），ROS1 均未檢測到融合突變。此外胸膜侵犯 14 例（27.5%），脈管浸潤 3 例（5.9%）。47 例患者接受淋巴結清掃或采樣，其中 N1 淋巴結轉移 5 例（10.6%），N2 淋巴結轉移 6 例（12.8%）。TNM 分期為Ⅰa 期 26 例（55.3%），Ⅰb 期 10 例（21.3%），Ⅱb 期 4 例（8.5%），Ⅲa 期 6 例（12.8%），Ⅳ期 1 例（2.1%）。
2.2 厚壁空洞型肺腺癌與薄壁空洞型肺腺癌的 CT 征象及臨床病理特征對比
在本研究納入的 51 例患者中，薄壁空洞型肺腺癌患者 24 例（47.1%），厚壁空洞型肺腺癌患者 27 例（52.9%）。其中薄壁空洞組有更高頻率的吸煙史［12 例（50.0%）vs. 6 例（22.2%），P=0.038］，而厚壁空洞組則有更大的 SUVmax 值［6.5（3.7，9.7）vs. 2.2（1.4，3.8），P=0.019］；見表1。
在胸部 CT 上，厚壁空洞型肺腺癌患者空洞壁最大厚度要顯著大于薄壁空洞組［（11.8±4.6）mm vs.（7.6±3.7）mm，P=0.001］，并且多為實性病變［17 例（63%）vs. 8 例（33%），P=0.035］。而薄壁空洞型肺腺癌患者的空洞最大徑［12.3（9.2，16.6）mm vs. 4.4（2.8，7.1）mm，P=0.000］及空洞所占比例［0.30（0.19，0.37）vs. 0.03（0.01，0.09），P=0.000］均大于厚壁空洞組，并且空洞內壁不光滑［19 例（79.2%）vs. 6 例（22.2%），P=0.000］、空洞內存在分隔［16 例（66.7%）vs. 6 例（22.2%），P=0.001］、空洞內血管穿行［10 例（41.7%）vs. 1 例（3.7%），P=0.001］的比例更高。但是兩組分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、血管集束征、支氣管征等肺癌常見惡性征象差異無統計學意義（表1）。
在病理上，厚壁空洞較薄壁空洞有更大的腫瘤組織大小［2.1（1.7，2.8）cm vs. 1.6（1.2，2.0）cm，P=0.006］。在腺癌病理亞型中，厚壁空洞型肺腺癌更傾向于實體為主型浸潤性腺癌（P=0.421），而薄壁空洞型肺腺癌更傾向于附壁為主型浸潤性腺癌（P=0.571），但差異無統計學意義。此外厚壁空洞組與薄壁空洞組在病理分期、淋巴結轉移、EGFR 基因突變、胸膜侵犯、脈管浸潤等病理特征中均沒有明顯差異（表1）。
3 討論
空洞型肺癌的形成機制仍不十分清楚，目前普遍認為是由于腫瘤組織的缺血、感染及壞死導致[2]。而對于缺血的原因，有學者[14]認為是腫瘤組織生長過快導致腫瘤組織血供不足。并且有研究[15-16]表明，使用貝伐單抗等抗血管生成藥物治療的肺癌患者，其肺部病變通常會出現空洞，這也間接反映了空洞的形成是由于腫瘤組織供血不足導致的。此外，Zhang 等[17]使用數字掃描儀對 105 個非小細胞肺癌患者的腫瘤組織中的血管數目和面積進行檢測，發現隨著腫瘤大小的增加，血管數目會減少，而腫瘤內血管面積保持穩定。因此腫瘤內不規則的血流分布會導致局部組織的缺血缺氧，缺血組織壞死后經引流支氣管排出后形成空洞。而也有學者[18]認為，缺血是由于腫瘤滋養血管受侵阻斷所致。有研究[6]稱，空洞型肺腺癌較非空洞型肺腺癌有更多的血管侵犯。因此當滋養血管受侵被阻斷時，可以導致供血部位的腫瘤組織缺血壞死，最終形成空洞。
而近年來，有關薄壁空洞型肺癌的報道逐漸增多，目前止回閥機制得到了多數學者的認可，腫瘤細胞沿肺泡壁向細支氣管生長或脫落堵塞細支氣管，由于細支氣管缺乏軟骨，腫瘤細胞間接起到了活瓣作用，隨著腫瘤細胞對肺泡壁的破壞以及肺泡腔內氣體的逐漸增加，肺泡壁破裂，相互融合，形成薄壁空腔。但是，薄壁空洞的定義仍然沒有統一的標準，目前多數學者將 4 mm 作為薄壁與厚壁的分界，然而 4 mm 是通過肺部空洞與囊腔的數據得出[19]，用來判斷肺部空腔型病變的良惡性[20]，而非厚壁空洞型肺癌和薄壁空洞型肺癌的區分標準。Watanabe 等[21]利用受試者工作特征（ROC）曲線，確定基于疾病特異性生存的空洞壁厚的臨界值為 4 mm，并且基于這一臨界值將空洞型肺腺癌分為薄壁組及厚壁組。因此本文定義薄壁空洞為空洞壁厚<4 mm 且范圍≥50%。
有研究[21]稱，空洞型肺腺癌患者中約 65.9% 有不同程度的吸煙史。而本研究中，這一比例僅為 35.3%（18/51）。考慮與亞洲女性吸煙較少有關，22 例女性患者中只有 1 例有吸煙史，但是其更容易受到被動吸煙的影響。此外，薄壁空洞組較厚壁空洞組有更多的吸煙史患者（P=0.038），這在其他研究[8]中也得到了證實，考慮與其發生機制相關，吸煙可以導致肺氣腫樣的結構改變，使得周圍肺組織彈性降低，從而促使薄壁空洞的形成。
據報道，約 70% 的空洞型肺腺癌位于下葉[10, 22]。但是，在本研究中空洞型肺癌僅有 47.1% 位于下葉，并且厚壁空洞與薄壁空洞之間的差異無統計學意義（P=0.338）。可能與納入的病變較小以及樣本量較少相關。此外在胸部 CT 上，厚壁空洞組與薄壁空洞組在分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、血管集束征、支氣管征等周圍型肺癌常見惡性征象中均無顯著性差異。但是薄壁空洞組多表現為空洞內壁不光滑（P<0.001）、空洞內分隔（P=0.001）、空洞內血管穿行（P=0.001）等征象。這與薄壁空洞型肺癌的發生機制密切相關。隨著腫瘤細胞對肺泡壁的破壞，多個肺泡破裂，相互融合，而空洞內部的分隔即為尚未完全破壞的肺泡間隔組織，這在病理中已經得到了證實[7]。空洞內血管穿行征象報道相對較少，有研究[23]推測，可能的形成原因是腫瘤組織內彈性纖維收縮，導致空洞壁裂縫形成，使得小血管可以通過局部缺損進入空洞內部，但是對于這一推測目前缺乏影像與病理的對照。
本研究中有 17 例患者行 PET-CT 檢查，其中厚壁空洞組 SUVmax 顯著大于薄壁組（P=0.019），并且以 2.5 作為臨界值，厚壁空洞與薄壁空洞之間的差異有統計學意義（P=0.042）。這提示厚壁空洞組預后較差，符合之前的報道[21]。但也可能是由于薄壁空洞型肺腺癌特殊的形態、病理特征導致 PET-CT 對其診斷不敏感。首先，薄壁組較厚壁組空洞直徑更大（P<0.001），空洞所占比例更大（P<0.001），因此空洞與病變之間的部分容積效應可以導致病變攝取的減少。其次，厚壁組 CT 上多為實性病變，而薄壁組多為非實性病變（P=0.035），并且厚壁組更傾向于實體為主型腺癌（P=0.421），而薄壁組更傾向于附壁為主型腺癌（P=0.571）。有研究[24-25]稱 CT 上表現為磨玻璃結節成分時，病理類型多為原位腺癌、微浸潤性腺癌或附壁為主型浸潤性腺癌，這些腫瘤成分生長緩慢，代謝活性較低或腫瘤細胞密度較低，因此 PET-CT 中攝取相對較低。此外，有研究[8]稱當實性成分>8 mm 時，PET-CT 才會顯示出攝取。因此 PET-CT 對于薄壁空洞型肺腺癌，尤其是實性成分較少、空洞體積較大的病變而言，并非是一種很好的檢測方法，但其在評估全身轉移情況中的優勢對于 CT 上難以準確鑒別的薄壁空洞有十分重要的意義。
在病理方面，厚壁空洞較薄壁空洞有更大的腫瘤組織大小（P=0.010），這與之前文章報道相似[21]，提示厚壁空洞預后不良。此外，厚壁空洞與薄壁空洞在淋巴結轉移（P=0.138）、胸膜侵犯（P=0.104）、脈管浸潤（P=0.916）、腫瘤分期（P=0.096）上的差異均無統計學意義，而 Watanabe 等[21]的研究表明，厚壁組較薄壁組有更多的胸膜侵犯、脈管浸潤、淋巴結轉移及腫瘤分期。考慮與本研究樣本量較少相關，并且本研究納入患者均為胸部 CT 顯示≤3 cm 的肺結節，其胸膜侵犯、脈管浸潤、淋巴結轉移發生較少。因此需要大樣本研究來明確早期空洞型肺腺癌的胸膜侵犯、脈管浸潤、淋巴結轉移情況。
在本研究中，33 例患者行 EGFR 基因檢測，其中 EGFR 基因突變 17 例（51.5%）。有研究[4]稱，81% 的Ⅰ期空洞型非小細胞肺癌患者存在 EGFR 的過表達。但是在 Watanabe 等[21]的研究中，空洞型肺腺癌患者 EGFR 突變率為 33.6%，顯著低于非空洞型肺癌患者（47.3%）。考慮與種族差異相關，因為 EGFR 基因突變是亞洲人群最常見的突變類型。此外，EGFR 突變在厚壁空洞組及薄壁空洞組之間沒有明顯差異（P=0.112），這與之前的研究[21]基本一致。但是本研究中部分患者未行 EGFR 基因檢測，因此厚壁空洞與薄壁空洞在 EGFR 基因突變方面是否存在差異需要進一步研究證實。
有研究[21]稱，空洞型肺腺癌最常見的病理亞型為乳頭為主型浸潤性腺癌（43.2%），并且厚壁空洞多見于實體為主型浸潤性腺癌，而薄壁空洞多見于附壁為主型及乳頭為主型浸潤性腺癌。然而在本研究中空洞型肺腺癌最常見的病理亞型為腺泡為主型（54.9%），這與 Tomizawa 等[27]的研究相似（68%）。考慮與各研究之間納入標準不同相關，本研究與 Tomizawa 等[26]的研究納入了更多的早期患者，因此空洞型肺腺癌與病理亞型之間的關系需要進一步研究予以證實。此外，本研究也發現，厚壁空洞組更傾向于實體為主型，薄壁空洞組更傾向于附壁為主型，這與其發生機制、臨床及影像學資料基本一致，但差異尚無統計學意義，因此需要進一步大樣本研究。
由于本研究為回顧性研究，納入樣本較少，選擇偏倚難以避免。并且本研究尚無影像與病理的對照，尤其是空洞壁的鏡下表現，這對空洞形成機制的研究至關重要。其次，目前空洞型肺癌的定義，特別是薄壁空洞型肺癌仍然存在爭議，需要進一步研究予以明確。
總之，胸部 CT 顯示≤3 cm 的周圍型空洞型肺腺癌在臨床、影像、病理中具有特征性的表現，并且厚壁空洞型肺腺癌與薄壁空洞型肺腺癌之間具有明顯的差異。但是其定義、發生機制以及與病理亞型之間的關系等問題仍然存在爭議，需要進一步研究予以證實。
利益沖突：無
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肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤[1]。而空洞型肺癌是一種特殊類型的肺癌，胸部 CT 上表現為病變內存在明確的含氣空腔，其發病率約為 2%～25%[2]，多見于鱗癌，且預后較差[3-5]。近年來，隨著腺癌發病率的不斷提高，空洞型肺腺癌的比例也逐漸增加。有研究稱，空洞型肺腺癌的發病率約為 6.2%，且預后不良[6]。此外由于≤3 cm 的空洞型肺癌相對少見，因此提高對≤3 cm 的空洞型肺癌的認識，對于改善肺癌患者的生存具有十分重要的意義。但是目前對于空洞型肺癌的臨床病理特征的認識主要基于鱗癌，對空洞型肺腺癌的臨床病理特征知之甚少。此外空洞型肺癌多表現為厚壁空洞，而近年來，薄壁空洞型肺癌受到了廣泛關注，相關報道逐漸增多，并以腺癌為主[7-9]。但是目前對于薄壁空洞型肺腺癌與厚壁空洞型肺腺癌之間在 CT 征象與臨床病理特征之間的差異尚不十分清楚。因此本文對經手術切除的胸部 CT 上≤3 cm 的周圍型空洞型肺腺癌的 CT 征象及臨床病理特征進行初步分析，并對薄壁空洞型肺腺癌與厚壁空洞型肺腺癌進行對比，以提高對此類肺癌的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析中日友好醫院 2015 年 1 月至 2017 年 12 月胸部 CT 上表現為≤3 cm 的肺結節并且經手術病理證實的原發性肺癌患者的臨床資料，其中周圍型空洞型肺腺癌患者 51 例。納入標準：（1）在我院至少行 1 次胸部 CT 掃描，并且 CT 檢查前未行穿刺活檢或放化療、靶向治療等其他抗腫瘤治療；（2）胸部 CT 上顯示病變為周圍型且最大徑≤3 cm；（3）胸部 CT 上顯示病變內有明確的空氣密度影；（4）于我院行手術治療，術后病理確診為肺腺癌；（5）于我院有完整的影像及臨床病理資料。癌胚抗原（CEA）的正常值上限為 5 ng/mL。
1.2 胸部 CT 掃描方法及圖像后處理
CT 檢查設備為 Philips Brilliance 256 層螺旋 CT、Siemens SOMA-TOM Sensation 64 層螺旋 CT、Toshiba Aquilion l6 層螺旋 CT。掃描參數：120 kV，200～240 mA，螺距 0.75～1.0，層厚 5 mm。必要時行 1～1.25 mm 薄層掃描，將掃描原始數據上傳至工作站進行多平面重建（MPR）。患者均取仰臥位，雙臂上舉，頭先進，掃描范圍從胸廓入口至膈肌水平雙側后肋膈角，屏氣掃描。
1.3 胸部 CT 征象評價內容及標準
由 1 名具有 10 年以上胸部疾病影像診斷經驗的影像科醫師對胸部 CT 圖像進行獨立評價，事先不告知患者的臨床病理資料。所有計量數據均在橫斷面上進行測量，測量 3 次，取平均值。評價內容包括：病變位置、整體形態（不規則、圓形/類圓形）、邊緣形態（分葉征、毛刺征）、鄰近結構改變（血管集束征、支氣管征、胸膜牽拉征）、空洞內壁是否光整、空洞內部結構（分隔、血管穿行）、有無肺氣腫，病變密度（實性、非實性）；病變最大徑、病變最大面積、空洞最大徑、空洞最大面積、空洞所占比例、空洞壁的最大厚度、空洞壁增厚的角度。
長度及角度測量均在 PACS 系統內采用手動光標法進行測量。空洞壁厚度為垂直空洞壁切線方向上的最大的厚度。空洞最大徑是測量空洞內壁之間的最大距離，同時存在多個空洞時測量最大的空洞。面積測量通過工作站中 Auto Contour 軟件分別勾畫出病變及空洞在肺窗最大層面 CT 圖像上的邊界，之后由計算機自動生成病變及空洞的最大面積。空洞所占比例為空洞最大面積/病變最大面積。
根據既往文獻資料[10-11]，將空洞壁厚度≥4 mm 定義為空洞壁增厚。分別記錄病變時鐘面 12 個方向上的空洞壁厚度，每個方向上空洞壁增厚記為 30°。薄壁空洞定義為：空洞壁厚度<4 mm 且范圍≥50%，否則為厚壁空洞（圖1）。如果患者行 PET-CT 檢查，則記錄病變的最大標準攝取值（SUVmax），其臨界值為 2.5。
圖1
胸部 CT
a：薄壁空洞；b：厚壁空洞
1.4 病理資料
對所有患者的術后病理報告進行回顧，記錄其病理類型、腫瘤組織大小、有無胸膜侵犯、有無脈管侵犯、淋巴結轉移情況；有無表皮生長因子受體（EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突變、ROS1 基因融合突變。根據國際抗癌聯盟第 8 版肺癌分期標準進行病理 TNM 分期[12]。根據國際肺癌研究協會/美國胸學會/歐洲呼吸學會的分類方法對浸潤性腺癌進行進一步分型，包括：附壁、腺泡、乳頭、微乳頭、實體為主型浸潤性腺癌[13]。
1.5 統計學分析
使用 IBM SPSS Statistics 22.0 對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示。計量資料的組間比較，符合正態分布的采用 t 檢驗（方差齊）或 t’檢驗（方差不齊），不符合正態分布的采用非參數檢驗；計數資料采用例數及百分比表示，組間比較采用 Pearson χ2 檢驗、連續校正 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 空洞型肺腺癌 CT 征象及臨床病理特征
本研究共納入經手術切除的胸部 CT 上≤3 cm 的周圍型空洞型肺腺癌患者 51 例（6.8%），其中男 29 例（56.9%）、女 22 例（43.1%），年齡 62（56，67）歲，其臨床病理資料見表1。51 例患者的 CEA 為 2.61（1.91，4.70）ng/mL，其中 12 例（23.5%）患者 CEA 陽性。18 例（35.3%）患者有不同程度的吸煙史，17 例患者行 PET-CT 檢查，SUVmax 為 3.7（2.1，7.0）。所有患者均接受手術治療，其中 42 例行肺葉切除術，9 例因一般情況較差或全身轉移行楔形切除術。
表1
厚壁空洞型腺癌與薄壁空洞型腺癌 CT 征象及臨床病理特征［例（%）//M（P25，P75）］
病變分布于不同肺葉，其中左肺上葉 18 例（35.3%），右肺上葉 8 例（15.7%），右肺中葉 1 例（1.9%），左肺下葉 10 例（19.6%），右肺下葉 14 例（27.5%）。病變最大徑 22.3（17.5，24.9）mm，病變最大面積（233.4±103.7）mm2，空洞最大徑 7.2（4.3，12.5）mm，空洞最大面積為 21.4（5.7，45.6）mm2，空洞所占比例為 0.10（0.03，0.29），空洞壁最大厚度為（9.8±4.6）mm。病變整體形態不規則 30 例（38.8%），空洞內壁不光整 25 例（49.0%），空洞內分隔 22 例（43.1%），空洞內血管穿行 11 例（21.6%），分葉征 41 例（80.4%），毛刺征 40 例（78.4%），胸膜牽拉征 32 例（62.7%），血管集束征 23 例（45.1%），支氣管征 15 例（29.4%），肺氣腫 8 例（15.7%），實性病變 25 例（49.0%）。
51 例患者均為浸潤性腺癌，其中附壁為主型 8 例（15.7%），腺泡為主型 28 例（54.9%），乳頭為主型 8 例（15.7%），實體為主型 5 例（9.8%），粘液腺癌 4 例（7.8%）。33 例行 EGFR 基因突變檢測，其中 EGFR 基因突變 17 例（51.5%）。20 例行 ALK 基因融合突變及 ROS1 基因融合突變檢測，其中 ALK 基因融合突變 2 例（10%），ROS1 均未檢測到融合突變。此外胸膜侵犯 14 例（27.5%），脈管浸潤 3 例（5.9%）。47 例患者接受淋巴結清掃或采樣，其中 N1 淋巴結轉移 5 例（10.6%），N2 淋巴結轉移 6 例（12.8%）。TNM 分期為Ⅰa 期 26 例（55.3%），Ⅰb 期 10 例（21.3%），Ⅱb 期 4 例（8.5%），Ⅲa 期 6 例（12.8%），Ⅳ期 1 例（2.1%）。
2.2 厚壁空洞型肺腺癌與薄壁空洞型肺腺癌的 CT 征象及臨床病理特征對比
在本研究納入的 51 例患者中，薄壁空洞型肺腺癌患者 24 例（47.1%），厚壁空洞型肺腺癌患者 27 例（52.9%）。其中薄壁空洞組有更高頻率的吸煙史［12 例（50.0%）vs. 6 例（22.2%），P=0.038］，而厚壁空洞組則有更大的 SUVmax 值［6.5（3.7，9.7）vs. 2.2（1.4，3.8），P=0.019］；見表1。
在胸部 CT 上，厚壁空洞型肺腺癌患者空洞壁最大厚度要顯著大于薄壁空洞組［（11.8±4.6）mm vs.（7.6±3.7）mm，P=0.001］，并且多為實性病變［17 例（63%）vs. 8 例（33%），P=0.035］。而薄壁空洞型肺腺癌患者的空洞最大徑［12.3（9.2，16.6）mm vs. 4.4（2.8，7.1）mm，P=0.000］及空洞所占比例［0.30（0.19，0.37）vs. 0.03（0.01，0.09），P=0.000］均大于厚壁空洞組，并且空洞內壁不光滑［19 例（79.2%）vs. 6 例（22.2%），P=0.000］、空洞內存在分隔［16 例（66.7%）vs. 6 例（22.2%），P=0.001］、空洞內血管穿行［10 例（41.7%）vs. 1 例（3.7%），P=0.001］的比例更高。但是兩組分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、血管集束征、支氣管征等肺癌常見惡性征象差異無統計學意義（表1）。
在病理上，厚壁空洞較薄壁空洞有更大的腫瘤組織大小［2.1（1.7，2.8）cm vs. 1.6（1.2，2.0）cm，P=0.006］。在腺癌病理亞型中，厚壁空洞型肺腺癌更傾向于實體為主型浸潤性腺癌（P=0.421），而薄壁空洞型肺腺癌更傾向于附壁為主型浸潤性腺癌（P=0.571），但差異無統計學意義。此外厚壁空洞組與薄壁空洞組在病理分期、淋巴結轉移、EGFR 基因突變、胸膜侵犯、脈管浸潤等病理特征中均沒有明顯差異（表1）。
3 討論
空洞型肺癌的形成機制仍不十分清楚，目前普遍認為是由于腫瘤組織的缺血、感染及壞死導致[2]。而對于缺血的原因，有學者[14]認為是腫瘤組織生長過快導致腫瘤組織血供不足。并且有研究[15-16]表明，使用貝伐單抗等抗血管生成藥物治療的肺癌患者，其肺部病變通常會出現空洞，這也間接反映了空洞的形成是由于腫瘤組織供血不足導致的。此外，Zhang 等[17]使用數字掃描儀對 105 個非小細胞肺癌患者的腫瘤組織中的血管數目和面積進行檢測，發現隨著腫瘤大小的增加，血管數目會減少，而腫瘤內血管面積保持穩定。因此腫瘤內不規則的血流分布會導致局部組織的缺血缺氧，缺血組織壞死后經引流支氣管排出后形成空洞。而也有學者[18]認為，缺血是由于腫瘤滋養血管受侵阻斷所致。有研究[6]稱，空洞型肺腺癌較非空洞型肺腺癌有更多的血管侵犯。因此當滋養血管受侵被阻斷時，可以導致供血部位的腫瘤組織缺血壞死，最終形成空洞。
而近年來，有關薄壁空洞型肺癌的報道逐漸增多，目前止回閥機制得到了多數學者的認可，腫瘤細胞沿肺泡壁向細支氣管生長或脫落堵塞細支氣管，由于細支氣管缺乏軟骨，腫瘤細胞間接起到了活瓣作用，隨著腫瘤細胞對肺泡壁的破壞以及肺泡腔內氣體的逐漸增加，肺泡壁破裂，相互融合，形成薄壁空腔。但是，薄壁空洞的定義仍然沒有統一的標準，目前多數學者將 4 mm 作為薄壁與厚壁的分界，然而 4 mm 是通過肺部空洞與囊腔的數據得出[19]，用來判斷肺部空腔型病變的良惡性[20]，而非厚壁空洞型肺癌和薄壁空洞型肺癌的區分標準。Watanabe 等[21]利用受試者工作特征（ROC）曲線，確定基于疾病特異性生存的空洞壁厚的臨界值為 4 mm，并且基于這一臨界值將空洞型肺腺癌分為薄壁組及厚壁組。因此本文定義薄壁空洞為空洞壁厚<4 mm 且范圍≥50%。
有研究[21]稱，空洞型肺腺癌患者中約 65.9% 有不同程度的吸煙史。而本研究中，這一比例僅為 35.3%（18/51）。考慮與亞洲女性吸煙較少有關，22 例女性患者中只有 1 例有吸煙史，但是其更容易受到被動吸煙的影響。此外，薄壁空洞組較厚壁空洞組有更多的吸煙史患者（P=0.038），這在其他研究[8]中也得到了證實，考慮與其發生機制相關，吸煙可以導致肺氣腫樣的結構改變，使得周圍肺組織彈性降低，從而促使薄壁空洞的形成。
據報道，約 70% 的空洞型肺腺癌位于下葉[10, 22]。但是，在本研究中空洞型肺癌僅有 47.1% 位于下葉，并且厚壁空洞與薄壁空洞之間的差異無統計學意義（P=0.338）。可能與納入的病變較小以及樣本量較少相關。此外在胸部 CT 上，厚壁空洞組與薄壁空洞組在分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、血管集束征、支氣管征等周圍型肺癌常見惡性征象中均無顯著性差異。但是薄壁空洞組多表現為空洞內壁不光滑（P<0.001）、空洞內分隔（P=0.001）、空洞內血管穿行（P=0.001）等征象。這與薄壁空洞型肺癌的發生機制密切相關。隨著腫瘤細胞對肺泡壁的破壞，多個肺泡破裂，相互融合，而空洞內部的分隔即為尚未完全破壞的肺泡間隔組織，這在病理中已經得到了證實[7]。空洞內血管穿行征象報道相對較少，有研究[23]推測，可能的形成原因是腫瘤組織內彈性纖維收縮，導致空洞壁裂縫形成，使得小血管可以通過局部缺損進入空洞內部，但是對于這一推測目前缺乏影像與病理的對照。
本研究中有 17 例患者行 PET-CT 檢查，其中厚壁空洞組 SUVmax 顯著大于薄壁組（P=0.019），并且以 2.5 作為臨界值，厚壁空洞與薄壁空洞之間的差異有統計學意義（P=0.042）。這提示厚壁空洞組預后較差，符合之前的報道[21]。但也可能是由于薄壁空洞型肺腺癌特殊的形態、病理特征導致 PET-CT 對其診斷不敏感。首先，薄壁組較厚壁組空洞直徑更大（P<0.001），空洞所占比例更大（P<0.001），因此空洞與病變之間的部分容積效應可以導致病變攝取的減少。其次，厚壁組 CT 上多為實性病變，而薄壁組多為非實性病變（P=0.035），并且厚壁組更傾向于實體為主型腺癌（P=0.421），而薄壁組更傾向于附壁為主型腺癌（P=0.571）。有研究[24-25]稱 CT 上表現為磨玻璃結節成分時，病理類型多為原位腺癌、微浸潤性腺癌或附壁為主型浸潤性腺癌，這些腫瘤成分生長緩慢，代謝活性較低或腫瘤細胞密度較低，因此 PET-CT 中攝取相對較低。此外，有研究[8]稱當實性成分>8 mm 時，PET-CT 才會顯示出攝取。因此 PET-CT 對于薄壁空洞型肺腺癌，尤其是實性成分較少、空洞體積較大的病變而言，并非是一種很好的檢測方法，但其在評估全身轉移情況中的優勢對于 CT 上難以準確鑒別的薄壁空洞有十分重要的意義。
在病理方面，厚壁空洞較薄壁空洞有更大的腫瘤組織大小（P=0.010），這與之前文章報道相似[21]，提示厚壁空洞預后不良。此外，厚壁空洞與薄壁空洞在淋巴結轉移（P=0.138）、胸膜侵犯（P=0.104）、脈管浸潤（P=0.916）、腫瘤分期（P=0.096）上的差異均無統計學意義，而 Watanabe 等[21]的研究表明，厚壁組較薄壁組有更多的胸膜侵犯、脈管浸潤、淋巴結轉移及腫瘤分期。考慮與本研究樣本量較少相關，并且本研究納入患者均為胸部 CT 顯示≤3 cm 的肺結節，其胸膜侵犯、脈管浸潤、淋巴結轉移發生較少。因此需要大樣本研究來明確早期空洞型肺腺癌的胸膜侵犯、脈管浸潤、淋巴結轉移情況。
在本研究中，33 例患者行 EGFR 基因檢測，其中 EGFR 基因突變 17 例（51.5%）。有研究[4]稱，81% 的Ⅰ期空洞型非小細胞肺癌患者存在 EGFR 的過表達。但是在 Watanabe 等[21]的研究中，空洞型肺腺癌患者 EGFR 突變率為 33.6%，顯著低于非空洞型肺癌患者（47.3%）。考慮與種族差異相關，因為 EGFR 基因突變是亞洲人群最常見的突變類型。此外，EGFR 突變在厚壁空洞組及薄壁空洞組之間沒有明顯差異（P=0.112），這與之前的研究[21]基本一致。但是本研究中部分患者未行 EGFR 基因檢測，因此厚壁空洞與薄壁空洞在 EGFR 基因突變方面是否存在差異需要進一步研究證實。
有研究[21]稱，空洞型肺腺癌最常見的病理亞型為乳頭為主型浸潤性腺癌（43.2%），并且厚壁空洞多見于實體為主型浸潤性腺癌，而薄壁空洞多見于附壁為主型及乳頭為主型浸潤性腺癌。然而在本研究中空洞型肺腺癌最常見的病理亞型為腺泡為主型（54.9%），這與 Tomizawa 等[27]的研究相似（68%）。考慮與各研究之間納入標準不同相關，本研究與 Tomizawa 等[26]的研究納入了更多的早期患者，因此空洞型肺腺癌與病理亞型之間的關系需要進一步研究予以證實。此外，本研究也發現，厚壁空洞組更傾向于實體為主型，薄壁空洞組更傾向于附壁為主型，這與其發生機制、臨床及影像學資料基本一致，但差異尚無統計學意義，因此需要進一步大樣本研究。
由于本研究為回顧性研究，納入樣本較少，選擇偏倚難以避免。并且本研究尚無影像與病理的對照，尤其是空洞壁的鏡下表現，這對空洞形成機制的研究至關重要。其次，目前空洞型肺癌的定義，特別是薄壁空洞型肺癌仍然存在爭議，需要進一步研究予以明確。
總之，胸部 CT 顯示≤3 cm 的周圍型空洞型肺腺癌在臨床、影像、病理中具有特征性的表現，并且厚壁空洞型肺腺癌與薄壁空洞型肺腺癌之間具有明顯的差異。但是其定義、發生機制以及與病理亞型之間的關系等問題仍然存在爭議，需要進一步研究予以證實。
利益沖突：無
