引用本文： 奚士航, 王小明. 胰腺癌新輔助化療的應用現狀及進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(2): 226-231. doi: 10.7507/1007-9424.201906052 復制
胰腺癌作為一種惡性程度極高的消化道腫瘤，早期不易診斷，多數患者發現時已屬晚期，失去手術機會。2018 年全球癌癥數據統計顯示，胰腺癌死亡人數占所有癌癥死亡人數的 4.5%，居所有惡性腫瘤的第 7 位[1]。盡管過去幾十年間，許多其他惡性腫瘤的生存率有所提高，但胰腺癌的總生存率幾乎沒有改善[2]，5 年總生存率甚至低于 7%[3]，在最常見的惡性腫瘤中生存率最差。根治性切除（R0）仍是胰腺癌最有效的治療手段[4]，術前根據影像學評估可將其分為可切除胰腺癌（resectable pancratic cancer，RPC）、交界可切除胰腺癌（boardline resectable pancreatic cancer，BRPC）、局部進展期胰腺癌（local advanced pancreatic cancer，LAPC）和合并遠處轉移的胰腺癌[5]；其中初診為可切除患者僅占 15%～20%[6]，且由于胰腺癌惡劣的生物學行為，胰腺癌早期即可發生血管及淋巴組織轉移，術后復發率高，即使手術干預可能也無法提高生存率。研究數據[7]顯示，胰腺癌根治術后患者的 5 年生存率僅為 15%～25%。現在，越來越多的臨床證據[8-12]表明，胰腺癌新輔助化療通過縮小腫瘤病灶、提高 R0 切除率、減少血管侵犯及微轉移灶、降低術后并發癥發生率等而改善患者的預后，已成為臨床研究的熱點課題。筆者現就胰腺癌新輔助化療的應用現狀及最新進展予以綜述，以為臨床工作提供一定的參考價值。
1 胰腺癌新輔助化療的國內外研究現狀
胰腺癌的新輔助化療早在 1992 年就由 Evans 教授等[13]提出，相比于輔助化療，患者術前具備更好的體力條件，并可能剔除潛在的疾病進展迅速的患者[14]。而受限于胰腺癌的惡性程度高、疾病進展迅速、對新輔助化療認識不足等因素，早期沒有大規模的臨床數據支持新輔助化療的優勢。隨著對疾病研究的不斷深入，人們發現，胰腺癌早期即存在血管及淋巴微轉移[15]，一味地追求根治手術甚至擴大根治手術，并沒有改善患者的預后[16]，因此新輔助化療越來越受到大家的關注。
國內目前尚缺乏大樣本患者的研究，多是單中心的經驗報道。梁廷波教授等[8]對納入的 41 例進展期胰腺癌患者使用 mFOLFIRINOX 方案化療，并進行前瞻性研究，結果發現，14 例患者得到緩解并接受手術治療，其總生存期（OS）為 27.7 個月，無進展生存期（PFS）為 19.3 個月，較直接手術患者（OS：8.9 個月；PFS：7.6 個月）明顯改善。相比而言，國外各醫學機構已逐漸開展多中心、大樣本的各項回顧性及前瞻性研究。日本胰腺外科協會（JSPS）[9]統計了 2011–2013 期間共 884 例胰腺癌患者的臨床資料，其中 211 例接受了新輔助化療，結果較前期手術患者，其總生存期顯著延長（25.7 個月比 19.0 個月），并提高了 R0 切除率；美國霍普斯金大學醫學院[17]2017 年的 1 項研究結果與之相似；此外，2018 年由韓國 Jang 教授等[18]完成的第 1 項關于 BRPC 的前瞻性隨機對照試驗結果亦證明了，新輔助治療相較前期手術能夠提供更好的腫瘤生物學獲益。近年來的 meta 分析[19-21]結果均顯示，新輔助化療可使胰腺癌患者受益，結果令人振奮。多項前瞻性臨床研究也在緊鑼密鼓地開展[22-23]，但目前仍缺乏高級別的循證依據以指導臨床，新輔助的療效依然存在爭議，因此亟需進行更嚴格的高質量的隨機對照試驗，全面評估新輔助化療的適應證及療效。
2 RPC 及 BRPC 的診治進展
從美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）歷年發布的指南不難發現，胰腺癌的治療理念在不斷轉換，尤其是針對 BRPC 的治療：2012 年及以前，建議首選手術治療；2013 年開始轉變為首選新輔助治療；而自 2016 年開始，則只建議行新輔助治療。治療理念的不斷轉換，隨之而來的是大量針對胰腺癌新輔助化療的臨床研究。
2.1 RPC
對于 RPC 的治療目前尚存在較大爭議，即面對 RPC 這類無血管侵犯、完全可行根治性手術切除的腫瘤，如何證明新輔助化療的優越性。盡管我們已經有了充分的理論基礎，包括：① 抑制和消除術前影像學不可見的潛在的微轉移灶；② 縮小腫瘤體積，提高手術 R0 切除率；③ 篩選出化療敏感患者及生物學行為惡劣患者，提供個體化治療；④ 降低手術患者術后如胰瘺等并發癥發生率。但總體而言，RPC 的新輔助化療尚無大宗研究報道，部分前瞻性研究也未能順利進行，這可能和患者選擇手術治療直接相關。美國賓夕法尼亞州 Geisinger 醫療中心使用國家癌癥數據庫（NCDB），回顧性分析了 2004–2012 年期間共 12 983 例接受輔助或新輔助化療的 RPC 患者的臨床資料，結果觀察到新輔助化療患者的病理預后改善，且新輔助化療提高了患者的手術切緣陰性率及淋巴結陰性率，但未提及遠期生存率[24]；相反，Golcher 等[25]和 Casadei 等[26]學者認為其改善預后不明顯，沒有提高手術 R0 切除率和淋巴結陰性率。2017 年 NCCN 指南僅建議具有高危因素（如 CA19-9 顯著升高、原發腫瘤巨大、大的局部淋巴結、嚴重消瘦、劇烈疼痛者等）的 RPC 患者接受新輔助治療[27]。因此，對于新輔助化療是否有益于 RPC 的后續治療，我們仍感困惑。
2.2 BRPC
近年來，隨著對胰腺癌診療技術的不斷提升以及治療理念的轉變，提出了 BRPC 的概念。目前 BRPC 尚無明確的解剖學定義，其定義主要見于 NCCN、安德森癌癥中心（MDACC）、美國肝胰膽協會（AHPBA）/美國腫瘤外科學會（SSO）/消化道外科學會（SSAT）和 Alliance for clinical trials in Oncology 4 個標準，但存差異[28]。NCCN 指南對 BRPC 的定義為：① 腫瘤無遠處轉移；② 腸系膜上靜脈-門靜脈系統腫瘤侵犯，有節段性狹窄、扭曲或閉塞，但切除后可安全重建；③ 胃十二指腸動脈侵犯達肝動脈水平，但未累及腹腔干；④ 腫瘤侵犯腸系膜上動脈、未超過周徑的 180°[27]。該指南已將新輔助治療作為 BRPC 患者的優先級選擇[27]。多項臨床研究證實了新輔助化療可改善 BRPC 患者的預后，提高遠期生存率。在韓國蔚山大學醫學院[10]2018 年的 1 項回顧性分析中，65 例 BRPC 患者接受了新輔助化療，其 OS 及 PFS 均優于前期手術患者（OS：29.7 個月比 24.5 個月；PFS：13.4 個月比 9.0 個月），且術后并發癥發生率亦明顯降低（27% 比 38%）；哈佛大學附屬麻省總醫院 Murphy 教授等[11]的一項 Ⅱ 期臨床研究總結了 48 例 BRPC 患者的臨床資料，認為新輔助化療可提高 R0 切除率，并延長患者的 OS 及 PFS，這為正在進行的 Ⅲ 期臨床試驗提供了有利證據。一項對 39 項前瞻性研究進行的 meta 分析[12]結果顯示，BRPC 患者可從新輔助化療中獲益，而對 RPC 的效果尚不明確。BRPC 的手術治療通常需聯合血管切除及重建，這在外科手術方面并非技術難點，困擾外科醫師的是如何實現根治切除，提高 R0 切除率。伴隨著更多高質量循證證據的出現，新輔助化療似乎已打開了一條嶄新的道路。
由于 LAPC 及遠處轉移胰腺癌兩者屬于晚期胰腺癌范疇，屬初診時即診斷為不可切胰腺癌，其治療應稱作為轉化治療更佳，因此筆者未作闡述。
3 可供選擇的新輔助化療方案及其療效
目前國際上并沒有標準的胰腺癌新輔助化療方案，各中心使用的化療方案（周期、劑量等）差異亦較大，自 Evans 教授等[13]第 1 次提出新輔助化療時使用氟尿嘧啶至今（2019 年），出現的各種化療方案包括吉西他濱單藥、吉西他濱聯合用藥、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣等[29-30]。目前以 FOLFIRINOX（奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）、吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇（gemcitabine plus nab-paclitaxel）和吉西他濱+替吉奧（gemcitabine plus S-1）3 種方案較為常見。
3.1 FOLFIRINOX 方案
該方案是目前公認的一線治療方案，廣泛的臨床應用已證實其效果遠優于吉西他濱單藥治療。2011 年新英格蘭雜志就曾發表 1 篇關于晚期胰腺癌的治療方案研究，該方案即為 FOLFIRINOX 方案，并以 31.6% 的晚期化療有效率橫空出世[31]。作為晚期胰腺癌的化療方案，其在 LAPC 及 BRPC 的治療中“大顯身手”。Barenboim 等[32]報道，對 30 例 LAPC 患者及 23 例 BRPC 患者使用 FOLFIRINOX 方案進行新輔助化療，結果 3 例 LAPC、20 例 BRPC 患者達到可切除狀態、接受根治性手術；該研究發現，經化療后接受手術的患者其術后并發癥發生率更低；BRPC 患者的術后中位生存時間達到了 34.3 個月，3 例接受根治性手術的 LAPC 患者甚至得到病理學完全緩解。麻省總醫院[33]通過多學科合作構建數學模型進行決策分析，該模型參考各機構已發表的臨床數據，整合最優的可用數據，模型分析結果表明，FOLFIRINOX 方案較吉西他濱單藥（gemcitabine）和吉西他濱聯合卡培他濱（gemcitabine plus capecitabine）對治療 LAPC 及 BRPC 的效果更好，并且優于前期手術。然而，作為四聯用藥，FOLFIRINOX 療效顯著的同時副作用亦明顯，主要是血液學毒性，其他包括嘔吐、腹瀉、疲勞等[34-35]，患者化療后可出現三系明顯降低，使得部分患者不能耐受甚至無法繼續維持化療。因此，臨床上對該方案進行了不同方式的改良，以達到“減毒等效”的目的[35]。一項針對中國地區人群的前瞻性研究[36]將奧沙利鉑和伊立替康分別減至全劑量的 85% 和 75%，并取消氟尿嘧啶的靜脈推注，這種 mFOLFIRINOX 方案，患者耐受情況得到改善，不良事件發生率顯著降低，而 OS 與全劑量相似。相關研究[37]證實，在體力狀況良好（美國東部腫瘤協作組 ECOG 評分 0～1 分）的患者中，mFOLFIRINOX 方案可以達到滿意的效果。
3.2 吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇方案
胰腺癌作為一類具有豐富間質的腫瘤，有證據[38]表明，腫瘤間質屏障使化療藥物難以到達腫瘤局部而起效。Heinemann 等[39]研究發現，吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇給藥可使腫瘤間質耗竭、局部藥物濃度增加、腫瘤消退等。Von Hoff 教授等[40]在新英格蘭雜志上發表了 1 項 Ⅲ 期臨床試驗結果，該研究納入 861 例轉移性胰腺癌患者并隨機分組，其中吉西他濱組 430 例，白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱組 431 例。該研究的結論是，在轉移性胰腺癌患者中，吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇可顯著改善 OS、PFS 和緩解率，但化療不良事件如周圍神經病變發生率和骨髓抑制率增加。近幾年，陸續有文獻[41-43]報道了白蛋白結合型紫杉醇的安全性及有效性，但部分醫療機構反映出白蛋白結合型紫杉醇療效與其高昂價格的不對稱，并可使用 mFOLFIRINOX 方案替代。若患者不能耐受 FOLFIRINOX，可以考慮使用吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇方案。無論如何，白蛋白結合型紫杉醇針對胰腺癌的去間質治療思路給予我們深刻的啟發，并表現出良好的應用前景。
3.3 吉西他濱+替吉奧方案
吉西他濱聯合替吉奧方案具有給藥方便、不良反應輕等優點，患者耐受良好[44-45]，主要用于體力狀況較差者，以期改善患者的生活質量并延長生存時間。一項 mate 分析[46]結果顯示，吉西他濱聯合替吉奧治療進展期胰腺癌患者時，能顯著延長 OS 及 PFS，提供了比吉西他濱單藥更好的客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR），并且無預期的明顯毒性。吉西他濱聯合替吉奧方案還是患者不能耐受 FOLFIRINOX 及吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇方案強毒性時的一種替代方案，具有靈活的適用性。
3.4 其他方案
其他方案包括吉西他濱單藥化療、替吉奧單藥口服等單藥方案，多用于體力狀況較差的患者或是調整維持用藥。
4 療效評估依據
療效評估手段現階段主要還是依靠影像學檢查及血清 CA19-9 指標變化，評估手段相對不足。CA19-9 在腫瘤進展和復發的監測方面更有優勢，單純觀察其升高或降低來評判新輔助化療療效的特異性不高，易受多種因素干擾，如炎癥感染等。尤其面對術前 CA19-9 假陰性[47]的患者，更顯得“捉襟見肘”，盡管其他血清學指標如 miRNA 等[48]相繼被報道，但尚未展現出足夠的臨床應用價值。
增強 CT 掃描是一種常規的、代表性的影像學首診方法，但胰腺癌患者經過新輔助化療后 CT 便不再是可靠的評估手段，原因可能在于：① 化療后形成區域性粘連，致使實體腫瘤體積大小前后變化情況、腫瘤與血管的接觸關系等均無法準確判斷；② 胰腺癌自身含有豐富的纖維間質，即便化療有效而腫瘤細胞減退，纖維化可能持續存在，某些病灶有可能為化療后的纖維化形成。這也從側面反映出了影像學檢查如 CT 對新輔助化療后療效評估的局限性。早在 2001 年，White 教授等[49]就提出，經過新輔助治療后，CT 檢查會高估腫瘤的不可切除性。盡管遭受到了質疑，但 2012 年美國MDACC[50] 對 129 例 BRPC 的回顧性研究結論支持了這項觀點，他們發現，新輔助治療后影像學上的腫瘤形態學緩解是罕見的。因此，臨床上針對此類情況，提倡手術探查。Cassinotto 等[51]研究認為，放射學標準通常不能幫助確定組織學反應，對病情穩定或有緩解的患者，應積極實行手術探查[52]。
實體瘤療效評價標準（RECIST）是基于影像學作出的評估，治療后若腫瘤體積改變不明顯，則早期評價的準確性有待商榷。因此，RECIST 不適用于評價腫瘤的緩解情況，不能真實反映胰腺癌的治療療效。面臨放射學緩解與組織學緩解相關性較差、給臨床工作用藥調整及手術時機選擇造成困擾的局面，建立準確評價緩解的可靠標準至關重要。
5 小結
胰腺癌的新輔助化療研究正在如火如荼地進行，國內外已有多部共識性指南及相關文獻發表，但在一些核心問題上仍無統一規范。目前亟待解決的問題包括標準化療方案的制定、療效評估方法的補充等。相信隨著更高循證級別證據的出現，同時輔以新輔助化療結合放療、免疫治療、分子治療等綜合治療，定能改善胰腺癌患者的預后，提高胰腺癌患者的遠期存活率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：奚士航，文獻收集和論文撰寫；王小明教授，撰寫方向指導及論文修改。
志謝：感謝王冠男教授和錢道海博士對論文提出的指導意見。
胰腺癌作為一種惡性程度極高的消化道腫瘤，早期不易診斷，多數患者發現時已屬晚期，失去手術機會。2018 年全球癌癥數據統計顯示，胰腺癌死亡人數占所有癌癥死亡人數的 4.5%，居所有惡性腫瘤的第 7 位[1]。盡管過去幾十年間，許多其他惡性腫瘤的生存率有所提高，但胰腺癌的總生存率幾乎沒有改善[2]，5 年總生存率甚至低于 7%[3]，在最常見的惡性腫瘤中生存率最差。根治性切除（R0）仍是胰腺癌最有效的治療手段[4]，術前根據影像學評估可將其分為可切除胰腺癌（resectable pancratic cancer，RPC）、交界可切除胰腺癌（boardline resectable pancreatic cancer，BRPC）、局部進展期胰腺癌（local advanced pancreatic cancer，LAPC）和合并遠處轉移的胰腺癌[5]；其中初診為可切除患者僅占 15%～20%[6]，且由于胰腺癌惡劣的生物學行為，胰腺癌早期即可發生血管及淋巴組織轉移，術后復發率高，即使手術干預可能也無法提高生存率。研究數據[7]顯示，胰腺癌根治術后患者的 5 年生存率僅為 15%～25%。現在，越來越多的臨床證據[8-12]表明，胰腺癌新輔助化療通過縮小腫瘤病灶、提高 R0 切除率、減少血管侵犯及微轉移灶、降低術后并發癥發生率等而改善患者的預后，已成為臨床研究的熱點課題。筆者現就胰腺癌新輔助化療的應用現狀及最新進展予以綜述，以為臨床工作提供一定的參考價值。
1 胰腺癌新輔助化療的國內外研究現狀
胰腺癌的新輔助化療早在 1992 年就由 Evans 教授等[13]提出，相比于輔助化療，患者術前具備更好的體力條件，并可能剔除潛在的疾病進展迅速的患者[14]。而受限于胰腺癌的惡性程度高、疾病進展迅速、對新輔助化療認識不足等因素，早期沒有大規模的臨床數據支持新輔助化療的優勢。隨著對疾病研究的不斷深入，人們發現，胰腺癌早期即存在血管及淋巴微轉移[15]，一味地追求根治手術甚至擴大根治手術，并沒有改善患者的預后[16]，因此新輔助化療越來越受到大家的關注。
國內目前尚缺乏大樣本患者的研究，多是單中心的經驗報道。梁廷波教授等[8]對納入的 41 例進展期胰腺癌患者使用 mFOLFIRINOX 方案化療，并進行前瞻性研究，結果發現，14 例患者得到緩解并接受手術治療，其總生存期（OS）為 27.7 個月，無進展生存期（PFS）為 19.3 個月，較直接手術患者（OS：8.9 個月；PFS：7.6 個月）明顯改善。相比而言，國外各醫學機構已逐漸開展多中心、大樣本的各項回顧性及前瞻性研究。日本胰腺外科協會（JSPS）[9]統計了 2011–2013 期間共 884 例胰腺癌患者的臨床資料，其中 211 例接受了新輔助化療，結果較前期手術患者，其總生存期顯著延長（25.7 個月比 19.0 個月），并提高了 R0 切除率；美國霍普斯金大學醫學院[17]2017 年的 1 項研究結果與之相似；此外，2018 年由韓國 Jang 教授等[18]完成的第 1 項關于 BRPC 的前瞻性隨機對照試驗結果亦證明了，新輔助治療相較前期手術能夠提供更好的腫瘤生物學獲益。近年來的 meta 分析[19-21]結果均顯示，新輔助化療可使胰腺癌患者受益，結果令人振奮。多項前瞻性臨床研究也在緊鑼密鼓地開展[22-23]，但目前仍缺乏高級別的循證依據以指導臨床，新輔助的療效依然存在爭議，因此亟需進行更嚴格的高質量的隨機對照試驗，全面評估新輔助化療的適應證及療效。
2 RPC 及 BRPC 的診治進展
從美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）歷年發布的指南不難發現，胰腺癌的治療理念在不斷轉換，尤其是針對 BRPC 的治療：2012 年及以前，建議首選手術治療；2013 年開始轉變為首選新輔助治療；而自 2016 年開始，則只建議行新輔助治療。治療理念的不斷轉換，隨之而來的是大量針對胰腺癌新輔助化療的臨床研究。
2.1 RPC
對于 RPC 的治療目前尚存在較大爭議，即面對 RPC 這類無血管侵犯、完全可行根治性手術切除的腫瘤，如何證明新輔助化療的優越性。盡管我們已經有了充分的理論基礎，包括：① 抑制和消除術前影像學不可見的潛在的微轉移灶；② 縮小腫瘤體積，提高手術 R0 切除率；③ 篩選出化療敏感患者及生物學行為惡劣患者，提供個體化治療；④ 降低手術患者術后如胰瘺等并發癥發生率。但總體而言，RPC 的新輔助化療尚無大宗研究報道，部分前瞻性研究也未能順利進行，這可能和患者選擇手術治療直接相關。美國賓夕法尼亞州 Geisinger 醫療中心使用國家癌癥數據庫（NCDB），回顧性分析了 2004–2012 年期間共 12 983 例接受輔助或新輔助化療的 RPC 患者的臨床資料，結果觀察到新輔助化療患者的病理預后改善，且新輔助化療提高了患者的手術切緣陰性率及淋巴結陰性率，但未提及遠期生存率[24]；相反，Golcher 等[25]和 Casadei 等[26]學者認為其改善預后不明顯，沒有提高手術 R0 切除率和淋巴結陰性率。2017 年 NCCN 指南僅建議具有高危因素（如 CA19-9 顯著升高、原發腫瘤巨大、大的局部淋巴結、嚴重消瘦、劇烈疼痛者等）的 RPC 患者接受新輔助治療[27]。因此，對于新輔助化療是否有益于 RPC 的后續治療，我們仍感困惑。
2.2 BRPC
近年來，隨著對胰腺癌診療技術的不斷提升以及治療理念的轉變，提出了 BRPC 的概念。目前 BRPC 尚無明確的解剖學定義，其定義主要見于 NCCN、安德森癌癥中心（MDACC）、美國肝胰膽協會（AHPBA）/美國腫瘤外科學會（SSO）/消化道外科學會（SSAT）和 Alliance for clinical trials in Oncology 4 個標準，但存差異[28]。NCCN 指南對 BRPC 的定義為：① 腫瘤無遠處轉移；② 腸系膜上靜脈-門靜脈系統腫瘤侵犯，有節段性狹窄、扭曲或閉塞，但切除后可安全重建；③ 胃十二指腸動脈侵犯達肝動脈水平，但未累及腹腔干；④ 腫瘤侵犯腸系膜上動脈、未超過周徑的 180°[27]。該指南已將新輔助治療作為 BRPC 患者的優先級選擇[27]。多項臨床研究證實了新輔助化療可改善 BRPC 患者的預后，提高遠期生存率。在韓國蔚山大學醫學院[10]2018 年的 1 項回顧性分析中，65 例 BRPC 患者接受了新輔助化療，其 OS 及 PFS 均優于前期手術患者（OS：29.7 個月比 24.5 個月；PFS：13.4 個月比 9.0 個月），且術后并發癥發生率亦明顯降低（27% 比 38%）；哈佛大學附屬麻省總醫院 Murphy 教授等[11]的一項 Ⅱ 期臨床研究總結了 48 例 BRPC 患者的臨床資料，認為新輔助化療可提高 R0 切除率，并延長患者的 OS 及 PFS，這為正在進行的 Ⅲ 期臨床試驗提供了有利證據。一項對 39 項前瞻性研究進行的 meta 分析[12]結果顯示，BRPC 患者可從新輔助化療中獲益，而對 RPC 的效果尚不明確。BRPC 的手術治療通常需聯合血管切除及重建，這在外科手術方面并非技術難點，困擾外科醫師的是如何實現根治切除，提高 R0 切除率。伴隨著更多高質量循證證據的出現，新輔助化療似乎已打開了一條嶄新的道路。
由于 LAPC 及遠處轉移胰腺癌兩者屬于晚期胰腺癌范疇，屬初診時即診斷為不可切胰腺癌，其治療應稱作為轉化治療更佳，因此筆者未作闡述。
3 可供選擇的新輔助化療方案及其療效
目前國際上并沒有標準的胰腺癌新輔助化療方案，各中心使用的化療方案（周期、劑量等）差異亦較大，自 Evans 教授等[13]第 1 次提出新輔助化療時使用氟尿嘧啶至今（2019 年），出現的各種化療方案包括吉西他濱單藥、吉西他濱聯合用藥、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣等[29-30]。目前以 FOLFIRINOX（奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）、吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇（gemcitabine plus nab-paclitaxel）和吉西他濱+替吉奧（gemcitabine plus S-1）3 種方案較為常見。
3.1 FOLFIRINOX 方案
該方案是目前公認的一線治療方案，廣泛的臨床應用已證實其效果遠優于吉西他濱單藥治療。2011 年新英格蘭雜志就曾發表 1 篇關于晚期胰腺癌的治療方案研究，該方案即為 FOLFIRINOX 方案，并以 31.6% 的晚期化療有效率橫空出世[31]。作為晚期胰腺癌的化療方案，其在 LAPC 及 BRPC 的治療中“大顯身手”。Barenboim 等[32]報道，對 30 例 LAPC 患者及 23 例 BRPC 患者使用 FOLFIRINOX 方案進行新輔助化療，結果 3 例 LAPC、20 例 BRPC 患者達到可切除狀態、接受根治性手術；該研究發現，經化療后接受手術的患者其術后并發癥發生率更低；BRPC 患者的術后中位生存時間達到了 34.3 個月，3 例接受根治性手術的 LAPC 患者甚至得到病理學完全緩解。麻省總醫院[33]通過多學科合作構建數學模型進行決策分析，該模型參考各機構已發表的臨床數據，整合最優的可用數據，模型分析結果表明，FOLFIRINOX 方案較吉西他濱單藥（gemcitabine）和吉西他濱聯合卡培他濱（gemcitabine plus capecitabine）對治療 LAPC 及 BRPC 的效果更好，并且優于前期手術。然而，作為四聯用藥，FOLFIRINOX 療效顯著的同時副作用亦明顯，主要是血液學毒性，其他包括嘔吐、腹瀉、疲勞等[34-35]，患者化療后可出現三系明顯降低，使得部分患者不能耐受甚至無法繼續維持化療。因此，臨床上對該方案進行了不同方式的改良，以達到“減毒等效”的目的[35]。一項針對中國地區人群的前瞻性研究[36]將奧沙利鉑和伊立替康分別減至全劑量的 85% 和 75%，并取消氟尿嘧啶的靜脈推注，這種 mFOLFIRINOX 方案，患者耐受情況得到改善，不良事件發生率顯著降低，而 OS 與全劑量相似。相關研究[37]證實，在體力狀況良好（美國東部腫瘤協作組 ECOG 評分 0～1 分）的患者中，mFOLFIRINOX 方案可以達到滿意的效果。
3.2 吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇方案
胰腺癌作為一類具有豐富間質的腫瘤，有證據[38]表明，腫瘤間質屏障使化療藥物難以到達腫瘤局部而起效。Heinemann 等[39]研究發現，吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇給藥可使腫瘤間質耗竭、局部藥物濃度增加、腫瘤消退等。Von Hoff 教授等[40]在新英格蘭雜志上發表了 1 項 Ⅲ 期臨床試驗結果，該研究納入 861 例轉移性胰腺癌患者并隨機分組，其中吉西他濱組 430 例，白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱組 431 例。該研究的結論是，在轉移性胰腺癌患者中，吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇可顯著改善 OS、PFS 和緩解率，但化療不良事件如周圍神經病變發生率和骨髓抑制率增加。近幾年，陸續有文獻[41-43]報道了白蛋白結合型紫杉醇的安全性及有效性，但部分醫療機構反映出白蛋白結合型紫杉醇療效與其高昂價格的不對稱，并可使用 mFOLFIRINOX 方案替代。若患者不能耐受 FOLFIRINOX，可以考慮使用吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇方案。無論如何，白蛋白結合型紫杉醇針對胰腺癌的去間質治療思路給予我們深刻的啟發，并表現出良好的應用前景。
3.3 吉西他濱+替吉奧方案
吉西他濱聯合替吉奧方案具有給藥方便、不良反應輕等優點，患者耐受良好[44-45]，主要用于體力狀況較差者，以期改善患者的生活質量并延長生存時間。一項 mate 分析[46]結果顯示，吉西他濱聯合替吉奧治療進展期胰腺癌患者時，能顯著延長 OS 及 PFS，提供了比吉西他濱單藥更好的客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR），并且無預期的明顯毒性。吉西他濱聯合替吉奧方案還是患者不能耐受 FOLFIRINOX 及吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇方案強毒性時的一種替代方案，具有靈活的適用性。
3.4 其他方案
其他方案包括吉西他濱單藥化療、替吉奧單藥口服等單藥方案，多用于體力狀況較差的患者或是調整維持用藥。
4 療效評估依據
療效評估手段現階段主要還是依靠影像學檢查及血清 CA19-9 指標變化，評估手段相對不足。CA19-9 在腫瘤進展和復發的監測方面更有優勢，單純觀察其升高或降低來評判新輔助化療療效的特異性不高，易受多種因素干擾，如炎癥感染等。尤其面對術前 CA19-9 假陰性[47]的患者，更顯得“捉襟見肘”，盡管其他血清學指標如 miRNA 等[48]相繼被報道，但尚未展現出足夠的臨床應用價值。
增強 CT 掃描是一種常規的、代表性的影像學首診方法，但胰腺癌患者經過新輔助化療后 CT 便不再是可靠的評估手段，原因可能在于：① 化療后形成區域性粘連，致使實體腫瘤體積大小前后變化情況、腫瘤與血管的接觸關系等均無法準確判斷；② 胰腺癌自身含有豐富的纖維間質，即便化療有效而腫瘤細胞減退，纖維化可能持續存在，某些病灶有可能為化療后的纖維化形成。這也從側面反映出了影像學檢查如 CT 對新輔助化療后療效評估的局限性。早在 2001 年，White 教授等[49]就提出，經過新輔助治療后，CT 檢查會高估腫瘤的不可切除性。盡管遭受到了質疑，但 2012 年美國MDACC[50] 對 129 例 BRPC 的回顧性研究結論支持了這項觀點，他們發現，新輔助治療后影像學上的腫瘤形態學緩解是罕見的。因此，臨床上針對此類情況，提倡手術探查。Cassinotto 等[51]研究認為，放射學標準通常不能幫助確定組織學反應，對病情穩定或有緩解的患者，應積極實行手術探查[52]。
實體瘤療效評價標準（RECIST）是基于影像學作出的評估，治療后若腫瘤體積改變不明顯，則早期評價的準確性有待商榷。因此，RECIST 不適用于評價腫瘤的緩解情況，不能真實反映胰腺癌的治療療效。面臨放射學緩解與組織學緩解相關性較差、給臨床工作用藥調整及手術時機選擇造成困擾的局面，建立準確評價緩解的可靠標準至關重要。
5 小結
胰腺癌的新輔助化療研究正在如火如荼地進行，國內外已有多部共識性指南及相關文獻發表，但在一些核心問題上仍無統一規范。目前亟待解決的問題包括標準化療方案的制定、療效評估方法的補充等。相信隨著更高循證級別證據的出現，同時輔以新輔助化療結合放療、免疫治療、分子治療等綜合治療，定能改善胰腺癌患者的預后，提高胰腺癌患者的遠期存活率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：奚士航，文獻收集和論文撰寫；王小明教授，撰寫方向指導及論文修改。
志謝：感謝王冠男教授和錢道海博士對論文提出的指導意見。